白術(shù)化學(xué)成分、藥理作用研究進(jìn)展及質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測(cè)

劉棣文，何莉莉，崔娜，王秋紅，2?

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)教育部北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱 150040；2.廣東藥科大學(xué)廣東省中藥飲片規(guī)范化炮制工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州 510006）

白術(shù)為菊科植物白術(shù)（AtractylodesmacrocephalaKoidz.）的干燥根莖。味苦、甘，性溫，歸脾、胃經(jīng)。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，能健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎。用于治療脾虛食少，腹脹泄瀉，痰飲眩悸，水腫，自汗，胎動(dòng)不安等［1］，素有“補(bǔ)脾第一要藥”之稱。在我國(guó)具有悠久的應(yīng)用和栽培歷史，主要生長(zhǎng)分布于浙江、江西、安徽、河南等地［2］，以于潛、浙江東部、安徽皖南山區(qū)、潛山等地為道地產(chǎn)區(qū)［3］。白術(shù)化學(xué)成分復(fù)雜，包括揮發(fā)油類、內(nèi)酯類、多糖類、氨基酸類等，藥理作用多樣。2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》中對(duì)白術(shù)質(zhì)量的控制方法較簡(jiǎn)單，僅有醇溶性浸出物一項(xiàng)，無(wú)具體成分的含量測(cè)定項(xiàng)。本文綜述近年白術(shù)化學(xué)成分、藥理作用的新研究，并對(duì)可以作為白術(shù)質(zhì)量標(biāo)志物的成分進(jìn)行預(yù)測(cè)，以期為白術(shù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)起到參考。

1 化學(xué)成分

1.1 萜類

萜類成分是白術(shù)的主要成分類型，有單萜、倍半萜、三萜、倍半萜內(nèi)酯、內(nèi)酰胺以及倍半萜苷類等，單萜及部分倍半萜主要存在于白術(shù)揮發(fā)油中，經(jīng)加熱會(huì)發(fā)生氧化，如蒼術(shù)酮會(huì)變?yōu)榘仔g(shù)內(nèi)酯，蒼術(shù)酮可占到揮發(fā)油總成分的60%～70%，另外還有δ-杜松烯、β-桉葉醇、石竹烯等。倍半萜內(nèi)酯主要有白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、8-β-甲氧基-白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、雙白術(shù)內(nèi)酯、8，9-環(huán)氧-白術(shù)內(nèi)酯、4，15-環(huán)氧-羥基白術(shù)內(nèi)酯等，具體結(jié)構(gòu)及名稱見(jiàn)表1及圖1～3。

圖1 白術(shù)內(nèi)酯、內(nèi)酰胺及單環(huán)倍半萜類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

圖2 白術(shù)桉葉烷型倍半萜類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

圖3 白術(shù)桫欏烷型倍半萜、倍半萜苷、單萜、三萜類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

1.2 多糖類

白術(shù)多糖（atractylodes macrocephala koidz，PAMK）是白術(shù)的主要有效成分之一，具有多種藥理作用。朱靜堅(jiān)等［14］以三氟乙酸水解白術(shù)多糖，用1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮進(jìn)行衍生化，并對(duì)得到的白術(shù)多糖指紋圖譜進(jìn)行鑒別，得到5個(gè)共有峰，分別為鼠李糖、半乳糖醛酸、葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖。景雪［15］對(duì)白術(shù)75%醇提組分進(jìn)行分離，得到約75%是多糖類成分，王一寓等［16］對(duì)白術(shù)多糖進(jìn)行分離得到果聚糖YY13008。譚敏［17］和王少杰等［18］都以水提醇沉法提取白術(shù)多糖，經(jīng)柱前衍生化HPLC法檢測(cè)，由D-甘露糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、阿拉伯糖組成。BO等［19］對(duì)白術(shù)多糖進(jìn)行提取表征，發(fā)現(xiàn)其由阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖、木糖、甘露糖、核糖、半乳糖糖醛酸和葡萄糖糖醛酸組成，百分比分別為21.86%、12.28%、34.19%、0.43%、0.92%、0.85%、28.79%和0.67%。

1.3 聚乙炔類

聚乙炔是一種以炔基官能團(tuán)為特征的天然產(chǎn)物，由10至42個(gè)碳原子組成，也具有多種生物活性，李春彥等［20］采用UHPLC-PDA-LTQ Orbitrap MS/MS在線檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)出白術(shù)中4個(gè)聚炔類成分，并發(fā)現(xiàn)此類化合物易以混合物的形式存在。CHEN等［21］也從白術(shù)中分離出3種已知的和6種新的聚乙炔類成分。具體結(jié)構(gòu)及名稱見(jiàn)表2及圖4。

