利奈唑胺在難治性結(jié)核性腦膜炎中的臨床療效及對(duì)腦脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平的影響

賈斐 劉云

(陜西省結(jié)核病防治院內(nèi)七科,陜西 西安 710100)

結(jié)核性腦膜炎(TBM)是由結(jié)核桿菌引起的腦膜和脊膜的非化膿性炎癥性疾病,是結(jié)核病中最嚴(yán)重的肺外結(jié)核病型,可侵及腦實(shí)質(zhì)和腦血管,多起病隱匿,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嘔吐及腦膜刺激征[1]。難治性TBM指的是常規(guī)治療藥物沒(méi)有療效或者療效不顯著和復(fù)發(fā)復(fù)治的臨床病例[2],其出現(xiàn)的原因主要是由于耐藥菌的產(chǎn)生。近些年越來(lái)越多的抗結(jié)核藥物逐漸進(jìn)入臨床并廣泛被應(yīng)用,其中利奈唑胺最具代表性。利奈唑胺是人工合成的唑烷酮類抗生素[3],2000年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),主要用于治療革蘭氏陽(yáng)性球菌引起的感染,并在臨床得到確切的應(yīng)用,近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺對(duì)結(jié)核分枝桿菌有一定的抗菌作用。本文旨在探究利奈唑胺在難治性TBM的臨床治療效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2020年1月我院收治的難治性TBM患者52例,隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組,各26例。對(duì)照組男13例,女13例;年齡8～39歲,平均(16.45±5.17)歲;病程3～24個(gè)月,平均(10.23±3.17)月。實(shí)驗(yàn)組男12例,女14例;年齡8～38歲,平均(17.02±5.22)歲;病程3～24個(gè)月,平均(10.45±2.21)月。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均符合《細(xì)菌性腦膜炎的抗菌藥物治療進(jìn)展》中的難治性TBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];(2)符合以下腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的患者:顱內(nèi)壓>180 mmH2O,腦脊液白細(xì)胞數(shù)>5×106/L,葡萄糖<2.25 mmol/L,氯化物<120 mmol/L,蛋白>0.5 g/L,腦脊液結(jié)核菌培養(yǎng)陽(yáng)性,各種腦脊液抗酸染色發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌、腦脊液結(jié)核分枝桿菌-DNA陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入院前已接受抗結(jié)核藥物治療的患者;(2)合并心、肝、腎等重要臟器功能缺陷,血液系統(tǒng)疾病,精神神經(jīng)疾病,兒童和妊娠或哺乳期婦女,獲得性免疫缺陷綜合征;(3)細(xì)菌性腦炎、真菌或寄生蟲(chóng)等所致顱內(nèi)感染患者及非感染性顱內(nèi)病變者。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法兩組患者均給予包括地塞米松抗炎、甘露醇脫水、降低顱內(nèi)壓、物理降溫等在內(nèi)的對(duì)癥治療。對(duì)照組患者采用常規(guī)治療,包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等藥物。實(shí)驗(yàn)組患者在應(yīng)用常規(guī)抗結(jié)核藥物的基礎(chǔ)上采用利奈唑胺片(Pharmacia &Upjohn Company,批準(zhǔn)文號(hào)H20181089,規(guī)格:每片600 mg)治療,早上九點(diǎn)口服,1片/次,1次/天。兩組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)比較兩組治療4周后的總有效率,顯效:患者治療后腦脊液檢測(cè)指標(biāo)正常,抽搐、發(fā)熱、頭痛等相關(guān)臨床癥狀顯著改善;有效:患者治療后腦脊液檢測(cè)指標(biāo)和臨床體征較治療前有輕微減輕或改善;無(wú)效:患者經(jīng)過(guò)治療后的腦脊液檢測(cè)成和臨床癥狀和體征無(wú)明顯改善甚至加重;總有效率=顯效率+有效率。于治療前和治療后4周分別行腰椎穿刺抽取腦脊液3 mL,檢測(cè)兩組患者腦脊液中神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、腺苷脫氨酶(ADA)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、S100β蛋白水平,采用自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)定NSE水平,試劑盒為德國(guó)labtech公司提供,用酶聯(lián)免疫法分析ADA、AST、S100β蛋白。采用光學(xué)顯微鏡對(duì)腦脊液白細(xì)胞數(shù)、葡萄糖和氯化物進(jìn)行檢測(cè),采用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行檢測(cè),采用腦脊液壓力測(cè)量?jī)x對(duì)腦脊液壓力進(jìn)行檢測(cè),上檢測(cè)步驟均由專業(yè)人員嚴(yán)格遵循儀器操作說(shuō)明進(jìn)行檢測(cè)。比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率,主要的不良反應(yīng)有胃腸道不適、肝功能異常、周圍神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎、骨髓抑制等。

