肌少癥與衰弱共同生物標(biāo)志物與干預(yù)措施研究進(jìn)展

湯路路,馮加義,袁書逸,王安素,夏同霞

隨著健康老齡化的推進(jìn),公眾越來越關(guān)注老年人的健康問題。肌少癥和衰弱是衰老過程中出現(xiàn)的兩種關(guān)鍵老年綜合征,均由多種促成因素引起,包括增齡而伴隨的生物學(xué)變化、久坐的生活方式、不良的營養(yǎng)習(xí)慣和多病癥,同時與跌倒、骨折、失能、殘疾和住院等不良事件相關(guān),繼而影響病人的生活質(zhì)量和壽命,還增加醫(yī)療保健費(fèi)用[1-2]。人體進(jìn)行日常活動主要由骨骼肌肉、軀體功能共同參與調(diào)配,肌肉和骨骼是錯綜復(fù)雜的連接組織,在發(fā)育、生長、衰老和許多疾病中表現(xiàn)出明顯的協(xié)同變化。因此,肌少癥與衰弱常并存。衰弱和肌少癥普遍重疊對老年人的健康和獨(dú)立性更有害[3]。二者共病的病理生理學(xué)不能追溯到單一缺陷,而是由多個器官系統(tǒng)功能障礙的整合引起的,了解相關(guān)疾病的分子病理學(xué)并提供針對基本機(jī)制的干預(yù)措施,可能有助于預(yù)防和延緩肌少癥和衰弱的發(fā)生發(fā)展[4]。綜上,本研究對兩者的相關(guān)概念、患病率、共同生物標(biāo)志物及干預(yù)措施進(jìn)行綜述,旨在為臨床提供經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和未來研究思路。

1 相關(guān)概念

骨骼肌減少癥(sarcopenia,SP)也稱肌少癥,是一種包括肌肉質(zhì)量和功能加速喪失的進(jìn)行性、全身性骨骼肌疾病[5]。2019年,亞洲肌肉減少癥工作組(Asian working group for sarcopenia,AWGS)在原來基礎(chǔ)上拓展“可能肌少癥”這一概念,僅以肌肉力量或體能低下為定義。衰弱(frailty)是一種以體內(nèi)生理平衡儲備減少為特征的老年綜合征,它使個體暴露于與負(fù)健康相關(guān)事件的風(fēng)險增加[6]。近年來,衰弱從最初的軀體維度逐漸衍生出心理、社會、認(rèn)知等維度。但其中評估時應(yīng)用最廣泛的是Fried等[7]開發(fā)的Fried衰弱表型(frailty phenotype,FP),其將衰弱定義為無意的體重減輕、虛弱、疲憊、步速緩慢和低體力活動5個組成部分,并分為衰弱前期、衰弱期。從定義上看,肌少癥與衰弱這兩種綜合征在病因?qū)W上有相似之處,并以一種獨(dú)特的核心疾病為特征,即生理功能障礙。雖然肌少癥和軀體衰弱仍然是兩種不同的疾病,具有不同的診斷標(biāo)準(zhǔn),但它們具有共同的病理生理學(xué)背景,并且兩者的不良結(jié)局相似,這一設(shè)想導(dǎo)致肌少癥成為衰弱的生物基礎(chǔ)。于是,有學(xué)者將這兩種情況合并成一種新的臨床實(shí)體,稱為體質(zhì)衰弱和肌少癥(physical frailty and sarcopenia,PF&S)[8]。

