鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑在心力衰竭合并慢性腎臟病中的研究進(jìn)展

李紅薇，萬(wàn)正韻，嚴(yán)喜勝

作者單位：1.430065 湖北省武漢市，武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)院 2.430060 湖北省武漢市第三醫(yī)院心內(nèi)科

隨著全球人口老齡化日益加重，心力衰竭和慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的發(fā)病率逐年攀升，目前全球約有6 400萬(wàn)例心力衰竭患者［1］，且40%～50%的心力衰竭患者合并CKD［2］。與未合并CKD的心力衰竭患者相比，合并CKD的心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加56%［3］，5年全因死亡率達(dá)50%～75%［4］，已成為世界范圍內(nèi)的重要健康負(fù)擔(dān)。心臟和腎臟之間復(fù)雜的雙向作用促進(jìn)了心力衰竭合并CKD的發(fā)生發(fā)展，心力衰竭可通過(guò)引起血流動(dòng)力學(xué)變化而誘發(fā)腎功能損傷，腎功能損傷又會(huì)進(jìn)一步加重心力衰竭的進(jìn)展，形成惡性循環(huán)［5］，此外神經(jīng)激素失調(diào)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和代謝紊亂等機(jī)制可能在上述惡性循環(huán)中發(fā)揮重要作用。鑒于心力衰竭合并CKD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、不同心力衰竭類型間的異質(zhì)性、治療心力衰竭的藥物對(duì)腎臟的作用等，心力衰竭合并CKD患者的治療目前仍在探索中［6］。

近年來(lái)，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodiumglucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i）的使用越來(lái)越普遍，盡管最初作為降糖藥物被開(kāi)發(fā)和使用，但隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，SGLT2i不僅能夠給2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者帶來(lái)主要心血管獲益，也適用于未合并T2DM的心力衰竭及CKD患者［7］，在延緩CKD進(jìn)展方面，SGLT2i甚至優(yōu)于傳統(tǒng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）［8］。本文對(duì)SGLT2i治療心力衰竭合并CKD的心腎保護(hù)機(jī)制、臨床證據(jù)及SGLT2i的不良反應(yīng)和安全性做一綜述。

1 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）2和SGLT2i

SGLT是一種依賴鈉轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。SGLT在人體內(nèi)廣泛存在，目前共發(fā)現(xiàn)6種SGLT，其中SGLT1和SGLT2相關(guān)研究最多，二者主要與調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)相關(guān)［9］。SGLT1在腸道、心臟和腎臟中均有表達(dá)，其中表達(dá)在腎臟近曲小管S3段的SGLT1負(fù)責(zé)重吸收腎小球?yàn)V過(guò)液中約10%的葡萄糖，而SGLT2主要表達(dá)于腎臟近曲小管S1段，負(fù)責(zé)重吸收腎小球?yàn)V過(guò)液中90%的葡萄糖［10］。

SGLT2i最早可追溯到蘋果樹提取物“根皮苷”，這種藥物因選擇性差且胃腸道不良反應(yīng)明顯而未獲準(zhǔn)用于臨床［11］。為解決這一問(wèn)題，研究者對(duì)“根皮苷”的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修飾，研發(fā)出了SGLT2i類藥物［12］如列凈類降糖藥，包括達(dá)格列凈、恩格列凈、索格列凈等。SGLT2i類藥物可競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷SGLT2，降低腎小球?yàn)V過(guò)液中葡萄糖的重吸收，從而降低血糖［13］。近年研究表明，SGLT2i不僅能改善糖尿病患者心血管結(jié)局，還降低非糖尿病患者心力衰竭事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［7］，為此，《2021 ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》［14］將SGLT2i納入心力衰竭的四聯(lián)治療。隨著大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開(kāi)展，SGLT2i在延緩腎功能下降和改善CKD患者預(yù)后方面的作用亦得到了證實(shí)［15］。SGLT2i在心血管和腎臟保護(hù)方面的優(yōu)勢(shì)使其成為治療心力衰竭合并CKD患者的潛在選擇。

