針灸治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床和機(jī)制研究進(jìn)展

牟一凡，宋長紅，謝梁震，付楊，于洋，王鈺，韓鳳娟?

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs） 是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)在子宮腔被覆內(nèi)膜以外的其他組織內(nèi)，約10%～15%的育齡期女性患有EMs［1］。異位內(nèi)膜組織可種植于卵巢、腹膜、盆腔等部位，約80%的異位內(nèi)膜會侵犯卵巢，稱為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫（ovarian endometriosis cyst，OEC）［2］。EMs主要臨床表現(xiàn)為腹部包塊、盆腔痛、痛經(jīng)、不孕等，雖屬于良性疾病，但卻具有惡性腫瘤侵襲、浸潤、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的特性。

針灸因其操作簡單、不良反應(yīng)少等特點，大量的臨床隨機(jī)對照試驗已證實針灸治療EMs在縮小異位囊腫大小、緩解疼痛癥狀、降低復(fù)發(fā)率、降低腫瘤標(biāo)志物水平及不良反應(yīng)等方面具有獨特優(yōu)勢。本文通過收集針灸治療EMs的臨床及機(jī)制研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為臨床提供參考。

1 臨床研究

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，EMs的主要病機(jī)為經(jīng)血不循常道，致經(jīng)絡(luò)阻滯，氣血運行不暢，日久成瘀，血瘀為其病理基礎(chǔ)。針灸通過疏通經(jīng)絡(luò)氣血、行氣活血化瘀，達(dá)到治療的作用，具體方法包括毫針、電針、火針、溫針灸及艾灸等。

1.1 毫針

許婧［3］選取子宮、關(guān)元、三陰交、足三里、陰陵泉及血海，針刺治療EMs。結(jié)果針灸可以提高臨床療效及緩解痛經(jīng)。席琳琳等［4］采用針刺聯(lián)合西藥的方法治療氣滯血瘀型內(nèi)異癥痛經(jīng)患者，取穴子宮、血海、三陰交、合谷、太沖，治療3個月。結(jié)果針刺聯(lián)合西藥治療可明顯緩解痛經(jīng)癥狀、縮小異位囊腫大小、促進(jìn)異位病灶萎縮、降低血清TGF-β1和IL-17水平。范芳等［5］采用針刺聯(lián)合西藥的方法治療OEC囊腫剝除術(shù)后患者，選取氣海、太沖、三陰交、陰陵泉、關(guān)元、歸來、大赫穴。結(jié)果針刺聯(lián)合西藥治療可降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率、降低痛經(jīng)VAS評分、調(diào)節(jié)患者血清激素水平、改善卵巢儲備功能、提高妊娠成功率。朱麗莉等［6］采用針刺血海、三陰交及關(guān)元的方法治療OEC囊腫剝除術(shù)后患者，結(jié)果患者疼痛評分及更年期指數(shù)改善、妊娠率有所提高、臨床療效較好。

李芳園等［7］采用針灸聯(lián)合活血化瘀中藥的方法治療EMs不孕患者，選擇關(guān)元、子宮、足三里、三陰交、血海、陰陵泉。結(jié)果針灸聯(lián)合活血化瘀中藥可顯著提高患者妊娠率、降低流產(chǎn)率及腫瘤標(biāo)志物CA125水平。韓鳳娟等［8］采用針灸聯(lián)合琥珀散加減治療氣滯血瘀型OEC患者，選擇針刺關(guān)元、中極、三陰交、血海、子宮、足三里、肝俞穴位。結(jié)果針灸聯(lián)合中藥治療能明顯緩解患者的臨床癥狀、降低復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率。在另一項研究中，韓鳳娟等［9］采用針灸聯(lián)合丹溪治濕痰方合桃紅四物湯加減治療痰瘀互結(jié)型內(nèi)異癥患者，選取關(guān)元、中極、氣海、子宮、三陰交、血海、豐隆、陰陵泉穴位。結(jié)果治療組總有效率顯著高于對照組，中醫(yī)證候積分、CA125、囊腫最大直徑改善明顯。齊淑蘭［10］采用針刺結(jié)合中藥的方法治療氣虛血瘀型OEC痛經(jīng)患者，結(jié)果患者痛經(jīng)癥狀明顯減輕。

