環(huán)境污染與IgA腎病的研究進(jìn)展

歐陽(yáng)彥,謝靜遠(yuǎn)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟科,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院腎臟病研究所,上海 200025)

IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)是全球范圍內(nèi)最常見的腎小球疾病,也是我國(guó)最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一[1]。其亞洲發(fā)病率高于歐美地區(qū),約占我國(guó)腎活檢診斷腎小球疾病的36.8%～54.3%左右[2]。IgAN臨床表現(xiàn)多樣,從無(wú)癥狀鏡下血尿到急進(jìn)性腎小球腎炎,患者往往合并高血壓及不同程度蛋白尿,預(yù)后異質(zhì)性大。一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)的登記研究顯示,超過(guò)80%IgAN患者將在10年內(nèi)發(fā)展成為終末期腎病(end-stage kidney disease,ESKD)[3]。既往研究顯示,IgAN患者如基線腎功能較差、合并高血壓或尿蛋白較多,其腎病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)常較高[4]。此外,IgAN進(jìn)展還受到遺傳[5]及病理因素[6]的影響。近年來(lái),環(huán)境和生活方式對(duì)腎病進(jìn)展的影響越來(lái)越受到重視。

由于全球工業(yè)化和城市化的加速,環(huán)境污染日益嚴(yán)重,環(huán)境污染對(duì)健康的影響已成為全球挑戰(zhàn)。環(huán)境污染每年可導(dǎo)致約900萬(wàn)人死亡,占全球每年死亡人數(shù)的六分之一[7]。除了死亡,近年研究發(fā)現(xiàn),環(huán)境污染可能導(dǎo)致蛋白尿和慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)進(jìn)展[8]。由于腎小球腎炎是我國(guó)CKD和ESKD的主要原因,環(huán)境污染是否會(huì)影響腎小球腎炎的發(fā)生和發(fā)展備受關(guān)注。南方醫(yī)院的研究顯示,21世紀(jì)初(2004～2014年)我國(guó)膜性腎病的發(fā)生率明顯升高,平均每年增高13%。進(jìn)一步對(duì)這些患者的PM2.5暴露情況進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露的時(shí)間和空間分布特點(diǎn)與膜性腎病關(guān)聯(lián),提示PM2.5可能是膜性腎病增多的原因之一[9]。作為我國(guó)乃至世界最常見的腎小球腎炎,IgAN與環(huán)境污染的關(guān)系也值得深入探討。瑞金醫(yī)院的研究顯示,無(wú)論腎穿刺前還是腎穿刺以后的PM2.5暴露,與IgAN患者腎病進(jìn)展獨(dú)立相關(guān),提示環(huán)境污染對(duì)IgAN預(yù)后有不良影響,該發(fā)現(xiàn)對(duì)于我國(guó)慢性腎臟病的防治具有重要意義[10]。本文總結(jié)IgAN與環(huán)境污染物暴露(包括空氣污染、水污染和其他環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素)之間的流行病學(xué)證據(jù)及潛在的作用機(jī)制。

1 空氣污染

空氣污染物是懸浮在空氣中的氣體成分與固體和液體顆粒的復(fù)雜混合物。顆粒物作為空氣污染物的主要成分,包括煤炭、汽油和柴油等燃料燃燒產(chǎn)生的固體顆粒,對(duì)動(dòng)物和人類健康造成的不良影響最大[11～13]。顆粒物一般按其平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑分為PM10(直徑<10 μm)、PM2.5(直徑<2.5 μm)或超細(xì)顆粒物(UFPs,直徑<0.1 μm)。在人體中,空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5 μm的微粒更有可能沉積在肺的支氣管和肺泡中。尤其,PM2.5可能會(huì)進(jìn)入血液循環(huán),導(dǎo)致全身炎癥、氧化應(yīng)激和遠(yuǎn)處器官的損傷[14]。此外,其他空氣污染物如一氧化氮和一氧化碳,主要來(lái)自道路交通和工業(yè)燃料燃燒,硫基產(chǎn)品的工業(yè)生產(chǎn)則是二氧化硫的主要來(lái)源[14];而臭氧是紫外線與氮氧化物和揮發(fā)性碳?xì)浠衔锵嗷プ饔玫漠a(chǎn)物。有研究發(fā)現(xiàn),對(duì)流層或地面臭氧(由大氣中的揮發(fā)性有機(jī)物和氮氧化物發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)形成)與腎臟疾病之間存在關(guān)聯(lián)[15,16]。在各種空氣污染物中,PM2.5與CKD發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)被逐漸證實(shí):美國(guó)一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),在248萬(wàn)無(wú)腎臟病既往史的退伍軍人中,PM2.5暴露水平每增加10 μg/m3,eGFR下降30%和進(jìn)展至ESKD風(fēng)險(xiǎn)增加26%～28%[17]。另一項(xiàng)669名老年男性的隊(duì)列研究中,1年的PM2.5暴露水平每增加2.1μg/m3,eGFR降低1.87 ml/(min·1.73m2)(95%CI:-2.99～-0.76),且eGFR年下降斜率增加0.60 ml/(min·1.73m2/年)(95%CI:-0.79～-0.40)[18]。