2 SGLT2i治療心力衰竭合并CKD的心腎保護(hù)機(jī)制

CKD是心力衰竭最常見(jiàn)的共病之一，可能與心力衰竭和CKD具有共同傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（包括高齡、糖尿病、吸煙、肥胖等）以及二者之間潛在的相互作用有關(guān)［16］。目前二者共病的病理生理學(xué)機(jī)制仍在廣泛研究中，主要包括血流動(dòng)力學(xué)紊亂、神經(jīng)激素系統(tǒng)激活、缺氧、炎癥、氧化應(yīng)激、能量代謝失衡等［17］，而SGLT2i可能通過(guò)改善上述病理生理學(xué)過(guò)程而對(duì)心臟及腎臟起保護(hù)作用。

2.1 改善血流動(dòng)力學(xué)

既往研究表明，心排血量降低導(dǎo)致的腎臟灌注不足是心力衰竭患者腎功能惡化的主要驅(qū)動(dòng)因素［18］。近年隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，靜脈充血和中心靜脈壓升高可能在心力衰竭患者腎功能惡化中發(fā)揮關(guān)鍵作用［19］，其可能通過(guò)升高腎靜脈壓力以及腎間質(zhì)靜水壓而降低腎臟灌注及腎小球?yàn)V過(guò)率，從而導(dǎo)致CKD進(jìn)展［20］。另一可能原因是靜脈充血使得血液從有效循環(huán)轉(zhuǎn)移至內(nèi)臟容量血管，致使腹內(nèi)壓升高，進(jìn)而導(dǎo)致腎毛細(xì)血管及腎小管受壓，加重腎功能不全［21-22］。SGLT2i可競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷SGLT2受體，抑制腎小球?yàn)V過(guò)后的鈉和葡萄糖的重吸收，促進(jìn)尿鈉及尿糖排泄，從而降低心臟前負(fù)荷并減輕靜脈充血。除了抑制SGLT2外，SGLT2i能夠干擾近端腎小管上皮細(xì)胞中與SGLT2共定位的Na+-H+交換體3（Na+-H+exchanger 3，NHE-3），減弱葡萄糖和鈉的重吸收，維持鈉離子向致密斑的輸送，在管球反饋的作用下入球小動(dòng)脈收縮，腎小球內(nèi)壓降低，從而對(duì)腎臟起到保護(hù)作用［23］。此外，對(duì)于心力衰竭合并CKD患者，傳統(tǒng)利尿劑會(huì)引起血管內(nèi)、外容量同時(shí)減少，而SGLT2i可更多地減少組織間液量，在不影響灌注的前提下降低前負(fù)荷及減輕靜脈充血［24］，這體現(xiàn)了SGLT2i治療心力衰竭合并CKD患者的優(yōu)勢(shì)。

2.2 抑制神經(jīng)激素系統(tǒng)

心力衰竭和CKD患者普遍存在交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性激活。心力衰竭合并CKD引發(fā)的動(dòng)脈充盈不足或靜脈充血可反射性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致血管升壓素、去甲腎上腺素等神經(jīng)激素過(guò)度分泌［25］。神經(jīng)激素系統(tǒng)的長(zhǎng)期慢性激活不僅加重原有的水鈉潴留，增加心臟和腎臟循環(huán)的負(fù)擔(dān)，還通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)通路促進(jìn)心臟及腎臟的纖維化，使心腎功能進(jìn)一步惡化［26］。SGLT2i產(chǎn)生的利尿效應(yīng)通過(guò)減少心臟及腎臟傳入大腦信號(hào)而抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，從而糾正液體潴留［27］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，達(dá)格列凈能夠降低神經(jīng)源性高血壓模型小鼠心臟和腎臟組織中酪氨酸羥化酶以及去甲腎上腺素水平，從而降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性［28］，恩格列凈能夠抑制糖尿病模型兔的腎交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)［29］。研究顯示，達(dá)格列凈可降低心力衰竭合并CKD患者肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)［30］。此外，SGLT2i可改善交感神經(jīng)活動(dòng)的晝夜節(jié)律，從而影響全身腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活動(dòng)［31-32］。有研究表明，SGLT2i短暫的利尿作用可能導(dǎo)致全身腎素-血管緊張素系統(tǒng)的適度激活，這種激活對(duì)于維持正常的腎小球?yàn)V過(guò)可能起著重要作用。但研究者在長(zhǎng)期接受治療的心力衰竭合并CKD患者中并沒(méi)有觀察到腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活［33］。此外，SGLT2i還可以選擇性地減輕心力衰竭患者的間質(zhì)水腫，這可能會(huì)減輕容量不足引發(fā)的反射性神經(jīng)激素系統(tǒng)激活［34］。

