呈大葉性肺炎改變的兒童肺炎支原體肺炎的影響因素及列線圖預(yù)測模型構(gòu)建與驗證

田繼萍，吳明赴，孟令玲

作者單位：揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇 揚(yáng)州225000

肺炎支原體肺炎（MPP）是肺炎支原體感染（MP）引起的急性感染性疾病，約占兒童社區(qū)獲得性肺炎的40%［1］。大葉性肺炎是以肺泡內(nèi)彌漫性纖維素滲出為主的急性炎癥，病變始于肺泡，后經(jīng)肺泡蔓延至整個肺泡。目前，MP感染引起的兒童大葉性肺炎發(fā)病率不斷上升［2］。近年來發(fā)現(xiàn)，MPP并發(fā)大葉性肺炎后會損傷臟器功能，且易誘導(dǎo)病兒并發(fā)永久性肺炎［3］。臨床研究報道，肺部顯示為大葉性肺炎改變的MPP病兒發(fā)病急、病情重，病兒應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后病情仍進(jìn)展為難治性MPP，療效差［4］。因此，通過分析呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的危險因素，及早識別大葉性肺炎發(fā)生，改善病兒預(yù)后，對臨床有重要意義。目前臨床上關(guān)于MPP并發(fā)大葉性肺炎的危險因素尚未統(tǒng)一。大量研究表明，持續(xù)長時間發(fā)熱、C反應(yīng)蛋白（CRP）、大環(huán)內(nèi)酯類耐藥是大葉性肺炎的危險因素［5］。目前臨床醫(yī)生迫切需要一種簡單、可靠、易行的方法，利用臨床上易獲取的數(shù)據(jù)預(yù)測呈大葉性肺炎的兒童MPP。由于其良好的預(yù)測能力和簡單性，列線圖已被廣泛用于預(yù)測兒童難治性MPP［6］。因此，本研究將基于logistic回歸模型分析的呈大葉性肺炎改變的兒童MPP危險因素構(gòu)建個體化預(yù)測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的列線圖模型，為臨床識別呈大葉性肺炎改變的兒童MPP高風(fēng)險者提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 樣本量計算 據(jù)以往文獻(xiàn)［7-8］可知，MPP病兒表現(xiàn)為大葉性肺炎發(fā)生率π0約為0.40，容許誤差δ為0.10，β為0.10，α為0.05，Zα為1.960，Zβ為1.282，行雙側(cè)檢驗，樣本量n=［（Zβ+Zα）/δ］2×π0×（1-π0）。經(jīng)計算可知，n=252，本研究共納入320例MPP病兒。

1.2 一般資料 選取揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院2016年1月至2019年6月接收的170例MPP病兒為建模組。選取揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院2019年7月至2021年12月接收的150例MPP病兒為驗證組。依據(jù)《呼吸內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于大葉性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，根據(jù)是否表現(xiàn)為大葉性肺炎將建模組病兒分為呈大葉性肺炎組（n=70，大葉性肺炎）和未呈大葉性肺炎組（n=100，非大葉性肺炎）。本研究經(jīng)病兒監(jiān)護(hù)人知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《諸福棠實用兒科學(xué)》［10］中關(guān)于MPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）入院接受常規(guī)檢查；（3）年齡＜14歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）支氣管哮喘、肺結(jié)核、支氣管肺發(fā)育不良者；（2）合并細(xì)菌、病毒病原體感染者；（3）腹瀉、貧血、惡性腫瘤、先天性免疫缺陷病、血液系統(tǒng)疾病、先天性心臟病或肝腎功能異常者；（4）長期用免疫抑制劑或激素者、近期有創(chuàng)傷或手術(shù)者。