IgAN是我國(guó)最常見的腎小球腎炎,預(yù)后異質(zhì)性大,為探索PM2.5對(duì)IgAN進(jìn)展影響,瑞金醫(yī)院開展多中心隊(duì)列研究,納入1979例原發(fā)性IgAN患者,通過(guò)衛(wèi)星遙感氣溶膠數(shù)據(jù)估計(jì)IgAN患者PM2.5暴露水平。PM2.5的暴露量分別用分類變量、連續(xù)變量和時(shí)變變量進(jìn)行描述。該研究應(yīng)用Cox回歸模型分析PM2.5暴露與IgAN患者發(fā)生腎衰之間的關(guān)聯(lián),并校正人口學(xué)參數(shù)、基線臨床病理參數(shù)、治療藥物、心血管危險(xiǎn)因素,社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)參數(shù)等混雜因素。研究發(fā)現(xiàn),我國(guó)不同地區(qū)患者的PM2.5暴露水平各不相同,北方IgAN患者的PM2.5暴露量高于南方患者;PM2.5暴露水平與同區(qū)域ESKD發(fā)生率相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),校正多種臨床、病理、治療參數(shù)后,腎活檢前/后PM2.5暴露的年平均濃度每增加10 μg/m3,ESKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加14%。研究結(jié)果提示PM2.5是IgAN患者進(jìn)展ESKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。此外,同時(shí)Gd-IgA1高血清水平和PM2.5高暴露量的患者進(jìn)展至 ESKD 風(fēng)險(xiǎn),較兩者均低的患者增加 3.80 倍;進(jìn)一步分析血清 Gd-IgA1 水平在不同PM2.5暴露水平中對(duì)患者進(jìn)展ESKD的影響,發(fā)現(xiàn)低PM2.5亞組中,血清Gd-IgA1高水平組與低水平組的ESKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異(HR=1.67,95%CI:0.45～6.25,P=0.44),高PM2.5組中,盡管是臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,血清Gd-IgA1高水平患者進(jìn)展至ESKD的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(HR=3.91,95%CI:0.88～17.28,P=0.07),提示血清 Gd-IgA1和PM2.5可能存在協(xié)同作用。

PM2.5引起腎臟損傷的機(jī)制假說(shuō)主要分為兩個(gè)方面:間接損傷作用和直接毒性效應(yīng)。一方面,細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物研究顯示,短期(數(shù)天)和長(zhǎng)期(數(shù)月至數(shù)年)的PM2.5暴露可能導(dǎo)致機(jī)體中促炎癥細(xì)胞因子的升高、氧化應(yīng)激和/或內(nèi)皮功能受損、血管緊張素/緩激肽系統(tǒng)失衡等方面的不良影響,從而引發(fā)腎臟損傷,包括腎小球硬化、血管損傷以及腎小管萎縮[19,20]。另一方面,空氣污染物中微小成分可進(jìn)入血液循環(huán),沉積在人體腎臟,產(chǎn)生直接的毒性效應(yīng)。一項(xiàng)對(duì)健康志愿者進(jìn)行的研究顯示,吸入的惰性金納米粒子(PM2.5模型)在數(shù)分鐘內(nèi)就能在尿液中檢測(cè)到。這一納米粒子模型提示PM2.5可能被腎小球過(guò)濾,導(dǎo)致直接腎組織損傷[21]。

