中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治冠心病的研究概述

王玥，凌芳，趙明芬

作者單位：1新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊830000；2新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院干部一科，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊830000

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD）是一種發(fā)病率較高的缺血性心血管疾病?；凇度蚣膊∝?fù)擔(dān)研究》的系統(tǒng)分析［1］，心血管疾病死亡人數(shù)占全球死亡總數(shù)的31.80%，其中缺血性心臟病和中風(fēng)占心血管疾病死亡人數(shù)的84.9%。隨著現(xiàn)代工業(yè)化的發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)的改變，因飲食導(dǎo)致心血管疾病死亡較1990年增長了43.8%［2］。目前在我國，缺血性心臟病也是疾病死亡的主要原因之一，且呈逐年上升趨勢，引起公共衛(wèi)生的機(jī)構(gòu)重視。高血壓、高血脂、高血糖、動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）等因素一直影響著CHD的發(fā)生發(fā)展，而腸道生態(tài)失調(diào)與這些疾病的發(fā)生息息相關(guān)［3］。同時(shí)，腸菌生態(tài)紊亂易導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素移位，可促進(jìn)炎性因子的大量釋放，再次擴(kuò)大炎癥反應(yīng)加重AS。其次，腸道菌群（gut mircrobiota，GM）的主要代謝物，例如氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）及膽汁酸（bile acids，BAs）等，可通過干預(yù)多種信號通路影響人體的生理機(jī)能［4-5］。通過中醫(yī)藥調(diào)控腸道菌群可作為治療CHD的潛在靶點(diǎn)。從經(jīng)濟(jì)成本而言，中藥價(jià)格低可長期服用，且副作用?。慌c單一西醫(yī)治療比較，具有多種成分、多靶點(diǎn)等優(yōu)勢。因此，筆者進(jìn)行中醫(yī)藥調(diào)控腸道菌群治療CHD的研究進(jìn)展，以系統(tǒng)地梳理與概述。

1 腸道菌群與CHD的關(guān)系

腸道微生物群包含有益菌和致病菌。GM被認(rèn)為是虛擬的內(nèi)分泌“器官”，它們存在于人類的腸道中，參與人體分解吸收精微物質(zhì)全過程［3］。Peng等［6］發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的CHD小鼠血脂及炎癥指標(biāo)均高于正常小鼠，這表明飲食結(jié)構(gòu)的改變可以影響CHD發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CHD病人與健康群體的GM有差異，CHD病人腸道中致病菌的數(shù)量較多，益生菌數(shù)量較少。李俊艷等［7］對比兩者的腸菌差異發(fā)現(xiàn)，可促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)及新生的擬桿菌門，大量生存于健康人的腸菌環(huán)境中。

AS是CHD發(fā)病的主要機(jī)制，表現(xiàn)為動脈血液中脂質(zhì)的過度沉積造成的大中動脈形成斑塊。因此，抑制動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展可能有效防止急性事件的發(fā)生。GM的代謝產(chǎn)物參與CHD心絞痛發(fā)展進(jìn)程。其中，TMAO的增加可促進(jìn)脂質(zhì)沉積，從而誘發(fā)AS，以加速CHD的進(jìn)展［4］。TMAO可通過上調(diào)巨噬細(xì)胞中的清道夫受體表達(dá)、增加細(xì)胞熱休克蛋白（HSPs）比例和促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)以及上升膽固醇水平等促進(jìn)AS形成［8］。BAs通過受體FXR和TGR5在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)以調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，有抗炎、抗動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)血脂及抗高血壓的作用，與心血管疾病密切相關(guān)［9］。而SCFA可調(diào)控過氧化物酶增殖物激活受體-α（PPARα）反式激活介導(dǎo)的核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號通路提高免疫功能，從而降低血脂和細(xì)胞組織間黏附分子表達(dá)，改善動脈管壁內(nèi)皮功能，以減緩AS的進(jìn)程。SCFAs還可通過提高腸道通透性減緩炎癥損傷［5］。因此，調(diào)控腸道菌群為治療CHD提供了一個(gè)新的切入點(diǎn)。