2 患病率

全球人口正在快速老齡化。數(shù)據(jù)顯示,2021年全球65歲及以上人口達(dá)到7.61億,估計到2050年這一數(shù)字將翻一番,超過16億[9]。而我國研究報道,2019年60歲以上人口已達(dá)2.54億,預(yù)計2040年將增加到4.02億,是全球老齡化嚴(yán)重的國家[10]。土耳其一項(xiàng)橫斷面研究同時調(diào)查衰弱和肌少癥的患病率分別為37.4%和46.8%[11]。國外另一項(xiàng)研究調(diào)查養(yǎng)老院老年人肌少癥與衰弱的患病率,其中44%患有可能肌少癥,24%為肌少癥,衰弱前期和衰弱的患病率分別為38%和13%,還發(fā)現(xiàn)肌少癥與衰弱存在10%的重疊現(xiàn)象[12]。不同地區(qū)衰弱的患病率不同,我國社區(qū)居民衰弱的患病率如下:西南地區(qū)為12.7%,華北地區(qū)為11.0%,西北地區(qū)為5.9%,中南部為5.0%,東部為2.5%,東北地區(qū)為2.3%[13]。一項(xiàng)縱向研究調(diào)查了我國可能肌少癥、肌少癥的患病率分別為38.5%、18.6%[14]。相關(guān)研究也報道,肌少癥和衰弱的并存可使相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用支出每年增加23.72%[15]。由于人口老齡化加劇,肌少癥合并衰弱的可能性也會相應(yīng)增加,隨之而來的經(jīng)濟(jì)壓力也會加重,可能給衛(wèi)生保健服務(wù)帶來負(fù)擔(dān)。因此,有必要促進(jìn)改善衰弱和肌少癥的干預(yù)措施,以防止殘疾和醫(yī)療保健壓力,響應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)和綜合多學(xué)科干預(yù)的策略。

3 生物標(biāo)志物

3.1 炎癥相關(guān)標(biāo)志物

C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNFα)是評估炎癥與肌肉力量之間關(guān)系的常用標(biāo)志物。研究報道,TNF-α和IL-6在患有PF&S的老年人中存在顯著關(guān)系,并指出在評估衰弱和肌少癥的情況下,對兩種細(xì)胞因子進(jìn)行綜合測量比單獨(dú)使用任何一種細(xì)胞因子更適合評估炎癥狀態(tài)[16]。PF&S的炎癥發(fā)生機(jī)制表現(xiàn)為與年齡相關(guān)的血紅蛋白水平下降和隨之而來的組織氧合降低,可能會對一些器官產(chǎn)生負(fù)面影響,特別是對高度依賴氧化代謝的肌肉;作為對組織損傷的反應(yīng),促炎細(xì)胞因子(即IL-6)的釋放接踵而至,然而在持續(xù)炎癥刺激的環(huán)境中,可能會觸發(fā)其他炎癥介質(zhì)的協(xié)同表達(dá),這些介質(zhì)也可能作為促萎縮因子(如TNF-α),并最終導(dǎo)致肌肉萎縮;在明顯炎癥的情況下,肌肉蛋白質(zhì)合成率的降低與蛋白質(zhì)分解的增強(qiáng)相對應(yīng),由于新陳代謝向氨基酸儲存的轉(zhuǎn)變被促進(jìn),以支持急性期蛋白質(zhì)合成和炎癥信號傳導(dǎo),這便進(jìn)一步導(dǎo)致維持肌肉質(zhì)量的能力下降[17]。

3.2 營養(yǎng)相關(guān)標(biāo)志物

多項(xiàng)研究均顯示,營養(yǎng)與肌少癥、衰弱也存在重疊現(xiàn)象,營養(yǎng)不良還可作為兩者發(fā)生發(fā)展的危險因素。血漿葉黃素和玉米黃質(zhì)是飲食衍生的類胡蘿卜素,研究發(fā)現(xiàn)血漿葉黃素和玉米黃質(zhì)濃度與肌肉骨骼健康的幾個指標(biāo)呈正相關(guān),包括步速、定時起身和骨密度指數(shù),這表明血漿葉黃素和玉米黃質(zhì)濃度可能是老年人身體表現(xiàn)的標(biāo)志物[18]。犬尿氨酸途徑調(diào)節(jié)與骨骼和肌肉生物學(xué)相關(guān)的多種功能,該途徑的幾個元素分別參與成骨細(xì)胞和成肌細(xì)胞的分化,從而參與骨骼和肌肉的形成,成為肌少癥和衰弱之間的連接機(jī)制之一[19]。維生素D 則在保持或改善老年人肌肉力量、身體機(jī)能和維持獨(dú)立性方面具有潛在作用。橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示,肌少癥、衰弱與維生素D 缺乏存在顯著的正相關(guān)關(guān)系[20]。

