射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭合并心房顫動的研究進(jìn)展

劉凡凡，張越強(qiáng)，白盼盼，郭梅鳳，陳還珍

作者單位：1大同市第五人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，山西 大同037000；2山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原030001；3山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，山西 太原030001

心力衰竭（心衰）是心血管疾病的最后戰(zhàn)場。國內(nèi)外指南［1-4］指出，心衰是一種心臟收縮和/或舒張功能障礙的臨床綜合征。近期國外共識［5］指出，心衰目前基于左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）分類：射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF，LVEF≤40%）；射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心衰（LVEF 41%～49%）；射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF，LVEF≥50%）；射血分?jǐn)?shù)改善的心衰（HFimpEF，基線LVEF≤40%，重復(fù)測量LVEF＞40%且較基線增加≥10%）。我國2000年10省市35～74歲居民慢性心衰患病率為0.9%，約400萬人［6］。2010年≥35歲的大陸成年人心衰患病率為1.3%，約1 370萬人，其中HFpEF的加權(quán)患病率為0.3%［7］。國外研究也顯示，HFpEF患病人數(shù)呈上升趨勢［8-11］。心衰患病率與年齡呈明顯相關(guān)性，隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展（平均壽命延長）和人口老齡化加劇，預(yù)期未來心衰病人將進(jìn)一步增加。

心臟結(jié)構(gòu)異常可能要遠(yuǎn)早于臨床癥狀的出現(xiàn)［2］，及時診斷及治療無癥狀心衰對降低心衰患病率及病死率尤為重要。引起心衰的諸多原因中，心房顫動（房顫）與心衰關(guān)系更為密切。Carlisle等［12］指出未來研究應(yīng)集中于改善心衰合并房顫病人的長期預(yù)后，以及對房顫病人進(jìn)行有效的心衰一級預(yù)防。本研究從以下幾個方面對HFpEF合并房顫介紹。

1 HFpEF與房顫的流行病學(xué)

近期發(fā)布的房顫指南按房顫發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間將其分為首發(fā)房顫，陣發(fā)性、持續(xù)性、長程持續(xù)性、永久性房顫［13-14］。ASSERT試驗(yàn)［15］定義了亞臨床房顫（SCAF），即指只有通過長期持續(xù)的心臟監(jiān)測才能發(fā)現(xiàn)的短暫無癥狀性房顫發(fā)作。該研究通過心臟電子植入裝置檢測到多達(dá)85%的房顫未被臨床識別。SCAF的發(fā)展與心衰住院密切相關(guān)，未來需要更便捷的設(shè)備或診斷手段監(jiān)測SCAF。以色列CHS研究顯示，21歲以上人群房顫患病率為3%，且＞85歲組房顫患病率遠(yuǎn)高于＜35歲年齡組［16］。Santhanakrishnan等［17］研究指出，37%新發(fā)房顫病人患有心衰，57%新發(fā)心衰病人伴有房顫。Naser等［18］的研究納入了2 352例房顫病人，隨訪11年后發(fā)現(xiàn)心衰累積病死率達(dá)5.73%，是包括卒中（2.56%）、心肌梗死（1.20%）、心源性猝死（1.71%）等心腦血管事件中最高的。美國心臟協(xié)會（AHA）報告［10］中也指出，房顫心衰死亡超過卒中。有研究指出［19］，心衰各亞型中房顫發(fā)生率不盡相同，HFpEF、HFmrEF和HFrEF的房顫發(fā)生率分別為39%、29%和27%，HFpEF與房顫的相關(guān)性更為突出。Santema等［20］研究對比了患有房顫的HFpEF和HFrEF人群共92個生物標(biāo)志物，結(jié)果顯示HFrEF中絕大多數(shù)生物標(biāo)志物升高，相比之下，HFpEF人群中只有不到一半生物標(biāo)志物升高，提示不同心衰亞型中房顫發(fā)生的病理生理機(jī)制不同。相關(guān)研究［21］表明，HFrEF合并陣發(fā)性（而非持續(xù)性或永久性）房顫病人心衰住院或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件率較高相關(guān)。然而，一項(xiàng)關(guān)于HFpEF的前瞻性觀察研究納入了經(jīng)有創(chuàng)血流動力學(xué)評估的HFpEF（LVEF＞50%）人群，中位隨訪時間23個月，結(jié)果顯示47%病人為永久性房顫，13%病人為陣發(fā)性房顫，且永久性房顫與無事件生存率獨(dú)立相關(guān)［22］。由此可見，房顫和心衰的易患人群一致，但房顫類型與HFpEF預(yù)后之間的矛盾更為引人注目，加強(qiáng)對兩者關(guān)系的進(jìn)一步認(rèn)識與管理可能對改善心衰預(yù)后具有重要意義。

