針刺“內(nèi)關(guān)”穴治療心肌肥厚作用機(jī)制的研究進(jìn)展

王辰庚 蘭聞?dòng)?趙鑫宇 張 紅 楊世偉 楊添淞 馮楚文 李書霖

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150040

心肌肥厚是多因素結(jié)合最終引起心肌組織超負(fù)荷的代償反應(yīng)結(jié)果，是多種心血管系統(tǒng)疾病的重要病理過程，主要表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大、心室重構(gòu)及心功能損傷，常引起心肌細(xì)胞代償性肥大、心肌纖維化、心臟重量增加、收縮力加強(qiáng)等變化，最終可能會(huì)導(dǎo)致心律失常、心力衰竭甚至猝死，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。因此，深入了解其發(fā)病機(jī)制并預(yù)防其發(fā)生極為重要。針灸療法作為一種安全、操作簡(jiǎn)便的治療方法在心臟病防治中具有較好的效果，并廣泛應(yīng)用于臨床。臨床研究證明，針刺“內(nèi)關(guān)”穴可以改善心絞痛、高血壓等，減輕心肌損害程度，有效調(diào)節(jié)心肌肥厚[2-3]。在近10 年來的動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，針刺“內(nèi)關(guān)”穴在改善心肌肥厚病理改變的過程中能有效緩解疾病的進(jìn)展，減少心血管疾病的發(fā)病率，降低死亡率。但其具體的作用機(jī)制鮮有人梳理，故現(xiàn)將前人的研究進(jìn)行歸納總結(jié)，以求為未來臨床治療提供新思路。

1 針刺通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)，保護(hù)心臟

自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡在心肌肥厚的發(fā)病機(jī)制中扮演著關(guān)鍵角色。自主神經(jīng)系統(tǒng)由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)組成，其失衡直接影響心臟健康。研究表明，當(dāng)交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，心肌組織發(fā)生心肌纖維化，這進(jìn)一步增加了心肌肥厚發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，與此相反，副交感神經(jīng)的興奮狀態(tài)，則有助于抑制心肌細(xì)胞肥大，從而有望降低風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。劉強(qiáng)等[6]發(fā)現(xiàn)支配心臟的神經(jīng)和支配“內(nèi)關(guān)”穴的神經(jīng)在C4～T1脊神經(jīng)節(jié)重疊，表明“內(nèi)關(guān)”穴和心臟受同一個(gè)神經(jīng)元支配。這一發(fā)現(xiàn)為研究通過針刺“內(nèi)關(guān)”穴來直接或間接地調(diào)節(jié)心臟的自主神經(jīng)功能，從而改善心臟健康并降低心肌肥厚的風(fēng)險(xiǎn)提供了又一思路，具有重要臨床意義。

去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）水平與交感神經(jīng)的興奮性呈正相關(guān)，NE 釋放增多可增強(qiáng)心肌收縮、提高心輸出量與耗氧量，加快心率，導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧。如果這種狀態(tài)無法緩解，將導(dǎo)致心肌肥厚的病理進(jìn)展，其主要表現(xiàn)為心肌纖維化和心肌損傷。殷瑀[7]研究發(fā)現(xiàn)，針刺異丙腎上腺素（isoprenaline，ISO）誘導(dǎo)心肌肥厚模型小鼠“內(nèi)關(guān)”穴，可通過抑制交感神經(jīng)興奮降低血清中NE 水平以逆轉(zhuǎn)小鼠心肌纖維化，保護(hù)心臟。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)心肌肥厚與心肌缺血是一個(gè)相輔相成的關(guān)系[7]。Lu 等[8]研究表明，通過電針“內(nèi)關(guān)”穴來降低心肌缺血小鼠血清中NE 水平，可以保護(hù)心臟免受損傷，同時(shí)使自主神經(jīng)恢復(fù)到新的平衡狀態(tài)。此外，Zhang 等[9]發(fā)現(xiàn)，通過減弱交感神經(jīng)的過度活動(dòng)，可以逆轉(zhuǎn)不利的心臟重塑，從而改善心臟功能，有效緩解心肌肥厚。一些研究還表明，通過電針“內(nèi)關(guān)”穴來抑制交感神經(jīng)的興奮，改善兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，有望改善心肌肥厚的病情，恢復(fù)心臟功能[10]。這些研究為內(nèi)關(guān)-心臟相關(guān)的神經(jīng)支配關(guān)系提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，并強(qiáng)調(diào)了自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡在心肌肥厚過程中的重要作用。因此，通過針刺特定穴位來調(diào)節(jié)自主神經(jīng)平衡，減少交感神經(jīng)的過度活動(dòng)，降低NE 水平，有望逆轉(zhuǎn)心臟的病理進(jìn)程，保護(hù)心臟免受損傷，同時(shí)改善心臟功能。這一研究領(lǐng)域?yàn)閷で笮募》屎竦挠行е委熀皖A(yù)防策略提供了新的方向和依據(jù)。