圖4 白術(shù)聚乙炔類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

表2 白術(shù)中的聚乙炔成分

1.4 黃酮及黃酮苷類

白術(shù)的黃酮類成分多來(lái)自地上部分，ZHU等［4］都從白術(shù)地上部分分離出黃酮及苷類成分，具體成分及結(jié)構(gòu)見(jiàn)表3及圖5。

圖5 白術(shù)黃酮及黃酮苷類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表3 白術(shù)中的黃酮及黃酮苷類成分

1.5 酚酸類

白術(shù)中的酚酸類成分大多具有苯丙素結(jié)構(gòu)母核，存在于根莖部位，曹清華將白術(shù)的乙酸乙酯提取物以丙酮∶甲醇（1∶1）洗脫，從得到的組分中檢測(cè)出綠原酸、新綠原酸、隱綠原酸等活性成分［22］。鄧寶安等［23］用HPLC 法檢測(cè)出白術(shù)中含有水楊酸、間羥基苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸等酚酸類成分，具體結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖6及表4。

圖6 白術(shù)酚酸類成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

表4 白術(shù)中的酚酸類成分

1.6 氨基酸及微量元素

胡長(zhǎng)玉和陳文等［24-25］都對(duì)白術(shù)進(jìn)行氨基酸分析，結(jié)果得到17種氨基酸，分別是天冬氨酸（Asp）、蛋氨酸（Met）、蘇氨酸（Thr）、甘氨酸（Gly）、苯丙氨酸（Phe）、丙氨酸（Ala）、異亮氨酸（Ile）、絲氨酸（Ser）、亮氨酸（Leu）、谷氨酸（Glu）、酪氨酸（Tyr）、賴氨酸（Lys）、胱氨酸（Gys）、組氨酸（His）、纈氨酸（Val）、脯氨酸（Pro）和精氨酸（Arg），并檢測(cè)出Ca、Cu、P、Zn、Mn、Pb、Fe、As 8種礦物質(zhì)元素。王小芝等［26］對(duì)5個(gè)地區(qū)產(chǎn)的白術(shù)進(jìn)行微量元素檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Li、V、Mn、Co、Cu、Rb、Cd、Cs、Ba等微量元素是白術(shù)產(chǎn)地溯源的關(guān)鍵因素，并指出可能與當(dāng)?shù)赝寥拉h(huán)境有關(guān)。

1.7 其他成分

除此之外，白術(shù)中也有許多其他成分，如木脂素、香豆素、甾體類、苯醌類及其他苷類［8，27-28］。

2 藥理作用

《醫(yī)學(xué)啟源》記載白術(shù)“除濕益燥，和中益氣，溫中，去脾胃中濕……止渴、安胎［29］?！爆F(xiàn)代藥理研究其具有如下藥理作用。

2.1 抗炎

白術(shù)多糖可以減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路活化對(duì)關(guān)節(jié)炎大鼠起到治療和保護(hù)作用［30］，白術(shù)可以抑制腺苷脫氨酶（ADA）和黃嘌呤氧化酶（XOD）水平改善腎損傷和纖維化，減少高尿酸血癥的產(chǎn)生。此外，白術(shù)還可降低巨噬細(xì)胞IL-1 β和TNF-α水平，激活A(yù)MPK/SIRT1信號(hào)通路，抑制NF-κB的活化和巨噬細(xì)胞向促炎表型的極化［31］。白術(shù)揮發(fā)油顯著抑制了LPS刺激的RAW 264.7細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）［32］。蒼術(shù)酮以及一些倍半萜類成分可抑制炎癥通路，顯著降低LPS誘導(dǎo)BV2細(xì)胞ERK、JNK、NF-κB蛋白表達(dá)，有效預(yù)防LPS誘導(dǎo)BV2細(xì)胞炎性反應(yīng)［33-34］。蒼術(shù)酮可以抑制化合物48/80誘導(dǎo)的全身性過(guò)敏反應(yīng)和耳腫脹。此外，蒼術(shù)酮還能抑制干細(xì)胞因子（SCF）刺激的大鼠腹膜肥大細(xì)胞中F-肌動(dòng)蛋白含量的增加，通過(guò)下調(diào)酪氨酸激酶來(lái)調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞脫顆粒并抑制過(guò)敏反應(yīng)［35］。