武聚星等［11］采用針灸聯(lián)合舒肝消癥湯中藥灌腸的方法治療肝郁血瘀證EMs患者，選擇中極、關(guān)元、子宮、三陰交、地機(jī)、血海及太沖穴。結(jié)果針灸聯(lián)合舒肝消癥湯中藥灌腸可顯著提高臨床療效并改善患者痛經(jīng)癥狀。沈秀鳳［12］采用針灸聯(lián)合婦炎靈Ⅲ號方保留灌腸治療OEC患者，結(jié)果該方法可顯著縮小囊腫大小、緩解臨床癥狀。

1.2 電針

電針是針灸與電刺激的結(jié)合，針刺得氣后在針具上通微電流，可增強(qiáng)針感，促進(jìn)得氣，發(fā)揮疏通經(jīng)絡(luò)和電刺激的雙重效應(yīng)。梁忠喆等［13］在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用電針結(jié)合中藥治療EMs患者，結(jié)果治療組較對照組總有效率顯著提高、復(fù)發(fā)率明顯降低、CA125降低、性激素水平有所改善。張鑫鑫等［14］采用電針治療EMs患者，取穴氣海、關(guān)元、中極、地機(jī)、三陰交、合谷、太沖。結(jié)果表明，電針治療在提高總有效率、降低疼痛積分、降低CA125水平、抑制疾病復(fù)發(fā)等方面顯著優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療。

1.3 火針

火針療法是將一種特殊質(zhì)料制成的粗細(xì)針在火上燒紅后迅速刺入人體一定穴位和部位的治療方法，具有溫經(jīng)通絡(luò)、行氣活血止痛的作用［15］?！夺樉木塾ⅰ吩疲骸胺舶Y塊結(jié)積之病，甚宜火針?！币虼?，臨床采用火針治療EMs。

滕輝等［16］采用火針治療EMs患者，取穴中極、關(guān)元、子宮、八髎、水道、歸來、腎俞、痞根、三陰交。結(jié)果火針組CA125水平明顯降低。劉巧玲等［17］采用火針治療EMs患者，結(jié)果火針組治愈率及妊娠率明顯高于西藥組，具有較好的臨床療效。趙曼霖等［18］運用火針點刺OEC患者背部督脈（大椎、至陽、命門）、膀胱經(jīng)（大杼、膈俞、脾俞、腎俞）、任脈（中脘、氣海、關(guān)元）、足陽明胃經(jīng)（天樞、水道、歸來）及經(jīng)外奇穴痞根穴，連續(xù)治療4次后患者卵巢囊腫縮小，痛經(jīng)癥狀明顯改善。

1.4 溫針灸

溫針灸是將燃燒的艾絨通過針體將熱力傳入穴位，是針刺與艾灸相結(jié)合的一種方法。陳曦等［19］采用溫針灸聯(lián)合中藥治療EMs患者，取穴關(guān)元、氣海。結(jié)果溫針灸聯(lián)合中藥治療可顯著提高臨床療效并改善患者痛經(jīng)癥狀。崔良慧等［20］采用溫針灸聯(lián)合中藥治療寒凝血瘀型EMs患者，結(jié)果溫針灸聯(lián)合中藥可提高臨床療效、降低痛經(jīng)VAS評分、改善子宮動脈血流動力學(xué)、緩解痛經(jīng)癥狀。王爽［21］在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用溫針灸治療OEC不孕患者，選擇腎俞、關(guān)元、中極、氣海和三陰交穴。結(jié)果發(fā)現(xiàn)溫針灸可提高臨床總有效率、血清AMH水平、優(yōu)勢卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度，降低CA125水平、中醫(yī)證候評分及不良反應(yīng)。

1.5 艾灸

艾灸是將艾葉或艾絨通過燃燒產(chǎn)生的溫?zé)岽碳ぶ苯幼饔迷隗w表穴位或病變部位，使穴位局部血流量增多，血流速度加快，從而治療疾病的外治方法?！侗静輳男隆份d：“艾葉苦辛，生溫熟熱，純陽之性，能回垂絕之亡陽，通十二經(jīng)，走三陰，理氣血，逐寒濕，暖子宮，止諸血，溫中開郁……以之灸火，能透諸經(jīng)而除百病?！?/p>