2 結(jié) 果

2.1 總有效率對(duì)照組顯效9例、有效11例、無(wú)效6例,總有效率為76.92%;實(shí)驗(yàn)組顯效20例、有效5例、無(wú)效1例,總有效率為96.15%。實(shí)驗(yàn)組的總有效率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.127,P<0.05)。

2.2 腦脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平治療前兩組腦脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組上述指標(biāo)水平均低于治療前,且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后腦脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平比較

2.3 腦脊液檢查結(jié)果治療前,兩組患者的腦脊液檢查中,葡萄糖、蛋白質(zhì)、白細(xì)胞數(shù)、氯化物及腦脊液壓力比較差異均為統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組腦脊液檢查指標(biāo)均有改善,其中實(shí)驗(yàn)組葡萄糖、氯化鈉含量高于對(duì)照組,白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白質(zhì)及腦脊液壓力低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后腦脊液檢查指標(biāo)變化

2.4 不良反應(yīng)情況對(duì)照組腸道不適1例、周圍神經(jīng)炎1例、骨髓抑制1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為11.54%(3/26);實(shí)驗(yàn)組腸道不適、肝功能異常、周圍神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎各1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為15.38%(4/26)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.165,P=0.685)。

3 討 論

結(jié)核桿菌是引起結(jié)核病的病原菌,結(jié)核桿菌侵入淋巴系統(tǒng)進(jìn)入局部淋巴結(jié),因菌血癥經(jīng)血行播散進(jìn)入腦膜和腦實(shí)質(zhì),包括室管膜下等部位,并在此復(fù)制。當(dāng)宿主免疫功能降低,病灶內(nèi)的結(jié)核菌激活而破入蛛網(wǎng)膜下腔,隨腦脊液播散,歷時(shí)數(shù)天至數(shù)周即可引發(fā)TBM。目前臨床上使用的一線抗結(jié)核藥物中有異煙肼和吡嗪酰胺兩種。利奈唑胺作為一種新型抗結(jié)核藥,除了用于治療對(duì)萬(wàn)古霉素革蘭陽(yáng)性球菌耐藥所引起的重癥感染外,還可用于治療結(jié)核分枝桿菌引起的感染,且其強(qiáng)大的抗菌活性對(duì)于耐藥菌株也有明顯作用。利奈唑胺是一種細(xì)胞蛋白合成抑制劑,通過(guò)與50S亞基上核糖體RNA的23S位點(diǎn)結(jié)合,阻斷核糖體和mRNA的連接,抑制70S起始復(fù)合物的合成,從而在早期抑制結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)合成[5]。由于利奈唑胺具有獨(dú)特的抑菌機(jī)制,故與其他抑制蛋白合成的抗菌藥不太容易發(fā)生交叉耐藥,也不容易在體外誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性[6]。相關(guān)研究[7]表明利奈唑胺聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療結(jié)核性腦膜炎的有效率高于單用抗結(jié)核藥物。本文結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組的臨床治療效果大于對(duì)照組,治療后實(shí)驗(yàn)組腦脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平低于對(duì)照組,實(shí)驗(yàn)組葡萄糖、氯化鈉含量高于對(duì)照組,白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白質(zhì)及腦脊液壓力低于對(duì)照組(P<0.05)。由于利奈唑胺在臨床上有一定不良反應(yīng),我們還對(duì)藥物安全性進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析,實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)顯著差異。本研究26例患者使用利奈唑胺,僅4例(15.38%)出現(xiàn)不良反應(yīng),經(jīng)停藥后均恢復(fù)好轉(zhuǎn),不良反應(yīng)發(fā)生率低于既往報(bào)道[8],這可能與本次研究的患者例數(shù)少,實(shí)驗(yàn)時(shí)間尚短有關(guān)。

綜上所述,在難治性TBM的治療中使用利奈唑胺可以降低脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平,改善腦脊液中葡萄糖、蛋白質(zhì)、白細(xì)胞數(shù)、氯化物、腦脊液壓力等水平。因此臨床治療結(jié)核性腦膜炎的過(guò)程中,可使用利奈唑胺來(lái)顯著增強(qiáng)療效。

利益沖突說(shuō)明/Conflict of Intetests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準(zhǔn)及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究通過(guò)陜西省結(jié)核病防治院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬均知情同意。