2.2 調(diào)節(jié)胃腸道

李堯［36］通過(guò)研究不同白術(shù)飲片對(duì)脾虛泄瀉小鼠的治療作用發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)胃腸激素水平的主要藥效成分是白術(shù)內(nèi)酯類組分，而改善脾虛泄瀉癥狀的主要藥效成分是白術(shù)多糖組分，兩者配伍后對(duì)胃腸功能的調(diào)節(jié)起到協(xié)同促進(jìn)作用，改善腹瀉效果最佳。白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ可以激活SGLT1促進(jìn)Caco2細(xì)胞的葡萄糖攝取，通過(guò)p38MAPK/Ezrin信號(hào)通路上調(diào)其下游靶點(diǎn)NHE3和MLCK促進(jìn)水鈉吸收治療腹瀉［37］。CHENG等［38］發(fā)現(xiàn)白術(shù)揮發(fā)油對(duì)正常小鼠和阿托品預(yù)處理的小鼠都具有明顯的促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)作用，還可以緩解結(jié)腸炎小鼠的血性腹瀉、結(jié)腸損傷和結(jié)腸炎癥，減少潛在的有害細(xì)菌（Turicibacter，Parasutterella和Erysipelatoclostridium），并富集潛在的有益細(xì)菌（Enterorhabdus，Parvibacter和Akkermansia）。魯放［39］通過(guò)比較市售炒白術(shù)、焦白術(shù)和生白術(shù)對(duì)小鼠胃潰瘍的治療作用發(fā)現(xiàn)炒白術(shù)、焦白術(shù)效果均好于生白術(shù)，分離出焦白術(shù)中的納米樣成分CAM-NCs，并指出其保護(hù)胃黏膜的機(jī)制可能是通過(guò)抑制促炎因子釋放，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，上調(diào)胃黏膜損傷防御因子等，同時(shí)可以提高腸道菌群Alpha多樣性，優(yōu)化腸道菌群結(jié)構(gòu)。研究表明，蒼術(shù)酮能抑制幽門螺桿菌誘導(dǎo)的斑馬魚胃黏膜損傷，減輕乙醇引起的大鼠胃潰瘍，減少潰瘍面積和炎癥因子產(chǎn)生。此外，蒼術(shù)酮可以通過(guò)增加超氧化物歧化酶（SOD）的活性和降低丙二醛（MDA）的水平來(lái)緩解胃氧化應(yīng)激損傷，通過(guò)重塑腸道菌群組成，調(diào)節(jié)氨基酸、短鏈脂肪酸（SCFAs）和膽汁酸等代謝物的水平，緩解潰瘍［40］。白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ可以調(diào)節(jié)自噬水平、清除過(guò)氧化物［41］，白術(shù)多糖可以抑制IL-6/STAT3信號(hào)通路調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞平衡治療小鼠結(jié)腸炎［42］。

2.3 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

研究表明，白術(shù)內(nèi)酯類成分具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用。雙蒼術(shù)內(nèi)酯、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ可以抑制半胱天冬酶信號(hào)通路，保護(hù)小鼠腦皮質(zhì)神經(jīng)元中谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［43-44］。XUE等［45］還發(fā)現(xiàn)白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的極化改善大鼠脊髓損傷。白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ還可以通過(guò)抑制海馬神經(jīng)元炎癥對(duì)急、慢性抑郁模型大鼠發(fā)揮抗抑郁和抗焦慮作用［46］。ZHU等［47］發(fā)現(xiàn)，雙白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ可以與乙酰膽堿酯酶的外周陰離子位點(diǎn)（PAS）和催化活性位點(diǎn)（CAS）相互作用，對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)的記憶障礙具有神經(jīng)保護(hù)作用。白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ可以抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、抑制線粒體凋亡通路和調(diào)節(jié)MAPK/NF-κB炎癥通路，保護(hù)PC12細(xì)胞免受皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［48］。

2.4 抗氧化

白術(shù)揮發(fā)油成分可以改善機(jī)體對(duì)自由基的清除能力、減少脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物產(chǎn)生，降低誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）和環(huán)氧合酶-2（COX-2）的轉(zhuǎn)錄水平，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗氧化能力［32，49］。宋晨等［50］研究了白術(shù)水提物和醇提物對(duì)·OH和1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH·）的清除率，發(fā)現(xiàn)均有一定的抗氧化活性，且水提物效果較好。朱靜堅(jiān)等［14］對(duì)不同產(chǎn)地的白術(shù)多糖以對(duì)DPPH自由基、羥自由基的清除能力和Fe3+總還原能力為指標(biāo)測(cè)定抗氧化活性，發(fā)現(xiàn)白術(shù)多糖具有較好的抗氧化活性，且與多糖的組成結(jié)構(gòu)相關(guān)［14］。翟春梅等［51］發(fā)現(xiàn)白術(shù)可有效提升衰老模型小鼠血清中SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、CAT和T-AOC活力，提高機(jī)體抗氧化能力，改善D-半乳糖導(dǎo)致的記憶衰退和學(xué)習(xí)、反應(yīng)能力下降。胡長(zhǎng)玉等［52］提取祁白術(shù)中的多酚成分，檢測(cè)其對(duì)DPPH、ABTS自由基的清除作用，發(fā)現(xiàn)多酚類成分也具有良好的抗氧化活性。舒暢等［53］提取白術(shù)總黃酮并得出其對(duì)自由基的清除程度依次為ABTS自由基 ＞ 羥基自由基 ＞ 超氧根離子自由基 ＞ DPPH自由基 ＞ 金屬離子自由基。