3.3 線粒體功能障礙相關(guān)標(biāo)志物

身體功能和肌肉質(zhì)量的減少伴隨著參與線粒體生物發(fā)生和動力學(xué)的基因表達(dá)水平降低,以及線粒體數(shù)量、線粒體含量、線粒體DNA(mtDNA)、骨骼肌中線粒體形態(tài)的減少[21]。研究證明,核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2(Nrf2)通過調(diào)節(jié)衰老過程中的骨骼肌線粒體生物發(fā)生和動力學(xué)來維持肌肉質(zhì)量和功能,因此Nrf2缺乏可通過增齡的方式加劇肌少癥和衰弱[22]。Marzetti等[23]使用一種創(chuàng)新的順序和正交化協(xié)方差選擇——線性判別分析(SO-CovSel-LDA)方法,發(fā)現(xiàn)泛醌氧化還原酶亞基S3是區(qū)分老年人PF&S和非PF&S的最佳預(yù)測因子,為該領(lǐng)域研究提供了初步而新穎的見解。另一項(xiàng)橫斷面設(shè)計則在有和沒有PF&S的老年人中純化了循環(huán)小型細(xì)胞外囊泡(sEV),量化其數(shù)量并表征線粒體成分含量,發(fā)現(xiàn)患有PF&S的老年人中,通過EV 丟棄的線粒體成分量較低,深入分析PF&S中sEV 的特定紊亂可能揭示其病理生理學(xué),以及為PF&S的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和治療開辟新的途徑[24]。不過該研究不能排除對可能沿著同一條道路運(yùn)輸?shù)钠渌锓肿?比如mtDNA)的分析,需要通過透射電子顯微鏡對sEV 的結(jié)構(gòu)和含量進(jìn)行更深入的表征才能獲得有關(guān)PF&S中囊泡運(yùn)輸動態(tài)調(diào)節(jié)的更多信息。綜上所述,肌少癥和衰弱中線粒體衰變的確切機(jī)制尚未完全破譯,未來研究可在此方向做一些相關(guān)探索。

3.4 腸道微生物相關(guān)標(biāo)志物

人體腸道微生物群能夠通過調(diào)節(jié)多種過程來影響宿主生理機(jī)能,包括營養(yǎng)吸收、炎癥、氧化應(yīng)激、免疫功能和合成代謝平衡,腸道微生物群組成的改變實(shí)際上促進(jìn)了慢性炎癥和合成代謝抵抗,最終導(dǎo)致肌肉縮小、肌肉功能受損和不良臨床結(jié)局。微生物群來源的短鏈脂肪酸(SCFA)通過促進(jìn)線粒體活性對骨骼肌細(xì)胞功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響,因此老化微生物群減少SCFA 的產(chǎn)生可以促進(jìn)胰島素抵抗,減少線粒體脂肪酸氧化,并導(dǎo)致肌內(nèi)脂肪酸沉積增加,這種現(xiàn)象會導(dǎo)致肌肉力量和質(zhì)量下降,最終導(dǎo)致肌肉減少和身體衰弱[25]。此外,微生物群組成還深受環(huán)境因素的影響,包括飲食、生活方式和藥物使用,在老年人中,這些因素可能有助于形成微生物群組成,腸道微生物群可能代表交叉介質(zhì),將環(huán)境刺激轉(zhuǎn)化為生理過程,而不是病因?qū)W因素[26]。然而,兩者之間的因果關(guān)系仍然不確定,是未來一個非常有前途的研究領(lǐng)域。

