左乙拉西坦治療藥物監(jiān)測的研究進(jìn)展 Δ

高 暢 ，倪 斌 陳芳輝 郭春鈺 魏桂林 （.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江西 贛州 3400；2.贛州市兒童白血病腫瘤免疫治療藥物研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 贛州 34000）

左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）是比利時(shí)優(yōu)時(shí)比制藥公司研發(fā)的一種吡咯烷酮衍生物，與吡拉西坦有類似結(jié)構(gòu)，化學(xué)名為（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是第二代廣譜抗癲癇藥物（anti-epileptic drug，AED），臨床多用于癲癇部分發(fā)作和全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作以及肌陣攣發(fā)作的治療[1]。該藥在成年人中的副作用主要包括嗜睡、乏力、眩暈、復(fù)視和感染等；在兒童中的副作用主要包括嗜睡、意外傷害、敵意、緊張和虛弱等[2]。老年人和腎功能不全患者因腎小球?yàn)V過功能顯著減退，LEV的清除顯著降低，從而導(dǎo)致血清中LEV 水平顯著升高；與此相反，兒童、妊娠期婦女由于對(duì)LEV的代謝較強(qiáng)，血清中LEV 水平有所降低[3]。因此，為提高LEV 的臨床效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)于兒童、妊娠期婦女、老年人、腎功能不全等特殊人群應(yīng)積極開展治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM），并結(jié)合患者的實(shí)際情況及時(shí)調(diào)整給藥方案。本文對(duì)TDM在LEV合理用藥中的作用和應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，以期為提高LEV的合理用藥水平、保障患者用藥安全提供參考。

1 LEV的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

LEV口服吸收迅速，絕對(duì)生物利用度接近100%，呈線性藥動(dòng)學(xué)，服藥1 h 內(nèi)可達(dá)血漿峰濃度；隨餐服用時(shí)LEV的達(dá)峰時(shí)間略有延遲，但其吸收程度并未受到顯著影響，因此用藥時(shí)可以不考慮進(jìn)餐的影響。該藥在健康成人體內(nèi)的半衰期（t1/2）為6～8 h，每日服藥2次，48 h可達(dá)穩(wěn)態(tài)；其蛋白結(jié)合率低（＜10%），可迅速透過血腦屏障。LEV 較少通過細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）酶系統(tǒng)進(jìn)行肝臟代謝（約為2.5%），主要通過腎臟排泄（95%），所以與其他藥物（包括其他AED）的相互作用較少，但腎功能異?；颊咭约奥?lián)合使用其他主要經(jīng)腎臟排泄的藥物可能會(huì)減慢其在體內(nèi)的消除[4]。研究顯示，相同劑量的LEV 在兒童體內(nèi)的清除率比成人高30%～40%，在妊娠期婦女體內(nèi)的藥物濃度較健康成人低60%；輕度至重度腎功能損害[肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）＜30～80 mL/min（1.8～4.8 L/h）]患者的LEV 清除率也有所降低，這將導(dǎo)致藥物暴露增加；LEV 在老年癲癇患者（年齡＞65 歲）中的清除率低于年輕患者；在輕度至中度肝功能損害患者中，LEV 或其主要代謝物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無顯著變化[3]。

2 LEV的血藥濃度測定方法

2.1 樣本選擇

AED 進(jìn)行TDM 最常用的樣本是血清和血漿，LEV也不例外。然而，以血漿或血清為樣本時(shí)需要采集足夠量的血液，當(dāng)TDM對(duì)象為兒童患者時(shí)就存在采血困難，為此，有文獻(xiàn)報(bào)道了以干血點(diǎn)法（dried blood spot，DBS）為樣本的TDM方法，該法具有簡單、方便、創(chuàng)傷小、需要的血量比傳統(tǒng)采血方法更少的優(yōu)點(diǎn)。然而，采用DBS方法進(jìn)行TDM時(shí)，檢測結(jié)果易受血液紅細(xì)胞壓積（hematocrit，HCT）的影響，HCT 越高，濃度偏差越大（越偏高），對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，這種偏差更加顯著[5]。由于唾液與血清LEV濃度之間呈顯著的正相關(guān)性，因此唾液檢測可以作為血液檢測的替代方法用于LEV檢測。雖然唾液中的AED監(jiān)測可能具有一定的臨床適用性，但由于每種藥物都需要建立一個(gè)數(shù)據(jù)庫，樣本受環(huán)境干擾大等因素影響，目前尚未進(jìn)行大規(guī)模應(yīng)用[6]。