2 HFpEF與房顫病理生理機(jī)制

房顫發(fā)生發(fā)展涉及結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)、代謝重構(gòu)、微循環(huán)重構(gòu)、神經(jīng)重構(gòu)等多重機(jī)制；同樣，心衰發(fā)生發(fā)展涉及神經(jīng)-體液-內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡的復(fù)雜機(jī)制，包括交感神經(jīng)興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、體液因子失衡、心肌能量代謝異常等多重機(jī)制［23］。雖然房顫和心衰有諸多共同危險因素，但房顫和心衰發(fā)生的先后尚不明確。至于房顫是否會加重HFpEF，或HFpEF是否會加重房顫？是其一先被診斷之后，兩者在臨床及功能上的相互影響。兩者可能有共同致病原因，可能是相同病理基礎(chǔ)上不同表型表達(dá)［12］。兩者共存時相關(guān)病理機(jī)制有以下幾種。

2.1 心肌纖維化 心肌由心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞組成。心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）主要由膠原蛋白、非膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖與氨基聚糖等組成。ECM構(gòu)成心肌細(xì)胞生存的微環(huán)境［24］。心肌纖維化是指以Ⅰ型膠原蛋白為主的ECM過量沉積。越來越多的證據(jù)表明，心肌纖維化是心衰和房顫發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。小樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，綿羊模型中依普利酮可以減輕心肌纖維化和心房擴(kuò)張，但是不能改變房顫進(jìn)展過程中的電重構(gòu)從而避免房顫持續(xù)，提示房顫進(jìn)展中結(jié)構(gòu)重構(gòu)可能早于電重構(gòu)［25］。同樣地，也有研究認(rèn)為，心房纖維化可能是房顫的起點(diǎn)［26］。Melenovsky等［27］研究表明，與HFrEF病人相比，HFpEF病人左心房壓力更大，僵硬度更高，心房體積更小，更易發(fā)生房顫。心房肌細(xì)胞與心室肌細(xì)胞生存微環(huán)境的一致性可能成為房顫和心衰發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。各種致病因素刺激后，如結(jié)締組織因子等多種生長因子作用下成纖維細(xì)胞功能與表型改變，心房肌及心室肌ECM過量沉積，從而心肌纖維化，導(dǎo)致心房肌電紊亂正常的心房電活動喪失，心室舒張功能障礙，進(jìn)而發(fā)生房顫與HFpEF。這一假說可能需要更早期的心肌纖維化的檢測，但是目前超聲心動圖的斑點(diǎn)跟蹤技術(shù)和心臟核磁檢測纖維化程度可能有所限制，未來需要更多的實(shí)驗(yàn)研究及更長的時間驗(yàn)證。