1.4 觀察指標(biāo) 收集病人臨床資料，包括年齡、性別、熱程、大環(huán)內(nèi)酯類藥使用時間、肺部聽診（濕啰音、呼吸音降低）、實驗室檢查結(jié)果［入院24 h內(nèi)的血常規(guī)、CRP、降鈣素原（PCT）、乳酸脫氫酶（LDH）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、D-二聚體、淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+CD8+、CD3+CD19+、CD19+CD23+、CD4+CD25+）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0處理數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布，以描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；計量資料不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（第25、75百分位數(shù)）、即M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例（%）描述，兩組間比較采用χ2檢驗。logistic回歸分析影響呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的危險因素，應(yīng)用R3.6.3軟件構(gòu)建預(yù)測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的列線圖模型。繪制校準(zhǔn)曲線評估預(yù)測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP列線圖模型的一致性。繪制受試者操作特征（ROC）曲線評估列線圖模型預(yù)測的準(zhǔn)確性，曲線下面積為0.70～1.00，準(zhǔn)確性較高。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 建模組與驗證組臨床資料比較 建模組與驗證組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 MPP病兒320例臨床資料比較

2.2 建模組呈大葉性肺炎改變的兒童MPP單因素分析 呈大葉性肺炎組年齡、熱程、大環(huán)內(nèi)酯類藥使用時間、中性粒細(xì)胞百分比、CRP水平、LDH水平、ALT水平、ESR水平、D-二聚體高于未呈大葉性肺炎組（P＜0.05），見表2。

表2 建模組MPP病兒170例呈大葉性肺炎改變的單因素分析

2.3 建模組呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的多因素logistic回歸分析 將MPP病兒是否表現(xiàn)為大葉性肺炎作為因變量（未呈大葉性肺炎=0，呈大葉性肺炎=1），將年齡、熱程、大環(huán)內(nèi)酯類藥使用時間、中性粒細(xì)胞百分比、CRP、LDH、ALT、D-二聚體、ESR、作為自變量進(jìn)行分析，變量賦值方式均為連續(xù)變量。采用逐步回歸法進(jìn)行分析，logistic回歸分析顯示，熱程、大環(huán)內(nèi)酯類藥使用時間、CRP、D-二聚體是呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 呈大葉性肺炎改變的兒童MPP 70例多因素logistic回歸分析

2.4 預(yù)測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的列線圖模型建立 將上述確定的危險因素：熱程、大環(huán)內(nèi)酯類藥使用時間、CRP、D-二聚體引入R軟件，建立預(yù)測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的列線圖模型。結(jié)果顯示，熱程每增加1 d，評分增加9.27分；大環(huán)內(nèi)酯類藥使用時間每增加1 d，評分增加16.67分；CRP每增加5 mg/L，評分增加9.75分；D-二聚體每增加0.20 mg/L，評分增加7.90分，見圖1。假如1例病人熱程為5 d（18.54分），大環(huán)內(nèi)酯類藥使用時間為6 d（66.68分），CRP為40 mg/L（68.25分），D-二聚體為1 mg/L（39.5分），即病人總分為192.97分，于總分值坐標(biāo)192.97分處做垂線，對應(yīng)的預(yù)測概率約為30%，則該呈大葉性肺炎改變的兒童MPP預(yù)測值約為30%。

2.5 預(yù)測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的列線圖模型的驗證 繪制ROC曲線評估預(yù)測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP列線圖模型的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示，建模組ROC曲線下面積為0.94［95%CI：（0.90，0.98）］；驗證組ROC曲線下面積為0.95［95%CI：（0.92，0.98）］。列線圖模型的校準(zhǔn)曲線預(yù)測值與實際值基本一致，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗顯示，建模組χ2=6.81，P=0.557；驗證組χ2=6.50，P=0.591。

3 討論

全球兒童MP相關(guān)呼吸道感染發(fā)生率顯著增加，其中10%～40%會發(fā)展為MPP，MPP以學(xué)齡前和學(xué)齡期兒童多見［11］。MP侵入下呼吸道導(dǎo)致肺部感染促使病兒肺泡出現(xiàn)急性炎癥，MP感染引起的大葉性肺炎具有獨(dú)特的病原學(xué)及病理生理表現(xiàn)等，治療時間長，被認(rèn)為是MPP發(fā)展為難治性肺炎的特征之一［8-12］。部分肺部影像顯示為大葉性肺炎的MPP病兒會進(jìn)一步發(fā)展為難治性肺炎，引起肺不張、胸腔積液等多種肺內(nèi)外并發(fā)癥［13］。兒童大葉性肺炎的發(fā)生與病兒自身免疫功能、炎癥反應(yīng)緊密相關(guān)，病兒體內(nèi)可發(fā)現(xiàn)相關(guān)炎癥因子、免疫球蛋白等免疫炎癥指標(biāo)異常升高［14］。臨床上早期識別呈大葉性肺炎改變的兒童MPP，有利于醫(yī)生制定合理治療方案，改善病兒預(yù)后。