2.5 抗菌、抗病毒

WU等［32］發(fā)現(xiàn)，白術(shù)揮發(fā)油對(duì)大腸桿菌、銅綠假單胞菌、腸道沙門氏菌、金黃色葡萄球菌和枯草芽孢桿菌的生長(zhǎng)均具有抑制作用。蔡玉華等［54］發(fā)現(xiàn)白術(shù)的乙醇提取物可以抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)，且呈濃度依賴性。另外白術(shù)多酚、黃酮類成分對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌也有抑制作用，且多酚的質(zhì)量濃度與抑制作用呈量效關(guān)系［52，55］。白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ還可在體外直接滅活輪狀病毒，在體內(nèi)外均可發(fā)揮抗輪狀病毒作用［56］。

2.6 保肝

研究表明，白術(shù)揮發(fā)油可以激活A(yù)MPK/Nrf2通路以減輕氧化應(yīng)激、激活自噬通路以保護(hù)肝臟細(xì)胞［57］，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ可以抑制TLR4 /MAPK/NF-κB p65信號(hào)通路，保護(hù)對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷［58］。白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ還可以抑制ASCT2誘導(dǎo)活化型肝星狀細(xì)胞衰老，抑制小鼠的肝纖維化［59］。白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ還能抑制JAK/STAT信號(hào)通路改善自身免疫性肝損傷小鼠的肝功能障礙，抑制肝組織氧化及炎癥損傷［60］。PAMK可以激活TLR4-MyD88-NFκB信號(hào)通路，降低IL-1 β、IL-6和TNF-α水平，提高IL-4水平，抑制谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和丙二醛水平，減少小鼠的炎癥損傷和氧化應(yīng)激，在炎癥早期發(fā)揮保護(hù)作用［61］，還可以通過(guò)p53和FOXO信號(hào)通路緩解LPS誘導(dǎo)的鵝肝損傷［62］。

2.7 抗腫瘤

蒼術(shù)酮具有一定的體內(nèi)抗腫瘤效果，麥靜愔等［63］研究發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)酮可降低上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）促進(jìn)因子的表達(dá)抑制EMT，抑制細(xì)胞遷移和侵襲，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡。楊雪麗等［64］發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)酮低、中、高劑量組均能顯著抑制抗凋亡因子Bcl-2，促進(jìn)凋亡因子表達(dá)，誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡，并抑制其遷移。蒼術(shù)酮還能降低和PI3K通路的相關(guān)激酶表達(dá)，抑制結(jié)直腸癌HT29細(xì)胞的增殖，介導(dǎo)其凋亡［65］。

PAMK可以通過(guò)誘導(dǎo)免疫反應(yīng)和抑制H22腫瘤細(xì)胞的DNA合成期來(lái)抑制細(xì)胞增殖，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)［66］。白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ發(fā)揮抑制腫瘤的作用主要靠線粒體，徐文娟［67］發(fā)現(xiàn)白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ可以抑制Drp1介導(dǎo)的線粒體過(guò)度分裂降低NLRP3炎小體組裝蛋白的表達(dá)活化，下調(diào)組成炎癥小體的蛋白表達(dá)，抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，改善腫瘤免疫微環(huán)境，還能調(diào)控線粒體途徑抑制U266細(xì)胞增殖，調(diào)控IL-6、JAK2、STAT3等基因的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并對(duì)用于骨髓瘤治療的專用藥硼替佐米起到增敏作用，協(xié)同治療多發(fā)性骨髓瘤［68］。白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ還可以抑制STAT3/PKM2/SNAP23途徑，減少腫瘤細(xì)胞IL-6和細(xì)胞外囊泡（EVs）的產(chǎn)生來(lái)改善癌癥［69］。白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ還可以誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞、人胃癌細(xì)胞SGC-7901凋亡在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用［70-71］。白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ也能減少胞內(nèi)p-PI3K的表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向促炎細(xì)胞極化，抑制胃癌的發(fā)展進(jìn)程［72］。