謝春麗等［22］采用熱敏灸聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療EMs不孕患者，結(jié)果熱敏灸聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)可顯著提高患者妊娠率并降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。陳亞蓓等［23］在米非司酮治療基礎(chǔ)上，采用雷火灸治療腎虛血瘀型OEC痛經(jīng)患者，取穴關(guān)元、子宮、血海。結(jié)果雷火灸聯(lián)合米非司酮可使OEC痛經(jīng)患者痛經(jīng)癥狀量表評分降低、痛經(jīng)時間縮短、卵巢囊腫顯著縮小。陳利芳等［24］采用隔藥鋪灸的方法治療內(nèi)異癥患者，使用附子、五靈脂、生蒲黃、三棱、肉桂、鹿角霜、莪術(shù)制成鋪灸藥物，沿患者任脈、督脈、少腹部進(jìn)行鋪灸。結(jié)果隔藥鋪灸治療后患者痛經(jīng)天數(shù)、口服止痛藥計量均減少，有效縮短痛經(jīng)時間。李玉［25］采用補(bǔ)腎化瘀中藥口服聯(lián)合督灸治療OEC囊腫剔除術(shù)后患者，將督灸藥粉平鋪于患者大椎穴至腰俞穴，并在其上點燃艾炷，能有改善患者卵巢儲備功能、促進(jìn)卵泡發(fā)育、降低CA125、HE4水平，提高臨床療效的作用。

2 作用機(jī)制

EMs為異位內(nèi)膜在宮腔被覆內(nèi)膜以外的其他組織上黏附、侵襲、生長。目前，針灸治療EMs的機(jī)制研究取得一定進(jìn)展，主要從抑制血管生成、抑制雌激素及其受體水平、調(diào)節(jié)免疫及緩解疼痛方面發(fā)揮對異位內(nèi)膜的調(diào)節(jié)作用。

2.1 抑制血管生成

血管生成與異位內(nèi)膜的黏附、侵襲顯著相關(guān)。針灸通過降低血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平抑制異位內(nèi)膜組織血管生成。VEGF是一種重要的促血管生成因子，通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管通透性，參與血管生成［26］。苗芙蕊等［27］采用自體移植法建立EMs動物模型，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠VEGF及其受體（VEGFR）水平升高，使用隔藥餅灸大鼠大椎及命門穴，結(jié)果隔藥餅灸組小鼠病灶體積明顯縮小，腹腔液中VEGF及VEGFR表達(dá)水平降低，異位病灶組織血管生成減少。另有研究證實，腦針聯(lián)合中藥可有效降低EMs模型大鼠血清VEGF水平，減少異位組織血管生成［28］。孫可豐等［29］運用電針治療EMs痛經(jīng)患者并觀察其VEGF和VEGFR水平變化情況，結(jié)果顯示治療后VEGF和VEGFR水平均有所下降，提示其發(fā)病機(jī)制可能與血管生成有關(guān)。

針灸通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）水平抑制異位內(nèi)膜組織血管生成。MMP參與血管中內(nèi)皮細(xì)胞基底膜降解及形成過程，刺激血管中內(nèi)皮細(xì)胞芽生，從而促進(jìn)血管生成。左冬冬等［30］研究發(fā)現(xiàn)，穴位埋線可以通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路表達(dá)，降低EMs患者血清VEGF及MMP-2水平，抑制異位內(nèi)膜組織血管生成。陳芳等［31］研究表明，隔藥餅灸聯(lián)合助陽消癥湯治療可顯著降低EMs患者血清MMP-3、MMP-9及VEGF水平。

血管生成素-2（Ang-2）是一種促血管形成因子，加速血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移，促使異位病灶種植、生長［32］。同時Ang-2加劇異位病灶的血流灌注及出血，導(dǎo)致異位病灶轉(zhuǎn)移［33］。針灸可以通過降低Ang-2水平抑制異位內(nèi)膜組織血管生成。覃肯等［34］采用改良內(nèi)異癥造模方法對26只大鼠進(jìn)行造模，造模成功后大鼠Ang-2水平異常升高，經(jīng)艾灸治療后大鼠Ang-2水平改善明顯，抑制異位子宮內(nèi)膜血管生成。張雪芝等［28］對EMs模型大鼠進(jìn)行針?biāo)幝?lián)合治療，結(jié)果針?biāo)幝?lián)合治療干預(yù)后，可能通過調(diào)節(jié)BDNF/TrkB信號通路，降低大鼠VEGF及Ang-2水平，抑制血管異常生成。

2.2 抑制雌激素及其受體表達(dá)