2 針刺通過改善心肌超微結(jié)構(gòu)，減輕心肌纖維化

心肌肥厚在其發(fā)展過程中表現(xiàn)出一系列結(jié)構(gòu)變化，包括心肌肥大、間質(zhì)結(jié)締組織增生、心肌纖維化、心室重建等現(xiàn)象。其中，心肌結(jié)構(gòu)的變化是心肌肥厚發(fā)病和進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一，特別是膠原纖維過度沉積、膠原體積分?jǐn)?shù)或膠原濃度明顯升高導(dǎo)致了心肌纖維化，從而引發(fā)心肌結(jié)構(gòu)的重大改變[11-12]。心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化被認(rèn)為是心肌肥厚的關(guān)鍵特征，它們直接參與了心臟功能惡化和心室結(jié)構(gòu)重塑。因此，及早干預(yù)心肌纖維化進(jìn)程，改善心肌細(xì)胞的亞微觀結(jié)構(gòu)，對(duì)預(yù)防心肌肥厚至關(guān)重要。這些發(fā)現(xiàn)不僅有助于深入理解心肌肥厚的病理生理機(jī)制，還為未來尋求新的疾病治療策略提供了重要線索。

心肌纖維化是以成纖維細(xì)胞異常增殖、膠原過度沉積及異常分布為特征的一種病理表現(xiàn)，Qi 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，電針“內(nèi)關(guān)”穴能減弱大鼠心肌纖維變形和膠原蛋白積累等病理?yè)p傷，抑制心肌纖維化過程。此外，Xin 等[14]研究證實(shí)，通過針刺“內(nèi)關(guān)”穴，還可以改善自發(fā)性高血壓大鼠誘導(dǎo)的心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。進(jìn)一步的研究表明，在心肌肥厚小鼠中施以針刺“內(nèi)關(guān)”穴治療后，心肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)顯著改善[15]。李書霖[16]在蘇木精-伊紅染色和Masson 染色層面證實(shí)了針刺“內(nèi)關(guān)”穴減輕心肌纖維化、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的有效性。心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生障礙是發(fā)生心肌肥厚的重要因素，而線粒體是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生能量的主要場(chǎng)所，當(dāng)線粒體功能紊亂，心肌肥厚發(fā)生率則提高。因此，保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能，可發(fā)揮逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的作用。張淼等[17]發(fā)現(xiàn)針刺治療可減少線粒體改變，減慢心肌纖維化進(jìn)程，逆轉(zhuǎn)心肌超微結(jié)構(gòu)改變，這證明了“內(nèi)關(guān)”穴與線粒體的關(guān)聯(lián)，今后可在線粒體層面尋找治療心肌肥厚的新方法。總之，針刺“內(nèi)關(guān)”穴可能通過多種途徑對(duì)心肌纖維化產(chǎn)生影響，包括抑制病理過程、改善心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)和保護(hù)線粒體功能。這些發(fā)現(xiàn)為治療心肌肥厚提供了新的思路和方法，尤其是針對(duì)心肌纖維化的防治。此外，深入研究線粒體和心肌超微結(jié)構(gòu)的變化對(duì)于揭示心臟疾病發(fā)病機(jī)制和治療的潛在靶點(diǎn)也具有重要意義。

3 針刺通過調(diào)控信號(hào)通路，控制心肌肥厚發(fā)生

心肌肥厚的發(fā)生與促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)通路——細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）、c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun Nterminal kinase，JNK）、p38 絲裂原激活蛋白激酶（p38-MAPK）及心臟肥大轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子在機(jī)體中的調(diào)控有關(guān)[7，16]。這些信號(hào)通路的活化參與了心臟細(xì)胞的生長(zhǎng)、肥大和心肌纖維化等重要過程，在心肌肥厚的發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。深入了解這些信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制對(duì)于理解心肌肥厚的病理生理過程及未來潛在的治療策略至關(guān)重要。因此，對(duì)這些信號(hào)通路相互作用的研究將有助于開發(fā)更有效的干預(yù)措施，以阻止或減緩心肌肥厚的發(fā)展。