2 腸道菌群與CHD相關(guān)的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

小腸是精微物質(zhì)分解消化的主要器官。中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)人具有整體性，其中各臟腑在生理上溝通、協(xié)調(diào)，病理上相互影響。GM參與機(jī)體腐熟食物的過程，與中醫(yī)所說的“小腸泌別清濁”相應(yīng)。古有云：“心者，君主之官；小腸者，受盛之官”，心臟溫煦作用推動小腸化生飲食物，小腸通過血運(yùn)將精華部分運(yùn)輸全身，化赤生血濡養(yǎng)心臟和脈管。若小腸功能失守，臟腑及脈管失去濡養(yǎng)，血運(yùn)無力運(yùn)送而致瘀；糟粕入血生痰、飲、水、濕等病理產(chǎn)物而致瘀，引發(fā)胸痹［10］。中醫(yī)認(rèn)為，發(fā)病病機(jī)在于正邪之爭。GM中的益生菌可提高機(jī)體代謝和免疫，阻止致病菌入侵［11］。而腸菌生態(tài)失衡指益生菌與致病菌之間的失衡，與中醫(yī)“正邪之爭”相合。為了驅(qū)逐致病菌，人體機(jī)能會大幅上調(diào)正氣與之抗衡，為改善腸道菌群進(jìn)行CHD治療提供理論依據(jù)。另外，大多數(shù)中草藥是以丸、丹、散、湯劑形式口服，經(jīng)過腸道吸收后進(jìn)入血液，故GM可直接參與中藥的吸收和代謝。表明中醫(yī)藥調(diào)控GM干預(yù)CHD，具有一定臨床指導(dǎo)價(jià)值。

3 中藥調(diào)控腸道菌群治療CHD的臨床研究

3.1 中藥單體 虎杖的有效成分白藜蘆醇（resveratrol，RSV）有控制血壓、血糖的作用，通過抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及促成內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)，減少脂質(zhì)沉積及動脈斑塊的形成［12］。李澤聰、馬中富［13］選取6只經(jīng)腹主動脈縮窄術(shù)構(gòu)建的心衰大鼠給予RSV，探討RSV調(diào)控腸道菌群結(jié)構(gòu)保護(hù)心肌受損及促進(jìn)其修復(fù)的物質(zhì)基礎(chǔ)。結(jié)果顯示，與未干預(yù)心衰大鼠相比，RSV組大鼠的左心室射血分?jǐn)?shù)顯著增強(qiáng)，血漿中TMAO含量明顯減少。在腸道微生物組成中，白藜蘆醇組的大鼠梭菌目、勞特氏菌及乳桿菌屬更加豐富。這表明RSV可能通過微生物靶向調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，以控制TMAO的合成和代謝，從而降低代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)心肌損傷，增強(qiáng)心功能。紅景天是氣虛血瘀型胸痹的常用藥，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，紅景天對心肌血氧缺乏、血栓形成、高血脂、炎癥反應(yīng)等疾病起作用［14］。紅景天可增加腸道微生物的豐富度和差異性，降低變形菌門、機(jī)會致病菌和葡萄球菌的豐度，增加了乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益微生物的豐度，從而阻止了腸道的生態(tài)失調(diào)［15］。因此，紅景天具有改善腸道微生物環(huán)境，改善屏障功能，防止內(nèi)毒素血行轉(zhuǎn)移以抑制炎癥，減緩CHD發(fā)展進(jìn)程。當(dāng)歸是血瘀型CHD病人的代表藥。當(dāng)歸的有效成分當(dāng)歸多糖能通過改善腸壁屏障，抑制腸道內(nèi)致病菌及其代謝物的生成，維護(hù)腸道穩(wěn)態(tài)以減輕炎癥和修復(fù)腸內(nèi)皮細(xì)胞損傷，延緩了AS進(jìn)程［16］。Wang等［17］在研究中發(fā)現(xiàn)，益生菌兩歧雙歧桿菌Ⅴ和植物乳桿菌Ⅹ（LB）可顯著降低脂肪肝小鼠的血脂指標(biāo)，而丹參多糖可以增強(qiáng)LB的功能。此外，與未干預(yù)小鼠組相比，丹參多糖組的脂多糖濃度降低了73.6%，有效降低了血液中內(nèi)毒素的產(chǎn)生以降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。研究過程中，通過丹參多糖及益生菌干預(yù)治療后，使高脂飲食小鼠的血糖水平降低接近正常，有效改善胰島素抵抗。在腸菌結(jié)構(gòu)表達(dá)中，與高脂飲食組相比，LB組和丹參多糖聯(lián)合LB組分別增加了擬桿菌門和厚壁菌門的比例14.3%和34.04%。血脂異常、糖尿病是影響CHD進(jìn)展的高危因素，通過調(diào)控腸菌結(jié)構(gòu)降低糖脂水平及炎癥反應(yīng)可有效預(yù)防CHD風(fēng)險(xiǎn)。川芎多用于氣滯血瘀型胸痹的治療，其活性成分川芎內(nèi)酯具有抗AS、舒張血管和抗炎等作用，通過調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制自噬小體形成以避免心肌受損、降低梗死面積［18］。川芎中的阿魏酸成分可通過上調(diào)考拉桿菌屬豐度，增加SCFAs含量以降血糖，有效降低F/B比值及提高AHR mRNA表達(dá)量，最終降低脂質(zhì)沉積［19］。茯苓多糖通過抑制TLR4/NF-κB通路下調(diào)炎癥細(xì)胞和血脂水平，減少動脈斑塊的形成［20］。其次，茯苓中的水不溶性多糖可增加益生菌相對豐度，重塑腸菌結(jié)構(gòu)，優(yōu)化腸道屏障，抑制炎癥反應(yīng)［21］。這表明茯苓可調(diào)控腸菌生態(tài)結(jié)構(gòu)抗炎、抗AS防治CHD。