EMs是一種雌激素依賴性疾病，雌激素依賴與孕激素抵抗在疾病發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，雌二醇（E2）通過與雌激素受體（ER）結(jié)合促進(jìn)外周神經(jīng)分泌趨化因子，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞在內(nèi)異病灶募集，調(diào)節(jié)神經(jīng)纖維新生，刺激異位內(nèi)膜細(xì)胞增殖［35］。一項關(guān)于隔藥餅灸關(guān)元穴對EMs大鼠雌激素相關(guān)因子表達(dá)的研究顯示，隔藥灸組大鼠E2水平明顯降低，異位內(nèi)膜上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞萎縮，血供減少，局部呈纖維化，進(jìn)而縮小異位病灶［36］。隔藥灸通過抑制E2的生成代謝抑制異位病灶的生長，達(dá)到治療目的。朱麗莉等［6］研究表明，針?biāo)幝?lián)合治療可顯著降低EMs患者E2水平，且復(fù)發(fā)率下降明顯。

雌激素受體（ER）包括ERα與ERβ兩個亞型。ERβ是異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中雌激素作用靶點的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在異位內(nèi)膜組織中，ERβ含量顯著增高，是正常內(nèi)膜組織的142倍［37］。吳楚婷等［37］研究顯示，針刺EMs模型大鼠血海、三陰交，艾灸關(guān)元穴結(jié)合中藥灌胃，結(jié)果顯示針?biāo)幗Y(jié)合治療通過調(diào)控ERα/ERβ比率，增加大鼠在位及異位內(nèi)膜雌激素受體（ERα），降低ERβ受體表達(dá)，顯著縮小異位囊腫直徑。

2.3 免疫調(diào)節(jié)

EMs的發(fā)生與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)異常有關(guān)，免疫因素在EMs種植、定位、黏附及生長過程中均起重要作用。SAMPSON提出的經(jīng)血逆流種植學(xué)說是目前內(nèi)異癥發(fā)病公認(rèn)的學(xué)說，臨床上近90%女性均有經(jīng)血逆流情況，然而只有10%～15%女性發(fā)病，免疫功能異常是產(chǎn)生這一現(xiàn)象原因之一［38］。炎性因子、白介素、趨化因子或趨化因子受體數(shù)量及功能異常變化是EMs發(fā)病的重要因素［39］。

腫瘤壞死因子（TNF-α）是一種多效促炎細(xì)胞因子，可由異位病灶內(nèi)免疫細(xì)胞釋放，在EMs患者血液及腹腔液中高表達(dá)。TNF-α促進(jìn)EMs病情進(jìn)展的機(jī)制有三方面：一是刺激白細(xì)胞介素6（IL-6）與趨化因子釋放，提高M(jìn)MPs的水平促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)；二是高水平的TNF-α影響機(jī)體免疫功能，抑制免疫細(xì)胞活性，清除異位內(nèi)膜組織能力下降；三是TNF-α加速病灶及其周圍組織纖維化，炎性因子水平升高加速EMs進(jìn)展［40-41］。鄒勝男等［42］研究表明，電針聯(lián)合中藥治療寒凝血瘀型EMs患者血清TNF-α、IL-6水平下降明顯，抑制炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與改善免疫功能，降低血清TNF-α、IL-6水平有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠血清TNF-α、IL-2、IL-6的表達(dá)水平顯著升高，巨噬細(xì)胞吞噬能力降低，隔藥餅灸組治療后異位病灶體積顯著縮小，血清TNF-α、IL-2、IL-6的表達(dá)水平明顯降低，巨噬細(xì)胞數(shù)量及體積增大，其吞噬能力及細(xì)胞活力均升高，血管生成與炎性浸潤情況改善［27］。

白細(xì)胞介素（IL）是多功能免疫調(diào)節(jié)因子，可調(diào)控免疫細(xì)胞的增殖與分化，參與免疫應(yīng)答的各個方面。研究發(fā)現(xiàn)［4］，EMs患者的血液及腹腔液中IL-17、TGF-β水平增高，采用針灸聯(lián)合米非司酮治療后血清IL-17、TGF-β水平降低。另有研究證實［30］，EMs患者血清IL-1、TNF-α水平升高，增高的IL-1通過誘導(dǎo)VEGF促進(jìn)異位灶血管生成，IL-1可誘導(dǎo)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，加劇炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展。

2.4 緩解疼痛

疼痛是EMs常見主訴，約70% ～ 80%的患者出現(xiàn)不同程度的盆腔痛，包括痛經(jīng)、慢性盆腔痛等，并有進(jìn)行性加重趨勢［43］。疼痛相關(guān)機(jī)制與神經(jīng)新生、前列腺素水平升高等方面或過程有關(guān)［40］。