2.8 保心

白術(shù)可以顯著提高血清總超氧化物歧化酶活性和心肌血管緊張素Ⅱ受體的基因表達(dá)水平，改善血流動(dòng)力學(xué)水平，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的氧化應(yīng)激和活化，減輕異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的小鼠心肌肥大、心肌纖維化和心室重塑［73］。白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ能抑制炎癥反應(yīng)及心肌細(xì)胞凋亡、糾正過(guò)度自噬改善心肌梗死小鼠的心臟功能，發(fā)揮心臟保護(hù)作用［74］。

2.9 免疫調(diào)節(jié)

白術(shù)中的多糖類及糖蛋白成分主要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。白術(shù)多糖可以調(diào)控鐵死亡關(guān)鍵基因的表達(dá)、恢復(fù)GPX4蛋白表達(dá)、提高抗氧化能力、減少鐵過(guò)度積累來(lái)減輕胸腺損傷［75］，上調(diào)CD28/IP3R/PLCγ-1/AP-1/NFAT信號(hào)通路，緩解環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制。PAMK還可以顯著改善脾臟指數(shù)，緩解異常脾形態(tài)和細(xì)胞死亡，維持Th1/Th2細(xì)胞平衡，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)［76］。另外，KIM等［77］還發(fā)現(xiàn)從白術(shù)中分離出的糖蛋白可用作免疫刺激佐劑或佐劑增強(qiáng)劑，改善小鼠模型中的保護(hù)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)。

2.10 調(diào)節(jié)糖脂代謝

白術(shù)可以促進(jìn)骨骼肌和棕色脂肪組織中的能量代謝，預(yù)防飲食誘導(dǎo)的C5BL/6小鼠肥胖和葡萄糖耐受不良，通過(guò)恢復(fù)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，增加內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)胰腺β細(xì)胞增殖顯著改善2型糖尿病小鼠的葡萄糖、脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗［78-79］。白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ通過(guò)激活SIRT1/PGC-1α信號(hào)通路，從而增強(qiáng)BAT的功能，促進(jìn)iWAT的褐變，增加能量代謝，降低BAT的線粒體膜電位，溶解氧化磷酸鹽的偶聯(lián)，減少ATP的產(chǎn)生，增加產(chǎn)熱［80］。

2.11 其他作用

WANG等［81］從白術(shù)多糖中分離出的一種聚合度低、分子量小的菊粉型果聚糖，可以上調(diào)原代成骨細(xì)胞中分化基因和功能基因的mRNA表達(dá)，抑制骨吸收，抗失重型骨質(zhì)流失。白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ和白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ可以減少激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集和致密顆粒中三磷酸腺苷（ATP）的釋放，減少血小板在固定化纖維蛋白原（Fg）上的擴(kuò)散、延長(zhǎng)出血時(shí)間、延遲血漿中的凝塊回縮，抑制氯化鐵誘導(dǎo)的小鼠頸動(dòng)脈血栓形成［82］。

3 質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測(cè)

中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality markers，Q-Marker）是劉昌孝院士于2016年提出的用于評(píng)價(jià)中藥飲片質(zhì)量的概念［83］，是存在于中藥材和中藥產(chǎn)品中固有的或在加工制備過(guò)程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，具備特有性、可測(cè)性、有效性、傳遞性以及中醫(yī)藥理論關(guān)聯(lián)性等基本條件［84-85］，可以將“中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制”有機(jī)結(jié)合起來(lái)，用于鑒別藥材真?zhèn)?、控制飲片及?fù)方的質(zhì)量等。

質(zhì)量標(biāo)志物的確定流程一般先通過(guò)UPLC-QTOF-MS、GC-Q-TOF-MS、主成分分析等現(xiàn)代分析技術(shù)篩選出飲片中的特征性差異成分，再利用數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)化合物的潛在靶點(diǎn)，并與疾病相關(guān)的通路結(jié)合起來(lái)初步確定出潛在的質(zhì)量標(biāo)志物，最后利用合適的動(dòng)物模型進(jìn)行驗(yàn)證［86-90］。李晴等［91］利用UPLC建立白術(shù)藥材指紋圖譜，對(duì)32批白術(shù)藥材進(jìn)行相似度評(píng)價(jià)，確認(rèn)共有峰并進(jìn)行指認(rèn)，再通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法構(gòu)建“活性成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)圖，預(yù)測(cè)Q-Marker并測(cè)定含量，確認(rèn)出白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及蒼術(shù)酮4種成分為活性成分，可作用于16個(gè)核心靶點(diǎn)、20條關(guān)鍵通路發(fā)揮抗癌、抗炎、改善胃腸道疾病作用，初步預(yù)測(cè)白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、蒼術(shù)酮為白術(shù)潛在的Q-Marker。