3.2 中藥復(fù)方 定心方Ⅳ號方是治療CHD的現(xiàn)代經(jīng)驗(yàn)用方。研究證實(shí)，該方可以減輕氧化應(yīng)激，同時(shí)激活肝X受體α/固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（LXR-α/SREBP1）信號通路促進(jìn)脂質(zhì)代謝以抑制膽固醇過度沉積，防止斑塊進(jìn)展。在加大劑量后可改善腸菌豐度，降低擬桿菌門與厚壁菌門的比值（firmicutes/bacteroidetes，F(xiàn)/B），這也是CHD危險(xiǎn)因素肥胖病腸道失衡的標(biāo)志［22］。程艷等［23］探討黃芩湯治療CHD病人腸菌結(jié)構(gòu)及臨床療效。將150例CHD病人均分為黃芩湯聯(lián)合常規(guī)治療組和常規(guī)治療對照組，比較兩組治療效果和腸道微生物結(jié)構(gòu)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芩湯組的總有效率顯著高于對照組，明顯改善臨床療效；黃芩湯組治療后有效提高F/B。這表明黃芩湯可以通過調(diào)控CHD病人的腸道微生物的組成分布，增加有益菌的多樣性，改善CHD病人的臨床癥狀。研究顯示，腸道失衡可以使NF-κB活化誘導(dǎo)IL-6炎癥因子表達(dá)上調(diào)，而柴胡疏肝散可改變腸菌結(jié)構(gòu)，增加乳酸桿菌和普雷沃氏菌的豐度，降低炎性表達(dá)。通過調(diào)控菌群抑制炎癥，同時(shí)激活腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）-酪氨酸激酶受體 B（TrkB）通路，調(diào)節(jié)血脂水平以減少動脈粥樣硬化斑塊面積，降低CHD誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［24-25］。研究表明，當(dāng)歸芍藥散顯著降低17-β羥類固醇脫氫酶13、促進(jìn)BAs排泄以調(diào)脂，下調(diào)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平、增加腸菌中阿克曼氏菌進(jìn)行抗炎，同時(shí)下調(diào)了腸道中厚壁菌門豐度［26］。該方通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-g），修復(fù)腸道屏障，增加GM的豐度和差異性，增加F/B，以此促進(jìn)脂質(zhì)代謝［27］。這表明該方可通過調(diào)控菌群環(huán)境有效降低炎癥和血脂水平達(dá)到防治CHD的目的。Xu等［28］選取24只糖尿病大鼠，均分為二甲雙胍組、葛根芩連湯組、小檗堿組及空白對照組，經(jīng)過12周治療后，觀察其炎癥指標(biāo)及腸菌結(jié)構(gòu)改變情況。結(jié)論 顯示，葛根芩連湯及其關(guān)鍵成分小檗堿可增加腸道內(nèi)棲糞桿菌屬和羅氏菌屬的含量，下調(diào)多種促炎因子水平，以此減輕腸道炎癥及降低血糖。養(yǎng)心通脈方是名老中醫(yī)袁肇凱教授所創(chuàng)，其由人參、丹參、澤瀉、桂枝、枳實(shí) 5 味藥物組成。周曼麗等［29］將24只大鼠均分為正常組、CHD模型組及養(yǎng)心通脈方干預(yù)組，觀察其治療前后心肌代謝水平。結(jié)果顯示，養(yǎng)心通脈方可通過促進(jìn)磷脂、氨基酸、糖脂代謝，抑制炎癥及抗血小板聚集等多種方式，明顯改善血流動力學(xué)、降低血糖、血脂、抗AS形成等，防治心絞痛。王詩等［30］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)心通脈方顯著減少動脈斑塊面積，減少腸道菌群中變形菌門豐度，調(diào)控厚壁菌門含量，使F/B趨于正常菌群。