異常增高的神經(jīng)纖維密度是EMs病變及疼痛發(fā)生的首要環(huán)節(jié)，異位的子宮內(nèi)膜刺激病灶及其周圍組織神經(jīng)和血管的形成，新生的神經(jīng)纖維放大中樞神經(jīng)疼痛信號，增加患者痛感［44-45］。研究表明，內(nèi)異病灶中神經(jīng)纖維密度是對照組14倍［46］。血清神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）通過刺激中樞和外周神經(jīng)元的生長、分化、成熟促進(jìn)神經(jīng)形成。沈桂林等［47］研究表明，通過溫針灸聯(lián)合溫經(jīng)湯治療EMs痛經(jīng)患者，血清NGF水平較治療前顯著下降，痛經(jīng)緩解機(jī)制可能與下調(diào)血清NGF水平有關(guān)。張雪芝等［28］研究發(fā)現(xiàn)，EMs模型大鼠神經(jīng)纖維蛋白質(zhì)基因產(chǎn)物9.5（Protein Gene Product 9.5，PGP9.5）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）、酪氨酸激酶受體B（Tyrosine Receptor Kinase B，TrkB）、VEGF、Ang-2水平均有升高，對大鼠進(jìn)行不同方式干預(yù)，其中采取腦針結(jié)合中藥治療組，大鼠疼痛癥狀緩解，血清PGP9.5、BDNF、TrkB、VEGF、Ang-2水平下降明顯，該研究證實腦針可通過抗神經(jīng)血管異常生成進(jìn)而達(dá)到緩解疼痛目的。

前列腺素（PG）分泌增加是疼痛發(fā)生的機(jī)制之一。PGE通過刺激子宮收縮，使宮腔內(nèi)壓力升高血流減少，從而引起疼痛。李趣英［48］研究表明，溫胞飲聯(lián)合穴位埋線治療腎虛血瘀型EMs痛經(jīng)患者，血清PGE水平明顯下降，有效降低痛經(jīng)癥狀量表及痛經(jīng)VAS量表評分，改善痛經(jīng)癥狀。孫可豐等［49］研究發(fā)現(xiàn)，針?biāo)幗Y(jié)合治療EMs痛經(jīng)患者，血清PGE及白細(xì)胞介素水平下降顯著，有效緩解患者痛經(jīng)癥狀，提示針?biāo)幗Y(jié)合緩解痛經(jīng)的機(jī)制可能與降低PGE水平有關(guān)。

環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是前列腺素合成的限速酶。周志剛等［36］采用隔藥餅灸治療EMs大鼠，結(jié)果顯示，隔藥餅灸關(guān)元穴，大鼠異位內(nèi)膜組織中COX-2及COX-2 mRNA表達(dá)降低，異位內(nèi)膜細(xì)胞萎縮，血供減少，有效抑制異位病灶生長?？讉ス猓?0］對EMs模型大鼠進(jìn)行電針血海、三陰交的治療，治療結(jié)束后，大鼠血清COX-2水平下降明顯，異位組織中COX-2及COX-2 mRNA表達(dá)降低，痛經(jīng)緩解機(jī)制可能與COX-2含量降低有關(guān)。

3 小結(jié)

大量研究已表明針灸治療EMs療效確切，對機(jī)制的研究也越來越深入。EMs的針灸治療方式主要包括毫針、電針、火針、溫針灸及艾灸等，可縮小異位囊腫大小、下調(diào)血清CA125水平、調(diào)節(jié)患者血清性激素、改善卵巢儲備功能、緩解痛經(jīng)癥狀、提高妊娠率、降低疾病復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)等療效。機(jī)制主要包括抑制血管生成、抑制雌激素及其受體表達(dá)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、緩解疼痛等4個方面。

但目前仍存在以下問題亟待解決：①部分臨床研究存在樣本量小，整體研究質(zhì)量偏低，研究結(jié)果可能存在偏倚；②針灸操作手法多樣，缺少對變量的控制，療效評定標(biāo)準(zhǔn)混亂；③缺少對患者的隨訪；④在動物實驗選穴方面，缺乏規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)；⑤大部分機(jī)制研究在動物造模過程中缺少對中醫(yī)辨證模型方面思考。針對上述問題，未來可從以下方面進(jìn)行深入研究：①開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究；②臨床實踐中，盡可能統(tǒng)一操作手法、選穴及療效評定標(biāo)準(zhǔn)；③盡可能延長患者隨訪時間；④規(guī)范動物實驗的選穴標(biāo)準(zhǔn)；⑤動物造模增加對中醫(yī)辨證模型的設(shè)計，為在臨床上推廣針灸治療EMs提供可靠的理論依據(jù)。