2.2 采樣時(shí)間

由于LEV的t1/2相對(duì)較短，采樣時(shí)間對(duì)藥物濃度的解釋就很重要。通常在患者服藥2～3 d后，于次日清晨服藥前采集3～4 mL血液作為TDM樣本。由于LEV可在體外水解，因此須盡快處理全血樣本以避免因LEV水解導(dǎo)致的測定濃度降低[7]。

2.3 檢測方法

2.3.1 免疫分析法

免疫分析法即利用待測物抗原與抗體的特異反應(yīng)，通過酶與底物產(chǎn)生可供檢測的化學(xué)反應(yīng)或熒光標(biāo)記等方法來進(jìn)行定量測定，是最常用的TDM 方法，具有快速、準(zhǔn)確、方便、樣本前處理簡單、自動(dòng)化程度高及通量高等優(yōu)點(diǎn)。然而，免疫分析法也有一定的局限性，例如類似結(jié)構(gòu)的干擾物會(huì)影響檢測結(jié)果，影響免疫分析法的特異性；該法需要針對(duì)每一種藥物研制相應(yīng)的商品化試劑盒，否則無法對(duì)藥物進(jìn)行檢測；此外，該法價(jià)格昂貴，患者負(fù)擔(dān)較重。目前已有商品化LEV檢測試劑盒上市，其通量高、自動(dòng)化程度高的優(yōu)點(diǎn)使其應(yīng)用日漸廣泛[8]。

2.3.2 色譜分析法

色譜分析法具有適用性強(qiáng)、應(yīng)用范圍廣、定量準(zhǔn)確、選擇性高、靈敏度高、能自主開發(fā)新方法、價(jià)格相對(duì)低等優(yōu)點(diǎn)，但也存在一些不足，如儀器設(shè)備價(jià)格較高、檢測時(shí)間較長、樣品前處理復(fù)雜、可能會(huì)用到毒性有機(jī)試劑等。氣相色譜（gas chromatography，GC）和液相色譜（liquid chromatography，LC）是最常用的色譜方法。近年來，LC-串聯(lián)質(zhì)譜法（liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）在LEV 的檢測中也被廣泛使用，其特異性高，運(yùn)行時(shí)間短，且可以同時(shí)測定多種物質(zhì)。

高效液相色譜（HPLC）方法是目前LEV檢測中應(yīng)用最廣泛的一種分析方法，該法具有選擇性、精密度和準(zhǔn)確度均較高的優(yōu)點(diǎn)，但需要對(duì)生物樣品進(jìn)行前處理[9]。Contin等[10]建立了HPLC方法用于檢測人血漿中LEV的含量，分析時(shí)間僅需13 min。Engelbrecht 等[11]開發(fā)了一種簡單、快速、經(jīng)濟(jì)的患者血漿/血清中LEV 含量的HPLC測定方法，血漿/血清樣品前處理僅需要用甲醇沉淀除去蛋白即可。Ibrahim 等[12]建立了同時(shí)測定人血漿中4種AED（LEV、拉莫三嗪、奧卡西平、卡馬西平）含量的HPLC 方法，該方法靈敏度高、選擇性好、價(jià)格低廉。自1994年來，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了HPLC方法用于測定人血漿/血清中的LEV 濃度，檢測器多為紫外檢測器或二極管陣列檢測器。隨著檢測技術(shù)的進(jìn)步，復(fù)雜耗時(shí)的固相萃取或液-液萃取樣品前處理方法已被簡單的沉淀蛋白方法取代。與此同時(shí)，分析時(shí)間越來越短，并且同時(shí)檢測多種AED分析方法的報(bào)道也越來越常見。

與HPLC 相比，高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC-MS/MS）方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）靈敏度更高，檢測范圍更廣，且能提供相對(duì)分子質(zhì)量和結(jié)構(gòu)信息；（2）特異性高，不受代謝產(chǎn)物及其他藥物影響。例如，Guo 等[13]建立了人血漿、血清、唾液中LEV濃度測定的HPLC-MS/MS方法，該方法快速、簡便、準(zhǔn)確、穩(wěn)定。Yeap 等[14]采用HPLC-MS/MS 方法檢測人血漿中的LEV 及其代謝物，檢測限可低至0.25 mg/mL，分析時(shí)間僅需2 min。