2.3 改善缺氧、延緩心腎損傷

發(fā)生心力衰竭和CKD時(shí)心臟及腎臟長(zhǎng)期處于缺血缺氧狀態(tài)，心肌和腎小管細(xì)胞利用氧氣能力下降，進(jìn)而對(duì)心臟及腎臟的結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生不利影響［35-36］。缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）的α亞基即HIF-1α表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)心臟和腎臟損傷的進(jìn)展［37］。與HIF-1α相反，HIF-2α可抑制缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，并在心臟和腎臟中發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用［38］。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i可通過(guò)降低近端小管上皮細(xì)胞的線粒體耗氧來(lái)抑制缺氧誘導(dǎo)的HIF-1α積聚，降低HIF-1α及其靶基因的表達(dá)［39］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，SGLT2i可降低小鼠腎小管中HIF-1α表達(dá)水平，減少間質(zhì)纖維連接蛋白，從而減輕腎損傷［40］；同時(shí)，SGLT2i還可以通過(guò)上調(diào)Sirtuin-1對(duì)特定賴氨酸殘基進(jìn)行脫乙酰作用而直接選擇性地激活HIF-2α［41-42］，從而減輕心肌細(xì)胞缺氧損傷及腎細(xì)胞纖維化和炎癥反應(yīng)［43］。HIF-2α還是促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生的主要生理刺激物，SGLT2i可以通過(guò)上述機(jī)制提高促紅細(xì)胞生成素水平，改善貧血，從而改善心臟和腎組織的氧合，起到心血管和腎臟保護(hù)作用。此外，SGLT2i還可通過(guò)抑制SGLT2以及NHE-3而減少腎小管重吸收鈉，降低腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）依賴性腎小管工作量和氧需求，緩解腎臟缺氧［44］。

2.4 抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激

心力衰竭和CKD共病會(huì)使全身處于炎癥狀態(tài)，這種炎癥狀態(tài)會(huì)引發(fā)血管內(nèi)皮功能受損和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致心臟和腎臟纖維化重構(gòu)，使心臟和腎臟功能進(jìn)一步惡化［25］。研究表明，SGLT2i在體外和動(dòng)物模型中可減輕炎癥和氧化應(yīng)激，進(jìn)而使炎癥標(biāo)志物（白介素6、白介素1β）、血小板反應(yīng)性指標(biāo)（P-選擇素）和氧化負(fù)荷指標(biāo)（活性氧）明顯降低，抗氧化水平指標(biāo)（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和總抗氧化能力）升高［45-47］。心力衰竭合并CKD時(shí)心肌細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，SGLT1與Na+-H+交換體1（Na+-H+exchanger 1，NHE-1）表達(dá)上調(diào)，胞質(zhì)內(nèi)鈉水平增加，從而促進(jìn)經(jīng)由膜結(jié)合鈉-鈣交換轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的鈣內(nèi)流以及促進(jìn)經(jīng)由線粒體表面結(jié)合鈉-鈣交換轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的鈣從線粒體轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)中來(lái)提高胞質(zhì)內(nèi)鈣水平［48-49］。胞質(zhì)內(nèi)鈣水平升高可降低鈣瞬變和肌漿網(wǎng)鈣儲(chǔ)備，導(dǎo)致心肌收縮功能減弱。SGLT2i通過(guò)直接抑制心肌細(xì)胞表面NHE-1和SGLT1，以逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的鈉超載及鈣超載，改善線粒體功能，延緩心臟電生理重構(gòu)及纖維化，進(jìn)而使心臟獲益。另外，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）通過(guò)抑制自噬、促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥等多種機(jī)制而促進(jìn)CKD的發(fā)生發(fā)展［50］。研究表明，達(dá)格列凈可抑制近端腎小管細(xì)胞中mTORC1的激活，從而緩解腎小管間質(zhì)纖維化［51］。此外，SGLT2i發(fā)揮抗炎作用的可能機(jī)制還包括影響腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/SIRT1/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）信號(hào)傳導(dǎo)、各種細(xì)胞因子、NLRP3炎癥小體［52-53］和富含亮氨酸重復(fù)序列的Nod樣受體蛋白炎癥小體（Nods contain leucine-rich repeats，NOD-LRRs）等［54］。