2.2 血管內(nèi)皮炎癥 有研究［28］指出，一氧化氮（NO）生物利用度降低時，冠脈微血管內(nèi)皮炎癥可直接促進(jìn)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞增殖，進(jìn)而心肌纖維化。HFpEF范式指出，HFpEF發(fā)生發(fā)展是由全身炎癥狀態(tài)誘導(dǎo)冠脈微血管內(nèi)皮炎癥發(fā)生，而血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激使得心肌對NO生物利用度降低，從而調(diào)節(jié)NO-cGMP-PKG信號，低PKG增加心肌僵硬度，影響心肌舒張［29］。研究證明，房顫與血管內(nèi)皮炎癥之間有強(qiáng)烈的雙向關(guān)聯(lián)［30］，房顫導(dǎo)管消融恢復(fù)和維持竇性心律可以改善內(nèi)皮功能［31］。有研究指出，血管內(nèi)皮炎癥及氧化應(yīng)激增加導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載是房顫結(jié)構(gòu)及電重構(gòu)的核心機(jī)制［30］。綜上所述，血管內(nèi)皮炎癥可能通過調(diào)控心肌纖維化進(jìn)而在HFpEF和房顫發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用。

2.3 冠脈微循環(huán)障礙（CMD） 越來越多的證據(jù)表明，CMD在缺血性心臟病病理生理機(jī)制方面發(fā)揮重要作用。關(guān)于CMD對心衰和房顫共存的影響及機(jī)制尚不明確，但是有研究表明CMD與心衰和房顫的關(guān)系密切。Srivaratharajah等［32］通過Rb-82正電子發(fā)射斷層成像（PET）測量心肌血流儲備（MFR）研究HFpEF與CMD的關(guān)系，結(jié)果顯示，在無心外膜梗阻性冠狀動脈疾病且校正高血壓等共病后，HFpEF與MFR降低相關(guān)，表明HFpEF病人微血管功能障礙。有試驗(yàn)通過有創(chuàng)冠狀動脈生理學(xué)的方法測量冠脈血流儲備（CFR），發(fā)現(xiàn)85%房顫病人有CMD，1/3 CMD病人有房顫，91%房顫和CMD病人有HFpEF，表明CMD和房顫合并HFpEF之間有很強(qiáng)相關(guān)性［33］。有人認(rèn)為，CMD心肌灌注受損，冠脈微血管密度降低，心肌纖維化程度增加；也有人認(rèn)為，CMD是促炎級聯(lián)反應(yīng)的下游反應(yīng)［32-33］。最終均使得心房肌和心室肌心肌收縮力及電穩(wěn)定性改變，進(jìn)一步導(dǎo)致房顫與HFpEF，但是鑒于相關(guān)試驗(yàn)樣本量較小，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.4 心外膜脂肪組織（EAT） EAT屬于一種內(nèi)臟脂肪，存在于心肌和臟層心包之間。研究表明，HFpEF病人EAT更多，其心室EAT體積增加了50%，伴房顫和2型糖尿病（T2DM）者更為明顯［34-35］。有研究調(diào)整了諸如肥胖等房顫相關(guān)危險因素后，發(fā)現(xiàn)EAT仍然是房顫的危險因素［36-37］。關(guān)于大鼠模型研究表明，糖尿病可能使得有害脂肪因子分泌，使EAT增加引起心功能障礙，同時糖尿病引起的全身慢性炎癥可能也在心衰發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［38］。有學(xué)者提出，HFpEF和房顫是心肌疾病的平行表現(xiàn)，全身炎癥可能通過EAT影響心房肌和心室肌，進(jìn)而形成房顫和HFpEF［39-40］。

2.5 心肌淀粉樣變（CA） 年齡是房顫、心衰與心肌淀粉樣變性的共同危險因素。老年性淀粉樣變較常見的類型有孤立性心房淀粉樣變（IAA）和野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素衍生淀粉樣變（ATTRwt）。老化可能使得細(xì)胞中天然存在的多肽心房利鈉肽（ANP）和轉(zhuǎn)甲狀腺素（TTR）變得不穩(wěn)定從而導(dǎo)致淀粉樣變，進(jìn)而沉積在細(xì)胞外基質(zhì)中，使得心房、心室結(jié)構(gòu)重塑，心室壁增厚硬化導(dǎo)致舒張功能障礙，而變性的蛋白質(zhì)可能影響心房的傳導(dǎo)過程，進(jìn)一步發(fā)展為HFpEF和房顫［41］。