3.1 基于有效性的質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測(cè)

白術(shù)化學(xué)成分復(fù)雜，不同成分有不同的功效與藥理作用，白術(shù)內(nèi)酯和多糖是白術(shù)健脾益氣、止汗安胎的活性物質(zhì)。多糖類可以抗炎、調(diào)節(jié)免疫，內(nèi)酯類可以調(diào)節(jié)胃腸道，揮發(fā)油類可以保肝、抗氧化等，基于不同的疾病可以確定對(duì)應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)志物。倍半萜類成分白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ是其發(fā)揮健脾作用的主要成分，而蒼術(shù)酮是燥性的主要成分［92］。QIN等［93］利用UPLC-QTOF/MS法對(duì)白術(shù)配方顆粒進(jìn)行化學(xué)分析，并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，預(yù)測(cè)咖啡?？鼘幩岷捅栋胼祁惢衔锸前仔g(shù)配方顆粒治療胃腸功能障礙的潛在活性成分，并選取3種具有差異性的成分5-綠原酸、4-綠原酸、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ作為白術(shù)配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)志物。中藥進(jìn)入體內(nèi)后被吸收入血，達(dá)到一定的血藥濃度才能發(fā)揮相應(yīng)的療效可以入血的化學(xué)成分及其代謝產(chǎn)物也可以作為質(zhì)量控制的指標(biāo)［94］。姚兆敏等［95］發(fā)現(xiàn)白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ及其代謝產(chǎn)物可入血。吳曉瑩等［96］采用UPLC-QTOF-MS/MS法對(duì)白術(shù)及4個(gè)炮制品的入血成分進(jìn)行識(shí)別。對(duì)比炮制前后差異，鑒別出15個(gè)共有入血原型成分，其中包括3個(gè)萜類，3個(gè)有機(jī)酸類，2個(gè)香豆素類，2個(gè)酯類，2個(gè)醛類，3個(gè)其他類，可以從這些成分中預(yù)測(cè)可能存在的質(zhì)量標(biāo)志物，因此選擇有機(jī)酸類、白術(shù)內(nèi)酯類作為白術(shù)的Q-Marker。

3.2 基于植物親緣性及成分特有性的質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測(cè)

中藥種類繁多、成分復(fù)雜，不同藥材也會(huì)共同含有相同成分，目前一些標(biāo)準(zhǔn)僅把綠原酸作為檢測(cè)白術(shù)質(zhì)量好壞的成分顯然不夠，根據(jù)植物親緣性選擇出白術(shù)的特有成分是必要的。萜類化合物是由甲戊二羥酸衍生而成，具有（C5H8）n通式的衍生物，白術(shù)中的揮發(fā)油成分大多為單萜類、倍半萜類，可以作為白術(shù)QMarker的備選成分。吳姣姣等［97］采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（GC-MS）對(duì)11批白術(shù)飲片的揮發(fā)性進(jìn)行成分分析，對(duì)篩選的Q-Marker候選成分進(jìn)行靶點(diǎn)搜集和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)，初步預(yù)測(cè)棕櫚酸、β-桉葉醇、γ-欖香烯、欖香醇和蒼術(shù)酮是白術(shù)揮發(fā)油的活性成分，并且發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地和批次的白術(shù)飲片揮發(fā)油成分在整體組成上具有一致性，因此可以把揮發(fā)油類成分作為白術(shù)的Q-Marker。聚炔類成分也是蒼術(shù)、白術(shù)的特有性成分，因其具有不穩(wěn)定性，易發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化等，也會(huì)對(duì)藥材質(zhì)量造成影響，但一般以混合物的形式存在，分離純化困難，所以不作為Q-Marker的參考成分［20］。

3.3 基于可測(cè)性的質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測(cè)

質(zhì)量標(biāo)志物的“可測(cè)性”是建立質(zhì)量評(píng)價(jià)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的必要條件。化學(xué)成分可測(cè)并且易于檢測(cè)是確定質(zhì)量標(biāo)志物的前提條件，目前常用超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用等方法建立藥材的指紋圖譜，進(jìn)行藥材的定性鑒別、定量測(cè)定，作為選擇Q-Marker的參考依據(jù)。研究得出白術(shù)揮發(fā)油中以蒼術(shù)酮、Selina-3，7（11）-diene、大根香葉烯B、β-蛇床烯、δ-杜松烯、2-（2，5-二甲氧苯基）環(huán)己烯酮、雙環(huán)吉馬烯、γ-欖香烯幾種含量較高，可以作為質(zhì)量標(biāo)志物選擇的參考［6-7］。白術(shù)經(jīng)加熱后蒼術(shù)酮等成分會(huì)轉(zhuǎn)化為白術(shù)內(nèi)酯類，所以炮制后的白術(shù)飲片可以將白術(shù)內(nèi)酯作為Q-Marker。