3.5 其他標(biāo)志物

肌生長抑制素和卵泡抑素具有相反的功能:肌生長抑制素促進(jìn)骨骼肌中的蛋白質(zhì)水解并抑制蛋白質(zhì)合成,而卵泡抑素則促進(jìn)肌肉生長。研究觀察到肌肉生長抑制素與衰弱和肌少癥呈負(fù)相關(guān),但卵泡抑素與衰弱呈正相關(guān)[27]。這兩種標(biāo)志物都有識別衰弱的能力,因此有必要使用更大的樣本進(jìn)行進(jìn)一步的研究,將與其他生物標(biāo)志物一起評估,可作為衰弱和肌少癥的潛在分子標(biāo)志物。最新研究顯示,步速結(jié)合轉(zhuǎn)彎持續(xù)時間可作為衰弱和肌少癥更方便、更靈敏的數(shù)字生物標(biāo)志物[28]。衰弱和肌少癥的多方面病理生理學(xué)概括了衰老的所有特征,使得識別特定的生物標(biāo)志物具有挑戰(zhàn)性。目前,PF&S的鑒定依賴于評估工具、功能和成像參數(shù),采用多標(biāo)志物方法(結(jié)合多變量建模)在解決PF&S病理生理學(xué)的復(fù)雜性和識別候選生物標(biāo)志物方面顯示出巨大的潛力[29]。因此,探索更多生物標(biāo)記物更適用于描述肌少癥和衰弱之間動態(tài)和復(fù)雜的致病途徑,利用這些信息來理解這兩種情況之間共享的路徑,允許分子靶點(diǎn)和可改變的危險因素被識別,對于支持開發(fā)新的工具精準(zhǔn)識別肌少癥和衰弱,并設(shè)計干預(yù)措施,以延遲、預(yù)防或減輕相關(guān)的負(fù)面結(jié)果將更有意義。

4 干預(yù)措施

4.1 運(yùn)動鍛煉

身體機(jī)能受損是肌少癥和身體衰弱的關(guān)鍵特征,也是病人優(yōu)先考慮的干預(yù)目標(biāo)。運(yùn)動可減少與年齡相關(guān)的氧化損傷和慢性炎癥,增加自噬,并改善線粒體功能、肌因子譜、胰島素樣生長因子-1信號通路和胰島素敏感性[30]。其中阻力訓(xùn)練通過漸進(jìn)式超負(fù)荷的力量訓(xùn)練練習(xí),可以改善老年人的身體機(jī)能和肌肉力量[31]。有氧運(yùn)動可改善細(xì)胞線粒體質(zhì)量,增強(qiáng)代謝酶的活性,從而提高肌肉耐力水平、肌肉收縮能力、心肺耐力并增加肌肉蛋白質(zhì)合成[32]。平衡及柔韌性鍛煉則可以起到鍛煉肢體力量的作用[33]。雖然肌少癥和衰弱是相關(guān)的,但它們是兩種不同的情況。因此,除了肌肉調(diào)理外,改善功能狀態(tài)的策略還應(yīng)考慮全身功能。多組分鍛煉包括阻力、有氧為主、輔以平衡和柔韌性訓(xùn)練,每種類型都可以改善身體功能的不同方面,對干預(yù)肌少癥與衰弱都具有更佳效果[34]。不過老年人的功能狀況存在異質(zhì)性,針對其運(yùn)動時間、強(qiáng)度、頻率尚未統(tǒng)一,所以運(yùn)動干預(yù)計劃應(yīng)具有操作簡單、根據(jù)個人的身體機(jī)能制定個性化運(yùn)動處方的優(yōu)點(diǎn)。