超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）方法可以在更短時(shí)間內(nèi)同時(shí)測定多種化學(xué)結(jié)構(gòu)。與HPLC 方法相比，UPLC-MS/MS 方法具有分析速度更快、柱效更高、進(jìn)樣體積更小的優(yōu)勢(shì)；與HPLC-MS/MS 方法相比，UPLC-MS/MS 方法的離子化效率更高，基質(zhì)效應(yīng)減小。例如，Juenke 等[15]建立了同時(shí)測定LEV 與加巴噴丁的UPLC-MS/MS 方法，該方法運(yùn)行1.5 min 即可達(dá)到基線分離，LEV的線性范圍為1～150 mg/L。除此之外，該方法的樣本前處理采用沉淀蛋白方法，較為簡單方便。Blonk 等[16]建立了檢測新生兒體內(nèi)LEV 濃度的UPLCMS/MS 方法，與已發(fā)表的檢測LEV 的LC-MS/MS 方法相比，該方法需要的血漿樣本量更少，適用于新生兒、兒童等血液量較少的患者。Qi 等[17]建立了同時(shí)測定人血漿中9 種AED 的UPLC-MS/MS 方法，該方法運(yùn)行時(shí)間僅為3 min，具有高效、靈敏、可靠的優(yōu)點(diǎn)。

GC方法只適用于分析在特定溫度下能氣化且耐高溫的物質(zhì)，操作復(fù)雜，故應(yīng)用受限。例如，Greiner-Sosanko等[18]采用GC方法檢測LEV，該方法的樣本前處理耗時(shí)且復(fù)雜。Nikolaou 等[19]建立了同時(shí)測定全血中LEV 和拉莫三嗪含量的GC/MS 方法，同樣該方法的樣本前處理方式復(fù)雜，需要固相萃取及衍生化。

2.3.3 其他方法

Antonilli等[20]建立了高效薄層色譜法同時(shí)測定人血漿中拉莫三嗪、唑尼沙胺和LEV的方法，該方法簡便、快速、精密度高。El-Yazbi等[21]則建立了高靈敏度、快速、簡便、經(jīng)濟(jì)的熒光分光光度法，用于測定片劑和人血漿中LEV 的含量。以上方法為LEV 的血藥濃度監(jiān)測提供了新的途徑，然而上述方法存在未經(jīng)過室間質(zhì)評(píng)、儀器不普及等缺點(diǎn)，尚需進(jìn)行更深入的研究才能在臨床廣泛應(yīng)用。

3 LEV的血藥濃度與療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性

3.1 LEV的有效濃度范圍

LEV的血藥濃度與療效之間的關(guān)系存在爭議，有效濃度范圍尚未完全確立。Patsalos等[22]推薦LEV的血藥濃度參考區(qū)間為12～46 mg/L，實(shí)驗(yàn)室多采用此區(qū)間作為標(biāo)準(zhǔn)。李琳等[23]推薦癲癇患兒LEV 的血藥濃度參考區(qū)間為2.5～24 μg/mL。Lancelin 等[24]研究了69 名服用LEV 的癲癇患者的谷濃度，發(fā)現(xiàn)LEV 的起效濃度為11 mg/mL。還有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)LEV聯(lián)合其他AED時(shí)，LEV的血藥濃度參考區(qū)間為20～40 mg/L[25]；LEV 用于兒童局灶性癲癇治療時(shí)，建議LEV 的血藥濃度參考區(qū)間為20～30 mg/mL[26]。上述研究給出的參考區(qū)間存在較大差異，可能與不同劑型、不同人群等因素有關(guān)。