3.4 基于藥性的質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測(cè)

藥性是指導(dǎo)中醫(yī)臨床用藥的依據(jù)，也是中藥理論的核心所在，包括四氣五味、歸經(jīng)、升降浮沉、毒性等。目前有許多仿生手段如電子鼻、電子舌等研究藥物的五味藥性，白術(shù)苦味的主要來(lái)源是氨基酸、多糖、維生素等成分。魏子路等以祁術(shù)（優(yōu)質(zhì)野生白術(shù)）為參照，使用電子舌評(píng)價(jià)技術(shù)和分子對(duì)接驗(yàn)證方法，將白術(shù)內(nèi)酯類成分認(rèn)定為白術(shù)“苦味”的物質(zhì)基礎(chǔ)［98］。辛味則是由揮發(fā)油類、萜類等成分產(chǎn)生，也可以將它們作為白術(shù)辛味的Q-Marker參考。

3.5 基于不同配伍的質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測(cè)

配伍是遣藥制方的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是闡明中藥作用機(jī)制的重要基礎(chǔ)理論。白術(shù)具有健脾、和中、固表作用，與不同藥物配伍發(fā)揮的作用也不盡相同，因此可以將對(duì)應(yīng)的藥效物質(zhì)作為方劑配伍的質(zhì)量標(biāo)志物。白術(shù)與茯苓常在方中共同作為臣藥發(fā)揮除濕健脾作用，真武湯中白術(shù)燥濕健脾、茯苓補(bǔ)氣利水，二者平補(bǔ)平利，使水有所制，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ可作為調(diào)節(jié)水液代謝的物質(zhì)基礎(chǔ)［99］，半夏白術(shù)天麻湯中，白術(shù)為臣藥，佐以茯苓、橘紅，發(fā)揮健脾祛濕作用，治療痰濕壅盛型高血壓病，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ可作為抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡的活性成分［100-101］。逍遙散中白術(shù)茯苓健脾補(bǔ)虛，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ為逍遙散的神經(jīng)保護(hù)作用的藥效物質(zhì)，白術(shù)多糖主要發(fā)揮調(diào)節(jié)胃腸功能作用［102］。玉屏風(fēng)散中黃芪益氣固表，為君藥，白術(shù)為臣藥，發(fā)揮健脾益氣作用，助黃芪固表止汗，李鵬飛等［103］預(yù)測(cè)白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ為其活性物質(zhì)。白術(shù)與雞內(nèi)金藥對(duì)發(fā)揮補(bǔ)消并施作用，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ健脾效果最明顯，白術(shù)多糖可調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)，共同發(fā)揮作用［104-106］。綜上所述，可以將內(nèi)酯類、多糖類視為Q-Marker的備選成分。

3.6 基于炮制前后成分變化的質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測(cè)

《本草蒙筌》記載：“米泔制，去燥性和中。……麥麩皮制，抑酷性勿傷上隔?！迸R床上生白術(shù)與炒白術(shù)應(yīng)用差異較大，生品健脾燥濕，炒制可緩和藥性，益氣健脾。現(xiàn)代炮制白術(shù)的常用方法有麩炒法、土炒法、清炒法，以及米泔水漂法等。李亞飛等［107］使用UPLC-QTOF/MS法結(jié)合多元統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)鑒定出白術(shù)麩炒前后共有37種共有成分，主要為倍半萜和內(nèi)酯類，并篩選出11種差異性成分，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，確定白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、蒼術(shù)酮為白術(shù)炮制特征性成分。孟永海等［108］采用UPLC/Q-TOF-MS法建立白術(shù)生品與兩種炮制品的化學(xué)成分圖譜，結(jié)合多元統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)技術(shù)，鑒別白術(shù)、麩炒白術(shù)、清炒白術(shù)的差異性成分為7-羥基香豆素、白術(shù)內(nèi)酯Ⅵ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ以及8-β-甲氧基白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ。譚小娟等［109］使用UPLC建立白術(shù)指紋圖譜，鑒別生白術(shù)、麩炒白術(shù)、土炒白術(shù)3種炮制品之間的質(zhì)量差異，并用OPLS-DA法中的VIP分析指認(rèn)出兩個(gè)標(biāo)志物白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ。孫學(xué)［110］使用化學(xué)輪廓表征結(jié)合多元數(shù)據(jù)分析手段考察硫熏對(duì)白術(shù)藥材成分的影響，探索硫熏前后萜類成分潛在的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化機(jī)制，并篩選出8個(gè)含硫衍生物和內(nèi)酯脫水結(jié)合物作為潛在的特異性成分，可用于快速檢測(cè)過(guò)度硫熏，統(tǒng)一白術(shù)整體質(zhì)量。因此，可以將內(nèi)酯類成分視為分辨炮制后質(zhì)量?jī)?yōu)劣的Q-Marker。