本研究logistic分析顯示熱程、大環(huán)內(nèi)酯類藥使用時間、CRP、D-二聚體是呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的危險因素。本研究結(jié)果與王雪等［7］報道接近一致。首先，發(fā)熱時間：發(fā)熱是MPP常見癥狀，長時間發(fā)熱表示機(jī)體存在炎癥，可刺激白細(xì)胞介素等炎癥因子釋放，增加肺部炎癥程度，且持續(xù)的炎癥會造成肺部發(fā)生不可逆的損傷，直接損傷病兒呼吸功能，易引發(fā)大葉性肺炎［15］。因此對發(fā)熱的MPP病兒應(yīng)該通過抗炎治療、物理降溫的方法盡快控制病兒體溫。第二，大環(huán)內(nèi)酯類藥物是MPP的首選抗生素，可通過抑制50S核糖體活性而快速抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成；同時還可以改善病兒持續(xù)發(fā)熱、免疫功能紊亂等癥狀［16］。有研究報道，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素使用時間晚可能會增加MP感染的大葉性肺炎發(fā)生率，但近年來有研究報道，病兒經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療7 d或更長時間后，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率發(fā)生也逐漸增多，導(dǎo)致病兒影像學(xué)表現(xiàn)更為嚴(yán)重［17］，臨床上發(fā)現(xiàn)MPP進(jìn)展為難治性肺炎的病例仍明顯增多。因此，臨床對MPP病兒應(yīng)盡早使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，當(dāng)使用時間接近一周時，應(yīng)該密切注意療效。第三，在機(jī)體發(fā)生感染后，血液中CRP水平急劇上升，CRP可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力，促進(jìn)吞噬細(xì)胞清除入侵的病原微生物，其水平越高，表示MPP病兒MP感染越嚴(yán)重［18］。CRP過表達(dá)可激活凝血系統(tǒng)，加重血管內(nèi)皮功能損傷，引起血液循環(huán)障礙，影響藥物治療效果，最終加重肺功能損傷［19］。D-二聚體是一種可溶性纖維蛋白降解產(chǎn)物，由纖維蛋白溶解系統(tǒng)有序分解血栓產(chǎn)生。Zheng等［20］研究顯示，D-二聚體平越高的MPP病兒臨床表現(xiàn)越嚴(yán)重，治療時間越長，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MPP病兒中性粒細(xì)胞百分比、CRP、LDH、發(fā)熱時間、住院時間、抗生素治療時間與D-二聚體平有很強(qiáng)的相關(guān)性。

本研究基于熱程、大環(huán)內(nèi)酯類藥使用時間、CRP、D-二聚體危險因素，構(gòu)建預(yù)測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP風(fēng)險的列線圖模型。列線圖是一種預(yù)測預(yù)后的工具，可以通過整合潛在風(fēng)險因素來預(yù)測臨床事件［21］。目前，已有研究預(yù)測MPP病兒支氣管黏液栓、兒童難治性MPP的簡易列線圖［22-23］。另外，本研究對呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的列線圖模型進(jìn)行內(nèi)外部驗證，顯示，列線圖模型預(yù)測準(zhǔn)確性良好，另外建模組的AUC為0.94，驗證組的AUC為0.95，表明預(yù)測模型具有效性。

綜上所述，本研究基于熱程、大環(huán)內(nèi)酯類藥使用時間、CRP、D-二聚體4項危險因素建立預(yù)測呈大葉性肺炎改變的兒童MPP的列線圖模型，經(jīng)驗證該模型具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性，有助于臨床篩查呈大葉性肺炎改變的兒童MPP高風(fēng)險病人。為指導(dǎo)臨床醫(yī)生正確治療MPP提供幫助。