4 中醫(yī)外治法調(diào)控腸道菌群治療CHD的臨床研究

4.1 針灸治療 電針可抑制炎癥水平，通過調(diào)節(jié)腸道生態(tài)改善腸道屏障，從而減少心肌缺血后脂多糖的產(chǎn)生和循環(huán)，保護(hù)了心臟［31］。電針干預(yù)治療AS家兔的研究表明，電針通過操縱腸菌微生物結(jié)構(gòu)抑制或刺激代謝產(chǎn)物的信號通路，下調(diào)血脂水平及影響心臟相關(guān)酶的活性，減少動脈管壁脂質(zhì)沉積，達(dá)到抑制AS的作用［32］。進(jìn)一步臨床研究得出結(jié)論，電針顯著改善了高血壓病人腸菌結(jié)構(gòu)，上調(diào)F/B、下調(diào)志賀菌和埃希菌豐度，以抑制脂多糖等細(xì)菌代謝物的產(chǎn)生，同時(shí)增加了Blautia益生菌的含量，Blautia益生菌可降低血壓［33］。總之，針灸可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)以抑制炎癥反應(yīng)、抗AS以及控制CHD高危因素，最終達(dá)到防治CHD的目的。

4.2 推拿治療 腹部按摩促進(jìn)肌肉組織對葡萄糖的利用，從而降低血糖水平。同時(shí)，按摩通過促進(jìn)腸菌中SCFAs的生成加速糖脂代謝［34］。劉鵬、韓永［35］通過“下腹部推拿法”加速小腸新陳代謝，排除瘀阻以促進(jìn)血液循環(huán)，明顯緩解了CHD病人的臨床癥狀。此外，通過揉按下腹部，刺激腹主動脈和腹腔神經(jīng)叢，以此激發(fā)機(jī)體正常的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制可改善心肌供血。任美玲［36］發(fā)現(xiàn)，振腹推拿治療不僅可以下調(diào)糖尿病病患的血脂水平、促進(jìn)糖脂代謝，而且可以徹底改變慢性糖尿病病患消化道菌群的構(gòu)成，減少致病細(xì)菌和有益菌的比例。推拿主要發(fā)揮疏通經(jīng)絡(luò)、濡脈柔筋的作用，推動人體全身氣血的循環(huán)。通過推拿調(diào)控腸道菌群，控制血糖、血脂，降低CHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，為CHD的防治提供了新思路。

5 小結(jié)

近年來，CHD的防治越發(fā)受到關(guān)注。研究表明，GM生態(tài)失衡及其代謝產(chǎn)物與心血管疾病相關(guān)，細(xì)菌微生物參與代謝的途徑將成為治療心血管疾病的新靶點(diǎn)。不良生活作息、濫用抗生素等均可導(dǎo)致腸道生態(tài)環(huán)境的失調(diào)。目前，通過口服中藥、調(diào)整飲食以逆轉(zhuǎn)腸菌環(huán)境防治CHD的方式已被證實(shí)有效，但多為動物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，臨床試驗(yàn)因偏倚因素過多，樣本量過小導(dǎo)致影響部分研究結(jié)果，缺乏大規(guī)模的臨床研究數(shù)據(jù)支持其普遍適用性。此外，中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸菌阻斷甚至逆轉(zhuǎn)CHD的進(jìn)展的相關(guān)研究缺乏對具體作用機(jī)制的深入探索。因此，大樣本量的臨床研究待進(jìn)一步開展?；谥兴幍某煞职邢蚨鄻有耘cGM結(jié)構(gòu)的復(fù)雜多樣性，探討其相互作用及是否有特定中藥靶向干預(yù)腸菌生物介導(dǎo)CHD的發(fā)病，并確定中藥改善CHD的最佳劑量，嘗試通過中藥精準(zhǔn)調(diào)控特定腸道微生物治療CHD，為中醫(yī)藥進(jìn)一步應(yīng)用于CHD的防治提供新的思路。另外，在調(diào)節(jié)腸道菌群的選用方藥時(shí)要辨證論治，以期針對CHD病人制定出個(gè)體化的疾病干預(yù)方案，最終有效延緩CHD的發(fā)展進(jìn)程，降低社會及個(gè)體家庭經(jīng)濟(jì)支出，提高生活質(zhì)量。