2.5 糾正心腎能量代謝

心力衰竭和CKD共病時(shí)，心臟及腎臟能量代謝供需平衡被破壞，能量代謝失衡進(jìn)一步加重心腎損傷。在這種情況下，酮體作為一種超級(jí)燃料，能夠在消耗更少氧氣的同時(shí)生成更多的ATP，進(jìn)而提升心臟及腎臟的能量利用效率［55］。SGLT2i能夠通過(guò)抑制SGLT2而使進(jìn)入細(xì)胞的葡萄糖減少，導(dǎo)致脂肪分解、酮體生成增多。在這種情況下，心臟和腎臟能量利用均從葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸和酮體，增加了心臟和腎臟的額外能量來(lái)源，同時(shí)減少了脂肪組織產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)毒性［56］。在動(dòng)物模型中，SGLT2i通過(guò)誘導(dǎo)代謝向禁食樣代謝反應(yīng)轉(zhuǎn)變而抑制了mTORC1過(guò)度激活，從而改善線粒體功能［57］。SGLT2i還可以通過(guò)激活SIRT1/PGC-1α/FGF21信號(hào)通路而促進(jìn)酮體生成及細(xì)胞自噬，進(jìn)而發(fā)揮腎功能保護(hù)作用［58］。研究表明，SGLT2i并非通過(guò)增加酮體氧化途徑而升高血β-羥丁酸水平而抑制氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化，進(jìn)而延緩腎功能下降［59］，但該結(jié)論還需要更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。另外，SGLT2i對(duì)心力衰竭和CKD的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素亦產(chǎn)生影響。除了通過(guò)降低血糖控制T2DM的進(jìn)展而達(dá)到心腎保護(hù)作用外，SGLT2i還可以通過(guò)抑制葡萄糖吸收促進(jìn)熱量丟失，減輕體質(zhì)量和肝臟及皮下脂肪［60］。恩格列凈還可通過(guò)增強(qiáng)脂肪褐變以減輕肥胖誘導(dǎo)的炎癥。同時(shí)，SGLT2i還可以促進(jìn)尿酸排泄，降低血清尿酸水平，減少高尿酸血癥介導(dǎo)的炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化以實(shí)現(xiàn)心腎保護(hù)作用［61］。

3 SGLT2i治療心力衰竭合并CKD的臨床證據(jù)

3.1 SGLT2i在不同類型心力衰竭合并CKD患者中的心腎獲益

目前已經(jīng)發(fā)表了多項(xiàng)針對(duì)SGLT2i治療心力衰竭療效的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，這些試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注達(dá)格列凈、恩格列凈和索格列凈等SGLT2i對(duì)不同類型心力衰竭的治療效果，其中腎臟結(jié)局作為次要臨床結(jié)局指標(biāo)［62-67］。盡管未見(jiàn)專門針對(duì)心力衰竭合并CKD患者的研究，但以上研究均根據(jù)基線估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）進(jìn)行了亞組分析，其中eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組符合改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）對(duì)CKD的定義［68］，可以根據(jù)其亞組分析結(jié)果推斷SGLT2i對(duì)不同類型心力衰竭合并CKD的治療效果。

3.1.1 射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFrEF）合并CKD

糖尿病患者心血管結(jié)局研究（cardiovascular outcome trails，CVOTs）證實(shí)，SGLT2i能改善T2DM患者心血管、腎臟臨床預(yù)后［62］。近年來(lái)，DAPA-HF研究［63］和EMPERORAReduced研究［64］進(jìn)一步明確，SGLT2i可以延緩非糖尿病HFrEF患者心力衰竭惡化，降低其心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)及改善其腎臟結(jié)局。兩項(xiàng)研究均納入了左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%的慢性心力衰竭患者，DAPA-HF研究［63］排除了eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1或腎功能快速下降的患者，結(jié)果顯示，相較于eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組，達(dá)格列凈可降低eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組的HFrEF患者復(fù)合心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。EMPERORA-Reduced研究［64］剔除了eGFR＜20 ml·min-1·（1.73 m2）-1或需要透析治療的HFrEF患者，該研究觀察了eGFR變化斜率以及復(fù)合腎臟終點(diǎn)，結(jié)果顯示，恩格列凈能夠降低HFrEF患者eGFR變化斜率、復(fù)合腎臟終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。EMPEROR-Reduced研究的預(yù)先指定分析指出，恩格列凈對(duì)HFrEF患者主要臨床結(jié)局及腎臟復(fù)合終點(diǎn)的作用與患者入組時(shí)eGFR、蛋白尿狀態(tài)無(wú)關(guān)。在eGFR為20～60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的HFrEF合并CKD患者中，恩格列凈亦能使患者心腎獲益［65］。