3.2 LEV血藥濃度與不良反應(yīng)的相關(guān)性

有研究顯示，在24例接受LEV治療的日本兒童中，治療有效的患兒在所有檢測時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度顯著高于無效患兒（P＜0.05），且其2 周后的血藥濃度為（23.26±6.88）μg/mL，1 年后為（23.59±8.23）μg/mL，2年后為（24.46±7.57）μg/mL[26]。該研究未觀察到有任何不良反應(yīng)發(fā)生。Sheinberg等[27]報(bào)道，暴力行為與LEV的低血藥濃度顯著相關(guān)（P＝0.024），出現(xiàn)暴力行為的患者平均LEV 濃度為（9.7±2.8）μg/mL（5～12.8 μg/mL）；無暴力行為患者的平均LEV 濃度為（17.2±9.8）μg/mL（2.5～38 μg/mL），表明患者的暴力行為可能與劑量無關(guān)。Lancelin 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，LEV 的不良反應(yīng)包括乏力、頭痛、嗜睡、失眠、頭暈、記憶力損害、消化紊亂等，出現(xiàn)副作用的患者LEV 血藥濃度平均值為（11.2±4.4）μg/mL，顯著高于未出現(xiàn)任何副作用的患者[（10.9±4.9）μg/mL，P＜0.05]。上述臨床實(shí)踐證明，LEV的血藥濃度與不良反應(yīng)之間的相關(guān)性并不顯著，因此目前臨床上常常通過TDM來調(diào)整LEV的給藥劑量，從而保證有效、安全的治療濃度。

4 LEV血藥濃度的主要影響因素

4.1 生理因素

4.1.1 年齡

年齡對(duì)LEV清除率的影響最為顯著[28]。一般來說，10歲以下兒童的清除率最高，11歲以上兒童次之，成人再次，老年患者的清除率最低。Italiano等[29]研究了年齡對(duì)LEV 血漿清除率（plasma clearance，CL）的影響，結(jié)果表明，新生兒的腎臟尚未發(fā)育完全，因此導(dǎo)致LEV 在新生兒中的t1/2相對(duì)成年人更長（6～28 h）。隨著新生兒腎臟的快速發(fā)育，到1歲時(shí)，其LEV的CL較成人高60%～70%。總體而言，與成人相比，嬰幼兒LEV的CL平均增加30%～70%。因此，為達(dá)到相似的治療效果，2個(gè)月～12歲兒童的LEV給藥劑量應(yīng)較成人高30%。

LEV在老年人中的t1/2較成年人長（10～11 h），這是由于老年人的腎功能下降，導(dǎo)致LEV 的CL 減少[22]。與30～65 歲非老年癲癇患者相比，LEV 在老年癲癇患者（66～80歲）中的CL降低了33%，在高齡癲癇患者（81～96 歲）中則降低了52%。因此，老年人LEV 的給藥劑量應(yīng)減少，例如66～80 歲和80 歲以上老年人應(yīng)分別減少30%和50%。LEV的滴注速度也應(yīng)減慢，以預(yù)防老年人LEV相關(guān)不良事件[30]。

4.1.2 妊娠

妊娠期間的生理變化會(huì)影響藥物吸收、蛋白結(jié)合、代謝和清除，從而導(dǎo)致血漿中LEV 濃度的顯著變化。López-Fraile 等[31]監(jiān)測了5 名婦女妊娠期及產(chǎn)后LEV 血漿濃度的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在劑量不變的前提下，妊娠晚期LEV 的濃度僅為產(chǎn)后基線水平（產(chǎn)后12 個(gè)月）的62%，僅為產(chǎn)后早期基線水平的47%（產(chǎn)后2 個(gè)月）。LEV在妊娠第7個(gè)月血藥濃度下降幅度最大，與孕前基線水平相比下降了47.8%，產(chǎn)后2 個(gè)月的血藥濃度與孕前基線水平相比增加了30.4%。Tomson 等[32]對(duì)14 位服用LEV 治療癲癇的孕婦進(jìn)行15 次妊娠期TDM，結(jié)果表明，在妊娠晚期，孕婦LEV 的平均血藥濃度為基線水平的40%，但藥物CL與基線水平相比提高了243%；同時(shí)，由于LEV可以分泌到乳汁中，母乳喂養(yǎng)的新生兒血液中LEV 濃度為母親血漿濃度的13%，t1/2為18 h。Westin等[33]對(duì)20 位服用LEV 治療癲癇的孕婦進(jìn)行了21 次TDM，結(jié)果表明，妊娠晚期孕婦LEV的血藥濃度/劑量比值為基線水平的50%，產(chǎn)后逐漸恢復(fù)到基線水平；其中，有7 例孕婦出現(xiàn)了癲癇頻率發(fā)作增加的情況，且有5 例發(fā)生在妊娠晚期，這與LEV 的血藥濃度下降有關(guān)。Longo等[34]建議，如果在妊娠期間使用LEV，孕婦應(yīng)補(bǔ)充足量葉酸（0.4～5 mg/d），并在孕前和孕期監(jiān)測LEV 濃度，孕晚期還需要增加給藥劑量。以上研究表明，妊娠后LEV 的清除率升高、血藥濃度降低，尤其是妊娠晚期婦女需密切關(guān)注LEV 濃度變化。Voinescu 等[35]建議，在孕前應(yīng)對(duì)LEV 谷濃度進(jìn)行2 次TDM，作為參考濃度；妊娠后，LEV 濃度會(huì)比孕前的參考濃度降低15%～25%，可能存在癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮在TDM 指導(dǎo)下進(jìn)行劑量調(diào)整；如果LEV 濃度與參考濃度相比變化超過25%，建議調(diào)整劑量；由于產(chǎn)后LEV的代謝會(huì)逐漸恢復(fù)至基線水平，如果產(chǎn)婦決定母乳喂養(yǎng)，應(yīng)通過TDM防止產(chǎn)褥期LEV 濃度過高。Li 等[36]研究了LEV 治療妊娠期癲癇的群體藥動(dòng)學(xué)及給藥方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)孕婦總體重從55 kg 增加到65 kg 時(shí)，LEV 的表觀清除率增加了42.72%。Monte Carlo模擬顯示，LEV的給藥方案應(yīng)根據(jù)患者的總體重和妊娠期進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，以最大限度地提高治療效果；妊娠晚期對(duì)LEV 血藥濃度影響最大，患有癲癇的妊娠晚期婦女應(yīng)尤其注意監(jiān)測LEV 濃度，防止癲癇發(fā)作、跌倒等風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 病理因素