TGF-β1是病理性纖維化相關(guān)疾病的生物標(biāo)志物，在心肌肥厚的發(fā)病中扮演了重要角色，可以促進(jìn)膠原合成和纖維化過程。辛娟娟[18]研究發(fā)現(xiàn)，電針“內(nèi)關(guān)”穴減緩了自發(fā)性高血壓大鼠的心肌纖維化，表明電針參與了緩解高血壓-心肌肥厚的病理進(jìn)程，該研究進(jìn)一步證實(shí)了電針“內(nèi)關(guān)”穴控制心肌肥厚與抑制TGF-β1的表達(dá)密切相關(guān)。另一方面，ERK 是一種廣泛存在于細(xì)胞中的信號(hào)通路，參與了細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分裂、增殖和調(diào)亡調(diào)控。ERK 信號(hào)通路的激活與心肌肥厚的發(fā)展過程相關(guān)[19]。李佳等[20]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，電針通過調(diào)節(jié)ERK 信號(hào)通路能降低大鼠的心肌肥厚指數(shù)，提示電針“內(nèi)關(guān)”穴抗心肌肥厚機(jī)制可能與阻斷信號(hào)通路激活有關(guān)，為內(nèi)關(guān)-ERK 信號(hào)通路之間聯(lián)系提供了理論依據(jù)。因此，電針的作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。JNK 和p38MAPK 在心肌細(xì)胞肥大和凋亡中起關(guān)鍵作用，可導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)生[21-22]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，電針通過調(diào)節(jié)JNK、p38MAPK 信號(hào)通路減弱JNK和p-JNK 的蛋白表達(dá)、抑制p38MAPK 磷酸化，從而控制心肌間質(zhì)細(xì)胞膠原含量的增長(zhǎng)，改善心肌肥厚大鼠心肌細(xì)胞肥大損傷情況，發(fā)揮保護(hù)心肌的作用[23-24]。因此可以推測(cè)電針“內(nèi)關(guān)”穴可能通過影響TGF-β1、ERK、JNK、p38MAPK 等信號(hào)通路，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化的發(fā)展，從而降低心肌肥厚發(fā)生率。這些研究為理解心臟病理過程中信號(hào)傳導(dǎo)通路的作用提供了新認(rèn)識(shí)，并為電針療法作為潛在的心肌肥厚治療方法提供了有力支持。然而，還需更多研究來深入探討這些信號(hào)通路的具體機(jī)制及如何更好地將電針治療用于臨床實(shí)踐，以防治心臟疾病。

4 針刺通過減輕炎癥反應(yīng)，防止心室重構(gòu)

在心肌肥厚初期，心臟為維持正常的血液循環(huán)會(huì)出現(xiàn)代償功能，此時(shí)，機(jī)體分泌各種炎癥細(xì)胞因子，其中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 是促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附和聚集的重要炎癥因子[25]。這些因子的存在不僅導(dǎo)致心肌細(xì)胞失去其正常的生理狀態(tài)水平，也加速了心肌細(xì)胞膠質(zhì)增生、纖維化甚至壞死的過程，最終導(dǎo)致心室結(jié)構(gòu)重塑，進(jìn)而誘發(fā)心肌肥厚的發(fā)生。這一復(fù)雜的炎癥和細(xì)胞變化過程突顯了心肌肥厚的多因素性和復(fù)雜性，進(jìn)一步的研究和干預(yù)措施有望在防治心肌肥厚方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

促炎性細(xì)胞因子TNF-α 和IL-1β 結(jié)合并激活相應(yīng)的細(xì)胞表面受體，通過激活信號(hào)通路誘導(dǎo)心肌肥厚并啟動(dòng)炎癥反應(yīng)[26]。Xin 等[27]研究證實(shí)，電針雙側(cè)“內(nèi)關(guān)”穴治療自發(fā)性高血壓大鼠8 周，血清及心肌組織中IL-1β 水平明顯降低且心肌纖維化減輕，說明改善心肌纖維化是通過電針調(diào)節(jié)IL-1β 水平實(shí)現(xiàn)的。在臨床中，血漿心房利鈉鈦的大量表達(dá)被作為心肌肥厚甚至心力衰竭的標(biāo)志物，李書霖[16]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，針刺“內(nèi)關(guān)”穴后，小鼠心肌組織中TNF-α 的蛋白表達(dá)顯著降低，導(dǎo)致血漿心房利鈉鈦表達(dá)也明顯下降，從而改善小鼠心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)拮抗心肌肥厚，證實(shí)TNF-α與血漿心房利鈉鈦呈正相關(guān)。吳松等[28]發(fā)現(xiàn)，電針“內(nèi)關(guān)”穴發(fā)揮防治心肌肥厚的作用，是通過抑制TNF-α、IL-1β 等炎癥因子的表達(dá)起效，可以認(rèn)為炎癥因子在心肌肥厚發(fā)生、發(fā)展中占據(jù)重要角色。以上研究表明，電針“內(nèi)關(guān)”穴的療效與抑制炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，其通過調(diào)節(jié)心肌組織和血清中的炎癥因子水平，減輕周圍組織的炎癥反應(yīng)和心肌細(xì)胞的損傷，防止心室重塑，從而拮抗心肌肥厚的發(fā)生和發(fā)展。這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了電針療法在調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)中的潛在作用，為心肌肥厚的治療提供了新的思路。