4.2 營養(yǎng)支持

營養(yǎng)不良,特別是蛋白質(zhì)攝入不足,是衰弱和肌少癥這兩種疾病的關(guān)鍵因素。營養(yǎng)不良作為一項(xiàng)可控因素,成為改善肌少癥和衰弱的策略。β-羥基-β-丁酸甲酯(HMB)是一種亮氨酸代謝物,通過刺激合成代謝信號通路和抑制肌肉蛋白水解,可起到改善老年肌少癥和衰弱病人肌肉質(zhì)量、力量和功能狀態(tài)的作用[35]。地中海飲食含有關(guān)鍵的生物活性成分,可對肌肉和骨骼退化具有保護(hù)作用[36]。Jyv?korpi等[37]對歐洲11 個國家的老年人進(jìn)行多組分治療策略(SPRINTT)的營養(yǎng)干預(yù),主要通過個人定制的營養(yǎng)咨詢進(jìn)行,根據(jù)參與者的需求、健康、體重和營養(yǎng)狀況制訂方案,實(shí)現(xiàn)足夠的能量和蛋白質(zhì)攝入量以及飲食質(zhì)量,從而減少肌少癥和衰弱的進(jìn)展。另外,蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑聯(lián)合肌肉強(qiáng)化運(yùn)動對肌少癥和衰弱老年人的肌肉質(zhì)量、肌肉力量和身體活動能力產(chǎn)生總體顯著影響[38]。

4.3 藥物治療

并非所有患有肌少癥和身體衰弱的老年人都能夠或愿意進(jìn)行運(yùn)動鍛煉,因此采用替代的治療方案來預(yù)防和改善具有重要意義。骨骼肌功能障礙是肌少癥和身體衰弱的核心,研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可改善老年肌少癥和體質(zhì)衰弱病人的體能表現(xiàn)[39]。2021年9月,國際衰弱和骨骼肌減少癥研究會議(ICFSR)工作組舉行網(wǎng)上會議,討論了肌少癥和衰弱癥藥物開發(fā)方面的挑戰(zhàn),指出新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的大流行對臨床試驗(yàn)參與者的招募造成了重大障礙,導(dǎo)致一些藥物實(shí)驗(yàn)尚在研究中[40]。盡管對肌少癥和身體衰弱的病因還不完全了解,但越來越清楚的是,與衰老相關(guān)的多種基本生物學(xué)途徑在驅(qū)動這些綜合征中起著重要作用,主要途徑包括炎癥、線粒體功能障礙、神經(jīng)肌肉連接功能障礙、營養(yǎng)和細(xì)胞內(nèi)代謝失調(diào)。目前針對肌少癥、衰弱的治療研究藥物少見,且療效不確切,通過探究其病理生理作用機(jī)制,尋求兩者共同靶點(diǎn)的治療、預(yù)防藥物研究將是未來研究的重要方面。

5 小結(jié)與展望

預(yù)防老年人的殘疾和保持其獨(dú)立性是目前保健的主要目標(biāo)之一,并必然成為未來醫(yī)學(xué)研究和發(fā)展的突出重點(diǎn)。運(yùn)動干預(yù)和營養(yǎng)支持仍然是老年人肌少癥和衰弱的一線治療方法。然而,那些對生活方式改變無反應(yīng),或由于生物、社會因素不能參與的病人,結(jié)合藥物干預(yù)的重要性不應(yīng)被忽視。通過識別肌少癥與衰弱的生物標(biāo)志物,捕捉其病理生理復(fù)雜性,將可能被用于藥物開發(fā)。目前已有研究探索二者共同潛在相關(guān)生物指標(biāo),但共病機(jī)制尚未完全闡明,且大部分研究屬于橫斷面研究,設(shè)計良好的縱向研究對于將可靠的生物標(biāo)志物納入臨床實(shí)踐和揭示可干預(yù)的新靶點(diǎn)是必要的。肌少癥與衰弱綜合征雖在定義、發(fā)病機(jī)制等方面存在重疊,但與衰弱相比,肌少癥更加側(cè)重于肌肉質(zhì)量下降,而衰弱涉及的變量及維度更加寬泛。無論肌少癥還是衰弱,都強(qiáng)調(diào)早期篩查、預(yù)防為主、積極干預(yù),以減少病人的不良結(jié)局,向健康老齡化的戰(zhàn)略目標(biāo)邁進(jìn)。