LEV主要通過腎臟排泄，由于LEV的血漿蛋白結(jié)合率很低，因此腎小球?yàn)V過率及Ccr降低會(huì)對(duì)LEV的藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生影響。有文獻(xiàn)報(bào)道了LEV 在不同程度腎功能損害患者中的藥動(dòng)學(xué)情況，結(jié)果表明LEV的清除率與腎臟清除率成正比[37]。輕度和重度腎功能損害患者的LEV消除t1/2分別為10.4 h和24.1 h。對(duì)于Ccr＜60 mL/min的患者，建議LEV減少50%的劑量[38]。在接受血液透析的終末期腎病患者中，LEV 的消除t1/2會(huì)延長到40 h，但按推薦劑量給藥時(shí)的峰濃度和達(dá)峰時(shí)間與腎功能正常患者相似，提示腎功能損害不影響LEV的吸收[39]。

此外，LEV 具有低分子量和低蛋白結(jié)合率的特性，很容易擴(kuò)散并通過透析過濾器和腎臟替代裝置。因此，血液透析和連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）能顯著促進(jìn)LEV清除，故建議對(duì)接受血液透析和CRRT 的患者提高LEV 的給藥劑量。然而，體外LEV 的消除程度不僅取決于藥物的特性，還取決于設(shè)備類型、參數(shù)設(shè)置以及患者的殘余腎功能，因此正確的劑量預(yù)測仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。值得注意的是，腹膜透析不會(huì)顯著增加LEV的清除[40]。

由于LEV基本不在肝臟代謝，故肝功能損害對(duì)LEV的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)沒有明顯影響。在肝功能損害較嚴(yán)重（Child-Pugh C 級(jí)）的患者中，LEV 的消除t1/2會(huì)延長到18.4 h，但這可能與這些患者的腎臟清除率也同時(shí)降低有關(guān)。在嚴(yán)重肝病患者中，由于患者采用低蛋白飲食，且存在肌肉量減少、肌酸生成減少和液體過載的情況，其腎功能可能被高估。對(duì)于腎功能難以充分量化的患者，使用LEV的同時(shí)開展TDM可以避免毒性，有利于疾病治療[30]。

4.3 藥物相互作用

LEV 常與其他AED 聯(lián)合應(yīng)用治療癲癇，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了上述藥物之間的相互作用。LEV 較少經(jīng)肝臟代謝，所以當(dāng)LEV 與苯妥英、卡馬西平或苯巴比妥等酶誘導(dǎo)的AED 聯(lián)用時(shí)，無須調(diào)整LEV 的劑量[29]?？诜茉兴?、非酶誘導(dǎo)的AED 和丙戊酸對(duì)LEV 濃度沒有顯著影響[41]。在Mink等[42]的研究中，癲癇發(fā)作高風(fēng)險(xiǎn)的危重患者從腸外營養(yǎng)轉(zhuǎn)換為腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)，聯(lián)合使用酶誘導(dǎo)的AED患者的LEV濃度較未聯(lián)用酶誘導(dǎo)的AED患者的濃度降低約30%，但這可能與重癥加強(qiáng)護(hù)理病房患者的消化和吸收功能也存在問題有關(guān)，且該研究的樣本量很小，所得結(jié)論尚需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。根據(jù)上述證據(jù)，當(dāng)LEV 與其他AED、口服避孕藥聯(lián)用時(shí)，LEV 濃度的變化幅度不太可能具有臨床意義，無須開展LEV水平監(jiān)測[7，43]。