3.1.2 射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）/射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）合并CKD

由于HFpEF和HFmrEF臨床表型的多樣性以及病理生理學(xué)機(jī)制的異質(zhì)性和復(fù)雜性，相關(guān)研究并未發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)改善HFrEF預(yù)后的藥物〔包括β-受體阻滯劑、ACEI/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）/血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNI）、醛固酮受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）〕對(duì)HFpEF/HFmrEF患者預(yù)后有益［66］。為此，EMPEROR-Preserved研究［67］和DELIVER研究［69］針對(duì)SGLT2i對(duì)LVEF＞40%的慢性心力衰竭患者的心腎獲益進(jìn)行了探究。其中，EMPEROR-Preserved研究［67］排除了eGFR＜20 ml·min-1·（1.73 m2）-1或需要透析治療的患者，結(jié)果顯示，恩格列凈可降低HFpEF/HFmrEF患者心力衰竭住院率和因心力衰竭住院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)；此外，恩格列凈還減緩了eGFR下降率，但未改變腎臟復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)；亞組分析結(jié)果顯示，無(wú)論患者入組時(shí)eGFR如何，恩格列凈均可使HFpEF/HFmrEF患者心臟獲益。DELIVER研究［69］排除了eGFR＜25 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者，結(jié)果顯示，無(wú)論是否合并T2DM，達(dá)格列凈均可降低HFpEF/HFmrEF患者心血管死亡率、因心力衰竭住院或因心力衰竭急診就醫(yī)的發(fā)生率。雖然DELIVER研究［69］不包括腎臟次要結(jié)局指標(biāo)，但其預(yù)先指定分析指出，達(dá)格列凈對(duì)HFpEF/HFmrEF患者心血管獲益和eGFR下降率的影響在不同腎臟疾病患者中沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［70］。上述研究表明，無(wú)論CKD病因、是否合并T2DM，在eGFR≥25 ml·min-1·（1.73 m2）-1的HFpEF/HFmrEF患者中，SGLT2i均可降低心力衰竭事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及延緩腎功能惡化。

3.1.3 急性心力衰竭合并CKD

目前針對(duì)SGLT2i在急性心力衰竭方面的研究較少，其有效性、安全性及用藥時(shí)機(jī)均缺乏相關(guān)證據(jù)。SOLOIST-WHF研究［71］納入了eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM合并心力衰竭患者，結(jié)果顯示，索格列凈降低了患者心血管死亡、住院和心力衰竭緊急就診的風(fēng)險(xiǎn)，且其風(fēng)險(xiǎn)與eGFR無(wú)關(guān)。EMPULSE試驗(yàn)［72］納入了eGFR＜20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的急性心力衰竭住院患者，結(jié)果顯示，無(wú)論是否合并T2DM，恩格列凈均可使CKD患者心臟獲益；該試驗(yàn)中透析、腎移植或eGFR持續(xù)降低等次要結(jié)局的發(fā)生率極低（恩格列凈組為0，安慰劑組為0.8%）；另外，該試驗(yàn)還觀察了恩格列凈對(duì)患者出院后臨床結(jié)局的影響，結(jié)果顯示，出院后繼續(xù)治療組eGFR保持不變，而停藥組第3個(gè)月eGFR開(kāi)始下降。盡管兩項(xiàng)研究中患者開(kāi)始接受SGLT2i的時(shí)機(jī)以及治療持續(xù)時(shí)間不同，但其均提示SGLT2i可使急性心力衰竭合并CKD患者心腎獲益。推測(cè)早期啟動(dòng)SGLT2i治療和出院后長(zhǎng)期維持SGLT2i治療均有效且安全。