3.7 基于不同產(chǎn)區(qū)的質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測(cè)

我國(guó)白術(shù)的產(chǎn)地主要分布在中部地區(qū)及江浙一帶，以于潛、浙江東部、安徽皖南山區(qū)、潛山等地為道地產(chǎn)區(qū)。由于氣候、土壤等因素，不同產(chǎn)地的白術(shù)飲片中所含的揮發(fā)油和白術(shù)內(nèi)酯的總量有明顯差距。WANG等［5］等比較臨安於術(shù)、磐安白術(shù)和河北白術(shù)的揮發(fā)油與白術(shù)內(nèi)酯含量，發(fā)現(xiàn)河北產(chǎn)白術(shù)揮發(fā)油含量較低，內(nèi)酯含量也有較大差別，所以白術(shù)揮發(fā)油及內(nèi)酯類成分可以作為辨別不同產(chǎn)地的Q-Marker。譚喆天等［111］對(duì)40個(gè)產(chǎn)地的白術(shù)進(jìn)行實(shí)地采樣，全面分析了在不同氣候條件下白術(shù)內(nèi)酯類成分含量的差異，發(fā)現(xiàn)浙江、湖南、湖北等地區(qū)更有利于白術(shù)內(nèi)酯類成分的累積，在這些地區(qū)栽培的白術(shù)可以更有效的保證藥材品質(zhì)。王小芝等［26］對(duì)5個(gè)地區(qū)產(chǎn)的白術(shù)進(jìn)行微量元素檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Mn、Zn、Se等稀土元素與白術(shù)質(zhì)量之間有較強(qiáng)的相關(guān)性，可以增強(qiáng)白術(shù)的抗逆性，但關(guān)聯(lián)性的強(qiáng)弱也與產(chǎn)地有關(guān)，Li、V、Mn、Co、Cu、Rb、Cd、Cs、Ba等微量元素是白術(shù)產(chǎn)地溯源的關(guān)鍵因素，可以作為Q-Marker的備選用于鑒別白術(shù)品質(zhì)。

4 總結(jié)與展望

白術(shù)化學(xué)成分復(fù)雜，藥理作用多樣，倍半萜、倍半萜內(nèi)酯類、多糖類等都具有藥理活性，在保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)、調(diào)節(jié)免疫與胃腸運(yùn)動(dòng)等方面都有不錯(cuò)的效果。但目前針對(duì)白術(shù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)還沒(méi)有確切的與活性、品質(zhì)相關(guān)的成分作為指標(biāo)。本文對(duì)白術(shù)化學(xué)成分和藥理作用進(jìn)行總結(jié)，并從不同方面對(duì)可以視為白術(shù)質(zhì)量標(biāo)志物的成分進(jìn)行預(yù)測(cè)與分析，以期為白術(shù)的臨床用藥及質(zhì)量控制提供參考。

筆者認(rèn)為未來(lái)對(duì)于白術(shù)的研究可從以下方面入手。首先，基于白術(shù)化學(xué)成分的多樣性，測(cè)定不同成分含量需要不同的提取方式，對(duì)于易發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的揮發(fā)油類成分，需要確定明確的提取方式，保證成分的穩(wěn)定性；其次，不同產(chǎn)地的白術(shù)在采收、加工時(shí)方法不盡相同，想要統(tǒng)一飲片質(zhì)量還要注意規(guī)范采收加工的方法；再次，目前對(duì)于白術(shù)質(zhì)量標(biāo)志物的研究還不夠，不同類型的疾病可能都將內(nèi)酯類成分作為質(zhì)量標(biāo)志物的參考范圍，而具體的成分辨認(rèn)還需要從成分-作用靶點(diǎn)入手，利用如網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)加動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的方法，確定具體疾病對(duì)應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)志物，更好地評(píng)價(jià)白術(shù)飲片的質(zhì)量。