5 針刺通過降低高血壓，延緩心肌肥厚進(jìn)程

高血壓是造成心臟損害的重要疾病之一，可引起神經(jīng)體液方面的變化，導(dǎo)致左心室功能受損，產(chǎn)生病理性心肌肥厚[29]。過度激活的神經(jīng)體液不僅直接影響了心臟細(xì)胞的生理狀態(tài)，還導(dǎo)致了心肌細(xì)胞體積的異常變化和細(xì)胞外基質(zhì)成分的改變。這些病理性改變進(jìn)一步促進(jìn)了心肌肥厚的發(fā)展。因此，控制血壓水平不僅對(duì)預(yù)防高血壓引起的心臟損害至關(guān)重要，也為減緩心肌肥厚的發(fā)病提供了有效手段。這一觀點(diǎn)凸顯了高血壓與心肌肥厚之間復(fù)雜的關(guān)聯(lián)，不僅強(qiáng)調(diào)了早期干預(yù)和有效管理高血壓以減少心臟疾病負(fù)擔(dān)的重要性，也強(qiáng)調(diào)了在心臟健康領(lǐng)域中采取綜合性、多角度的治療策略的迫切性。

內(nèi)皮素通過與特異性受體結(jié)合，刺激心肌蛋白合成，參與心肌肥厚進(jìn)程。辛娟娟等[30]最新研究發(fā)現(xiàn)，電針“內(nèi)關(guān)”穴可通過減少內(nèi)皮素-1 及內(nèi)皮素受體A蛋白表達(dá)，延緩高血壓性心功能損害，改善左心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)，這一發(fā)現(xiàn)印證內(nèi)皮素與心肌肥厚密切相關(guān)。已有研究表明，高血壓-心肌肥厚病理過程與心肌組織中β1-腎上腺素能受體、血管緊張素Ⅱ的過度激活關(guān)系密切[31]。Xin 等[32]通過觀察電針自發(fā)性高血壓大鼠“內(nèi)關(guān)”穴發(fā)現(xiàn)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、β1-腎上腺素能受體、血管緊張素Ⅱ1 型受體的異常表達(dá)可控制血壓，促進(jìn)改善心肌肥厚的發(fā)展進(jìn)程，可見研究如何通過調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因素治療高血壓-心肌肥厚是未來一大方向。因此，延緩高血壓-心肌肥厚進(jìn)程可通過針刺“內(nèi)關(guān)”穴調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因素的表達(dá)，以降低血壓實(shí)現(xiàn)。這些研究為針刺通過調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因素調(diào)控血壓治療心肌肥厚提供有力支撐，然而深入研究神經(jīng)體液因素變化對(duì)高血壓-心肌肥厚的影響機(jī)制還需進(jìn)一步探究，以求為臨床治療尋找新方法。

6 小結(jié)

《靈樞·經(jīng)脈篇》：“心主手厥陰之脈……出屬于心包絡(luò)……，是主脈所生病者、煩心、心痛?！薄妒?jì)總錄》：“內(nèi)關(guān)，系于心包絡(luò)，心系實(shí)則心痛，虛則為煩?！薄皟?nèi)關(guān)”穴是手厥陰心包經(jīng)絡(luò)穴，有寧心安神、鎮(zhèn)靜止痛的作用。因此，選用“內(nèi)關(guān)”穴治療心血管病頻率較高[33-34]。本文通過回顧近年來針刺“內(nèi)關(guān)”穴治療心肌肥厚的機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)針刺通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡、改善心肌超微結(jié)構(gòu)、調(diào)控信號(hào)通路、抑制炎癥因子表達(dá)、改善高血壓水平等起到治療心肌肥厚的效果。這些機(jī)制為針刺“內(nèi)關(guān)”穴治療心肌肥厚提供了一定的理論支撐，也揭示了其是治療心肌肥厚的一種有效途徑，同時(shí)對(duì)不同疾病共同病理過程的研究非常有意義，體現(xiàn)了中醫(yī)異病同治的特點(diǎn)。

雖然針刺“內(nèi)關(guān)”穴治療心肌肥厚取得了一定的研究進(jìn)展，但在該領(lǐng)域仍有較大研究空間：①現(xiàn)有研究中留針時(shí)間、是否使用電針、治療周期長(zhǎng)短尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)不同是否會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響，還需在今后繼續(xù)研究探討；②目前許多研究仍然停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，缺乏相關(guān)的臨床研究，還需探索和論證向臨床轉(zhuǎn)化的過程。今后應(yīng)綜合多學(xué)科優(yōu)勢(shì)，不斷深入開展相關(guān)高質(zhì)量科學(xué)研究，探索針刺“內(nèi)關(guān)”穴治療心肌肥厚的最佳方法闡明其作用機(jī)制，從而為針刺治療心肌肥厚的臨床應(yīng)用提供更可靠的科學(xué)依據(jù)。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。