最近一項(xiàng)薈萃分析匯集了DELIVER、EMPERORPreserved、DAPA-HF、EMPEROR-Reduced和SOLOISTWHF研究的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，無(wú)論心力衰竭分型如何，SGLT2i均可降低心力衰竭患者總體心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)；根據(jù)基線eGFR進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，SGLT2i可使eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低22%，且eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1和eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組之間沒(méi)有明顯差異，進(jìn)一步證實(shí)SGLT2i的心腎獲益獨(dú)立于eGFR［73］。

3.2 SGLT2i在CKD患者中的心腎獲益

近期在CKD患者中完成的隨機(jī)對(duì)照研究［15，74-75］不僅探究了SGLT2i對(duì)CKD患者腎臟結(jié)局的影響，還對(duì)心血管終點(diǎn)事件進(jìn)行了觀察。其中CREDENCE研究［74］發(fā)現(xiàn)，在eGFR為30～89 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM合并CKD患者中，卡格列凈可降低其終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟疾病死亡等復(fù)合腎臟結(jié)局事件、心血管病死亡和因心力衰竭惡化住院風(fēng)險(xiǎn)；此外，卡格列凈可降低不同eGFR亞組T2DM合并CKD患者心血管病死亡和因心力衰竭惡化住院風(fēng)險(xiǎn)，其中對(duì)30～45 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組的降低效果最明顯。DAPA-CKD研究［75］在全球范圍內(nèi)招募了4 303例CKD 2～4期和尿白蛋白排泄率升高的患者，結(jié)果顯示，無(wú)論是否合并T2DM，達(dá)格列凈均可減慢患者eGFR下降速度，逆轉(zhuǎn)蛋白尿及延緩腎臟病進(jìn)展，在改善CKD患者腎臟結(jié)局的同時(shí)，可降低患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，該試驗(yàn)的事后分析顯示，達(dá)格列凈對(duì)腎臟的保護(hù)作用不受患者是否同時(shí)使用ACEI或ARB治療的影響。EMPA-KIDNEY研究［15］納入了eGFR＞20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的非糖尿病相關(guān)CKD患者，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈可降低腎功能下降及其他腎臟不良事件的發(fā)生率，但并未降低心力衰竭事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，考慮與心力衰竭發(fā)生率少于預(yù)期有關(guān)；該試驗(yàn)對(duì)eGFR為20～29 ml·min-1·（1.73 m2）-1的2 282例患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，恩格列凈能夠減慢CKD進(jìn)展和降低心血管死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示SGLT2i對(duì)腎臟和心臟有雙重保護(hù)作用。最近一項(xiàng)薈萃分析提示，與腎功能保留〔GFR＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕患者比較，SGLT2i對(duì)CKD患者的心血管益處可能更大［76］。上述研究表明，SGLT2i能延緩不同eGFR的CKD患者的腎功能下降，降低腎臟不良事件發(fā)生率，同時(shí)還能降低心力衰竭事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這為心力衰竭合并CKD患者的治療提供了有力的循證依據(jù)。

4 SGLT2i的不良反應(yīng)及安全性

目前臨床報(bào)道的SGLT2i的主要不良反應(yīng)有尿路感染、酮癥酸中毒等［77］。SGLT2i增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)與其抑制近端小管SGLT2、增加尿路葡萄糖積累有關(guān)，可通過(guò)加強(qiáng)患者隱私部位衛(wèi)生管理降低其風(fēng)險(xiǎn)［78］。臨床試驗(yàn)報(bào)道，接受SGLT2i治療的T2DM患者酮癥酸中毒發(fā)生率與接受安慰劑治療的患者相似［79］，但有研究報(bào)道了罕見(jiàn)的血糖正常型酮癥酸中毒病例［80］，因而在SGLT2i用藥過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)患者酮體檢測(cè)。研究表明，隨著腎功能進(jìn)行性下降，心力衰竭合并CKD患者高鉀血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)變高，常導(dǎo)致傳統(tǒng)治療中ACEI/ARB和MRA劑量下調(diào)或停藥［81］。一項(xiàng)納入近50 000例接受SGLT2i治療的受試者的大型薈萃分析顯示，SGLT2i可降低高鉀血癥的發(fā)生率而不增加低鉀血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［82］，研究者在心力衰竭患者中也得到了相同的結(jié)果［83］。此外，以上研究均未觀察到藥物間相互作用，尤其是SGLT2i與現(xiàn)有抗心力衰竭藥物、降壓藥或利尿劑的相互作用，故SGLT2i可常規(guī)用于心力衰竭合并CKD患者。