3 HFpEF與房顫的治療進(jìn)展

關(guān)于心衰合并房顫病人治療，我國指南［1］建議控制心室率、控制節(jié)律、預(yù)防血栓栓塞。當(dāng)前HFpEF治療不僅僅局限于以上方案，HFpEF與房顫的管理將越來越多元化。

3.1 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）一項(xiàng)T2DM與房顫發(fā)生風(fēng)險的研究表明［42］，T2DM病人比無糖尿病病人新發(fā)房顫風(fēng)險高40%（P＜0.001）。有試驗(yàn)證實(shí)達(dá)格列凈對心衰病人具有良好獲益［43］?；仡櫺苑治霰砻?，SGLT2i可以顯著降低合并T2DM的HFrEF病人新發(fā)房顫風(fēng)險［44］。故此可以合理推測SGLT2i或?qū)FpEF也有效，事實(shí)上也有試驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)該推測。DECLARE-TIMI 58試驗(yàn)的回顧性分析［45］發(fā)現(xiàn)，無論有無心衰病史，達(dá)格列凈均能使T2DM病人房顫/心房撲動事件發(fā)生率降低19%。目前有試驗(yàn)［46-47］針對SGLT2i對HFpEF病人作用的研究，且Anker等［48］試驗(yàn)結(jié)果近期已公布，表明恩格列凈可降低HFpEF（LVEF＞40%）病人因心衰死亡或住院的綜合風(fēng)險，入選人群中52%有房顫病史。關(guān)于SGLT2i減少房顫發(fā)生的機(jī)制目前尚不明確，可能與SGLT2i的利鈉利尿作用、減少左房壓力、減少心外膜脂肪等作用相關(guān)［49］。

3.2 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑可以用于控制心衰伴房顫病人的心室率，但是對其預(yù)后的作用目前仍有爭議。薈萃分析顯示，β受體阻滯劑可以改善竇性心律的HFrEF病人LVEF及預(yù)后，但是其對HFpEF病人的有效性及安全性不明確，也沒有一致證據(jù)顯示β受體阻滯劑使心衰合并房顫病人獲益［50］。蘭地洛爾是一種超短效的β1受體阻滯劑，日本的前瞻性J-LAND試驗(yàn)［51］（LVEF為25%～50%）證實(shí)在伴有心衰的房顫病人中，蘭地洛爾比地高辛能更有效地快速控制心室率；其安全性和有效性也在隨后的AF-CHF研究［52］中得到證實(shí)。OPTIMIZE-HF研究顯示，在進(jìn)行風(fēng)險和傾向校正后，β受體阻滯劑對LVEF＞40%（房顫病人占33%）病人出院60～90 d病死率和再住院率沒有顯著影響［53］。2015年薈萃分析顯示，β受體阻滯劑并沒有顯著改善HFpEF（LVEF≥40%）病人的全因病死率及心衰再住院率；遺憾的是，該研究涉及的17項(xiàng)研究（15項(xiàng)觀察性研究，2項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)）依據(jù)基線數(shù)據(jù)并不能統(tǒng)計出房顫病人的比例［54］。然而，2020年薈萃分析指出，β受體阻滯劑雖然對HFpEF（LVEF＞40%）病人心衰嚴(yán)重程度無明顯改善，但可以使房顫亞組的NYHA分級提高、BNP水平降低，并且運(yùn)動能力得到改善，表明β受體阻滯劑可能對患有房顫的HFpEF病人有益［55］。