2 水污染

一系列重金屬、全氟化合物、殺蟲劑、工業(yè)碳?xì)浠衔锖筒≡w是常見的水污染物,通過(guò)飲食和飲用水、吸入甚至皮膚接觸進(jìn)入人體來(lái)影響健康。其中,重金屬被認(rèn)為是對(duì)人類健康的最大威脅,因?yàn)槠湓诃h(huán)境中具有持久性[22]。其中,砷、鎘、鉛、汞等是研究較多的水傳播重金屬,可致腎臟損傷:①砷:流行病學(xué)研究表明,飲用水中高濃度的砷與CKD發(fā)生及進(jìn)展至ESKD有關(guān)[23～25];②鎘:主要損傷腎小球和近端腎小管,以系膜細(xì)胞吸收為主要方式[26]。長(zhǎng)期接觸鎘可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致腎損傷,包括氧化應(yīng)激、抑制DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡[27～29];③鉛:既往研究發(fā)現(xiàn)鉛暴露與CKD發(fā)生和eGFR下降相關(guān)[29,30]。鉛在腎臟中蓄積可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β表達(dá)和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),從而引起腎小管間質(zhì)病變和纖維化[31,32];④汞:慢性接觸汞已被證明會(huì)誘發(fā)腎功能障礙,但汞與CKD關(guān)聯(lián)的流行病學(xué)證據(jù)有限[33。急性汞暴露可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞壞死和低分子量蛋白尿[34]。在動(dòng)物模型中,汞可能誘發(fā)自身免疫異?；罨?表現(xiàn)為T細(xì)胞依賴性的B細(xì)胞活化、以及在腎臟形成免疫復(fù)合物沉積物[35]。有研究發(fā)現(xiàn)慢性汞暴露導(dǎo)致的CKD中最常見為膜性腎病[36]。

為探索多種重金屬暴露與IgAN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián),一項(xiàng)隊(duì)列研究采用匹配病例對(duì)照設(shè)計(jì)(1∶3),納入160例IgAN患者和480例健康對(duì)照者。該研究利用電感耦合等離子體質(zhì)譜法,測(cè)量砷、鉛、鉻、錳、鈷、銅、鋅和釩的血漿水平,并運(yùn)用條件邏輯回歸模型評(píng)估單個(gè)金屬物質(zhì)與IgAN風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果顯示,除銅外,所有重金屬與eGFR降低呈非線性關(guān)系。在多金屬模型中,砷(OR=3.04,95%CI :1.66～5.57 )和鉛(OR=4.70,95%CI :2.47～8.97)與IgAN風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),提示金屬暴露與IgAN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)。然而,這一發(fā)現(xiàn)仍需外部驗(yàn)證來(lái)進(jìn)一步證實(shí)[37]。

3 其他污染物

其他與CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的污染物:①全氟烷基和多氟烷基物質(zhì)(PFAS):作為人造的持久性化學(xué)物質(zhì),PFAS被廣泛用于消防泡沫、食品包裝等領(lǐng)域。研究發(fā)現(xiàn),PFAS可增加CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且與eGFR下降相關(guān)[38～40];②三氯乙烯和四氯乙烯:多用作工業(yè)脫脂劑和干洗劑,主要接觸途徑是吸入環(huán)境或室內(nèi)空氣以及攝入受污染的飲用水。流行病學(xué)和動(dòng)物研究表明,這些化學(xué)物質(zhì)具有腎毒性[41,42];③殺蟲劑:接觸途徑包括飲用受污染的地表水或井水。有研究發(fā)現(xiàn)殺蟲劑應(yīng)用可能與eGFR下降有關(guān)[43]。

而在IgAN領(lǐng)域,有研究發(fā)現(xiàn)二氧化硅可能與其發(fā)病有關(guān):有報(bào)道發(fā)現(xiàn)1例男性患者因工作接觸二氧化硅,同時(shí)出現(xiàn)ANCA血管炎和IgAN,提示職業(yè)環(huán)境污染暴露與腎臟疾病可能存在關(guān)聯(lián),以及二氧化硅的免疫刺激作用[44];另一項(xiàng)病例報(bào)道發(fā)現(xiàn),一位男性患者長(zhǎng)期接觸二氧化硅,后出現(xiàn)IgAN及矽肺癥狀,提示同時(shí)出現(xiàn)腎臟和肺部疾病可能暗示有相同的誘因(如環(huán)境因素)誘導(dǎo)IgA合成和肺部免疫系統(tǒng)激活[45]。

綜上,環(huán)境污染物如PM2.5、重金屬等可引起腎臟炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,導(dǎo)致腎臟疾病發(fā)生和進(jìn)展。但目前環(huán)境污染物對(duì)特定腎臟疾病,比如IgAN的致病機(jī)制研究尤為缺乏。將來(lái)應(yīng)研究不同環(huán)境污染物引起腎臟損害的機(jī)制,并研究相關(guān)的治療靶點(diǎn),這將對(duì)IgAN的防治具有重要意義。