4.4 藥物劑型因素

目前市場上有多種劑型的LEV 制劑，比如普通片劑、緩釋片、口服液。有學(xué)者比較了使用LEV 片劑和口服液、靜脈或肌內(nèi)注射LEV 時(shí)的血漿水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑型和給藥途徑的LEV 濃度均無顯著性差異。不同劑型LEV 的生物利用度雖大致相同，但藥動(dòng)學(xué)差異明顯，血藥濃度也存在一定差異。與普通片劑相比，LEV緩釋片僅需每日服藥1次，患者的依從性較高，同時(shí)緩釋片還可減少血藥濃度波動(dòng)，使有效濃度的維持時(shí)間更長，減少了與濃度有關(guān)的不良反應(yīng)。LEV口服液與片劑的生物等效性相當(dāng)，適用于嬰幼兒及吞咽困難患者[44―45]。

4.5 患者的用藥依從性

癲癇治療以長期口服AED為主，需定期復(fù)診。隨著患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)逐漸加深，大多數(shù)患者可遵醫(yī)囑用藥，但仍有部分患者用藥依從性較差，易出現(xiàn)自行停藥、更改給藥劑量、服藥時(shí)間差異較大、漏服等行為，從而導(dǎo)致癲癇控制不佳，病情反復(fù)。有研究統(tǒng)計(jì)顯示，AED 服用過程中超過36%的患者用藥依從性較差[46]，特別是兒童癲癇患者，需要監(jiān)護(hù)人照顧，其用藥依從性取決于監(jiān)護(hù)人的知識(shí)水平[47]。

5 結(jié)語

LEV 上市已有20 余年，血藥濃度是LEV 應(yīng)用的重要參考依據(jù)，影響LEV 血藥濃度的主要因素包括年齡、妊娠及用藥依從性等。臨床使用該藥時(shí)應(yīng)密切關(guān)注特殊人群LEV 血藥濃度的變化，有效控制癲癇發(fā)作，并嚴(yán)密觀察藥物不良反應(yīng)。目前，LEV 進(jìn)行TDM 應(yīng)用最廣泛的方法仍然是免疫分析法及色譜分析法。隨著TDM檢測技術(shù)的發(fā)展，LEV 進(jìn)行TDM 的方法將得到進(jìn)一步優(yōu)化，精確度及通量也將大大提高，然而更重要的是如何解讀TDM 結(jié)果并根據(jù)結(jié)果調(diào)節(jié)給藥劑量?，F(xiàn)階段，我國各地醫(yī)療機(jī)構(gòu)TDM 的發(fā)展水平不一，大部分醫(yī)院僅停留在出具檢驗(yàn)報(bào)告的階段，未能給臨床用藥提供有價(jià)值的參考。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)在進(jìn)行LEV 監(jiān)測的同時(shí)，應(yīng)該培養(yǎng)專業(yè)的臨床藥師，由臨床藥師對(duì)檢測結(jié)果進(jìn)行解讀，參與用藥方案的制定與改進(jìn)、用藥教育及交代注意事項(xiàng)等工作；同時(shí)，應(yīng)夯實(shí)臨床醫(yī)生的TDM 知識(shí)基礎(chǔ)，提高其對(duì)TDM的重視程度，并對(duì)護(hù)理人員開展不良反應(yīng)上報(bào)工作培訓(xùn)，掌握不良反應(yīng)上報(bào)及應(yīng)對(duì)措施。通過臨床團(tuán)隊(duì)的共同努力，使LEV 的應(yīng)用更加規(guī)范合理，減少癲癇患者的毒副反應(yīng)。此外，由于目前我國尚無LEV強(qiáng)制危急值報(bào)告制度，對(duì)于可能會(huì)引起嚴(yán)重不良反應(yīng)或中毒的濃度閾值，還需要開展更多臨床研究加以確定。