3.3 導(dǎo)管消融術(shù) 相較于藥物控制節(jié)律，導(dǎo)管消融越來越受到關(guān)注。多項(xiàng)研究［56-59］均顯示，對HFrEF的房顫病人導(dǎo)管消融治療在減少全因病死率、心衰再住院率和改善生活質(zhì)量方面明顯優(yōu)于抗心律失常藥物治療。節(jié)律控制對HFpEF合并房顫病人的作用尚不清楚。GWTG-HF注冊研究發(fā)現(xiàn)，在65歲以上HFpEF人群中，接受控制節(jié)律治療的房顫病人比接受控制心率治療病人的1年全因病死率更低［60］。非盲EAST-AFNET4試驗(yàn)預(yù)先規(guī)定的亞組分析［61］納入約56%HFpEF［LVEF=（61±6.3）%］房顫病人，結(jié)果顯示，早期控制節(jié)律治療有心衰體征或癥狀的房顫病人可以改善一年內(nèi)因心衰惡化而死亡或住院的綜合結(jié)局。Kansai.Plus房顫注冊中心的研究［62］也表明，在接受導(dǎo)管消融治療的房顫病人中，HFpEF病人比HFrEF病人在全因死亡、心衰住院等綜合風(fēng)險控制方面更為獲益。日本研究顯示，導(dǎo)管消融對HFpEF（LVEF＞50%）的非陣發(fā)性房顫病人恢復(fù)和維持竇性心律是可行的，隨訪1年結(jié)果顯示，導(dǎo)管消融可以改善HFpEF病人的心衰癥狀、射血分?jǐn)?shù)和血漿BNP水平［63］。類似地，STALL AF-HFpEF研究［64］也關(guān)注了導(dǎo)管消融對房顫合并HFpEF病人的作用，雖然樣本量較小，但是采用了有創(chuàng)的右心導(dǎo)管檢測血流動力學(xué)，結(jié)果顯示，實(shí)施導(dǎo)管消融的房顫合并HFpEF病人，恢復(fù)和維持竇性心律可改善血流動力學(xué)參數(shù)、BNP和心衰癥狀。關(guān)于控制心率與節(jié)律的薈萃分析［65］顯示，控制節(jié)律的病人再住院率明顯高于控制心率的病人（P=0.007）。也有學(xué)者提出，房顫病人導(dǎo)管消融導(dǎo)致心房肌損傷，消融后30%～35%左房壁可能被瘢痕替代，從而心房舒張性下降，使得肺靜脈回流時心房內(nèi)壓力不成比例增加，增加房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險，這種風(fēng)險在長期房顫和HFpEF病人中更為顯著［40，66］。

3.4 其他 PEP-CHF、I-PRESERVE和CHARM-Preserved試驗(yàn)分別研究了培哚普利、厄貝沙坦和坎地沙坦對HFpEF的作用，房顫病人占比分別為21%、29%和29%，均未顯示出陽性作用［67-69］。PARAGON-HF試驗(yàn)［70-71］結(jié)果肯定了沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF［LVEF=（58±8）%］病人安全性和有效性，為HFpEF治療帶來新的希望，但是納入的房顫病人只有32%，需要更多的研究證實(shí)其對房顫病人的獲益。

前瞻性隨機(jī)對照研究SOCRATES-PRESERVED［72］納入LVEF≥45%的HFpEF病人，結(jié)果顯示維利西呱可改善HFpEF病人生活質(zhì)量，但實(shí)驗(yàn)組入選的房顫病人僅占40%，隨訪時間只有12周，因此維利西呱對HFpEF合并房顫病人的作用需要更進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 小結(jié)

HFpEF與房顫關(guān)系密切，HFpEF越來越受到關(guān)注，但是目前仍然缺乏專注于HFpEF中房顫治療，以及房顫管理預(yù)防HFpEF發(fā)生發(fā)展的研究，需要更多的實(shí)驗(yàn)來豐富相關(guān)理論機(jī)制及疾病診治手段。