5 小結(jié)

心力衰竭與CKD共病可加重患者病情，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，其已成為老年社會(huì)疾病負(fù)擔(dān)的重要組成部分。而SGLT2i憑借其心腎保護(hù)作用為這類患者提供了潛在的治療選擇。一方面，SGLT2i的心腎保護(hù)作用在未合并T2DM的心力衰竭和CKD患者中依舊明顯；另一方面，當(dāng)eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1時(shí)，SGLT2i因腎臟排糖能力的大幅下降而喪失抗糖尿病作用，但其心臟及腎臟保護(hù)作用仍然存在［84］，提示SGLT2i可能具有直接心腎靶向作用，作用機(jī)制包括改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制神經(jīng)激素系統(tǒng)、減輕缺氧、抑制炎癥、減輕氧化應(yīng)激、改善心腎能量代謝等。SGLT2i可以通過(guò)降低血糖和直接對(duì)心腎靶向雙重作用發(fā)揮其心腎保護(hù)作用，其機(jī)制還需通過(guò)更多實(shí)驗(yàn)和研究進(jìn)一步明確和完善。

復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制以及缺乏針對(duì)心力衰竭合并CKD患者的臨床研究使得這類患者的治療缺乏指南指導(dǎo)，目前主要的治療藥物包括利尿劑、血管擴(kuò)張劑、正性肌力藥、ACEI/ARB/ARNI、MRA，但上述藥物存在一些不良反應(yīng)，如利尿劑抵抗、腎功能進(jìn)行性惡化等［81］。與傳統(tǒng)治療藥物相比，SGLT2i在治療心力衰竭合并CKD方面具有一定優(yōu)勢(shì)。首先，SGLT2i可以通過(guò)增加腎臟排糖而改善血糖水平，從而達(dá)到心血管和腎臟保護(hù)作用。其次，SGLT2i能夠改善心臟功能、減少心力衰竭相關(guān)的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。在腎臟方面，SGLT2i能夠逆轉(zhuǎn)蛋白尿、減緩腎功能惡化速度，并減少與腎臟疾病相關(guān)的不良事件［85］。

臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，SGLT2i對(duì)T2DM患者具有心腎保護(hù)作用［63］。越來(lái)越多的研究也開(kāi)始關(guān)注SGLT2i在非糖尿病患者中的心腎保護(hù)作用。DAPA-HF研究［63］、EMPERORAReduced研究［64］、DELIVER研究［69］、EMPULSE試驗(yàn)［72］表明，無(wú)論是否合并T2DM，SGLT2i可使不同類型心力衰竭合并CKD患者心腎獲益，這種獲益在eGFR低至20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的心力衰竭合并CKD患者中依舊存在；同時(shí)，DAPA-CKD研究［75］和EMPA-KIDNEY研究［15］表明，無(wú)論CKD病因及血糖狀態(tài)如何，SGLT2i均能降低心力衰竭合并CKD患者eGFR、終末期腎病或腎臟原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)?！?023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》［86］建議，eGFR≥20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的CKD合并T2DM患者使用SGLT2i治療（Ⅰ級(jí)，A）；《KDIGO 2023 CKD指南》［87］亦建議，使用SGLT-2i治療eGFR≥20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的成年心力衰竭合并CKD患者（Ⅰ級(jí)，A）。

此外，目前大多數(shù)臨床試驗(yàn)常排除重度腎功能不全的患者，尤其是GFR＜20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者，在重度腎功能不全甚至透析患者中，SGLT2i的心腎保護(hù)作用是否存在以及其作用機(jī)制仍需更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證，以更好地分析SGLT2i在心力衰竭合并不同程度腎功能不全患者中的有效性和安全性。

作者貢獻(xiàn)：李紅薇進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，論文撰寫；萬(wàn)正韻進(jìn)行資料整理，論文的修訂；嚴(yán)喜勝負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

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