1例阿來替尼致ALK陽性NSCLC患者罕見不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護 Δ

杜中英 ，鄭兆紅 ，魏 亮 ，侯秋雨 （.青島市第八人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 6600；.青島市第八人民醫(yī)院心胸外科，山東 青島 6600）

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是一種跨膜受體酪氨酸激酶，可在多種惡性腫瘤中發(fā)生變異或與其他癌基因融合，是腫瘤的致癌驅(qū)動基因，5%～7%的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的ALK 為陽性[1]。目前，治療ALK 陽性NSCLC 的靶向藥物主要為ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），在我國已上市的ALKTKI包括克唑替尼（第一代），阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼（第二代）以及勞拉替尼（第三代）5種藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，與克唑替尼相比，阿來替尼可顯著延長患者的無進展生存期和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進展時間[2]，且經(jīng)濟性較好[3]。此外，《中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南》也推薦阿來替尼為治療ALK陽性晚期NSCLC的首選藥物。該藥常見的不良反應(yīng)（adverse reaction，ADR）包括胃腸道反應(yīng)、水腫、肌痛、貧血、膽紅素升高、皮疹等[4]，臨床對這些ADR 已有充分的認識，而胸腔積液和溶血性貧血是阿來替尼罕見且可能影響療效的ADR，臨床對其了解有限。目前僅有1篇國外文獻報道了阿來替尼可致雙側(cè)胸腔積液[5]，8篇國外文獻報道了阿來替尼可引起溶血性貧血[6―13]，而雙側(cè)胸腔積液并發(fā)溶血性貧血尚未有報道。本文報道了臨床藥師參與1例ALK陽性NSCLC患者服用阿來替尼后，出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液并發(fā)溶血性貧血的診療過程，并對其實施藥學(xué)監(jiān)護，旨在為阿來替尼的安全合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者男性，85歲，體重90 kg，身高186 cm，體表面積2.1 m2，2023年3月4日因“胸悶憋氣1周余”入青島市第八人民醫(yī)院?；颊?個月前于本院行左肺下葉切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為NSCLC pT1cN2M0 ⅢA期，組織基因檢測顯示ALK陽性。根據(jù)2022版CSCO《非小細胞肺癌診療指南》推薦ⅢA期NSCLC術(shù)后：輔助化療±放療（Ⅰ級推薦）。該患者因年齡原因拒絕化療，尋求靶向藥物治療。臨床醫(yī)生結(jié)合EVIDENCE[14]和ADAURA[15]研究：表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變ⅢA期NSCLC 術(shù)后推薦埃克替尼或奧希替尼靶向治療，考慮ALK陽性ⅢA期NSCLC患者術(shù)后輔助阿來替尼靶向治療可能獲益。與患者溝通后，患者同意使用阿來替尼。該患者于2022年12月20日開始服用鹽酸阿來替尼膠囊600 mg，每天2 次，療程2 年，并被囑服藥期間規(guī)律復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、胸部CT。入院輔助檢查胸部CT 示雙側(cè)胸腔積液并雙肺膨脹不全；胸部彩超示右側(cè)胸腔見8.5 cm 液性暗區(qū)，左側(cè)胸腔見2.1 cm 液性暗區(qū)；血紅蛋白80.00 g/L，總膽紅素56.50 μmol/L。該患者既往有糖尿病史2 余年，現(xiàn)服用鹽酸二甲雙胍緩釋片0.5 g，每天2次，血糖控制尚可；無食物藥物過敏史，無吸煙飲酒史，無其他不良嗜好。

入院診斷：（1）雙側(cè)胸腔積液；（2）貧血；（3）高膽紅素血癥；（4）左肺惡性腫瘤；（5）糖尿病。

2 ADR藥學(xué)監(jiān)護

2.1 阿來替尼與胸腔積液的相關(guān)性評價

2023年1月16日，患者服用阿來替尼26 d后胸部CT首次發(fā)現(xiàn)少量單側(cè)胸腔積液，未予特殊處理。2023 年3月4日，入院胸部CT示雙側(cè)胸腔積液并雙肺膨脹不全，入院全面檢查結(jié)果示心臟彩超和心電圖正常，肺部CT未見結(jié)核多形性病變和炎性病變，連續(xù)兩次胸腔積液病理提示未見腫瘤細胞，其他相關(guān)指標檢查結(jié)果見表1（↑表示高于正常值，↓表示低于正常值）。臨床藥師根據(jù)《胸腔積液診斷中國專家共識》排除心力衰竭性胸腔積液、結(jié)核性胸腔積液、肺炎旁胸腔積液、惡性胸腔積液可能。同時，臨床藥師參考相關(guān)文獻[5]，結(jié)合胸腔積液與阿來替尼使用時間的相關(guān)性，初步認為胸腔積液可能是阿來替尼相關(guān)ADR，建議停用阿來替尼，臨床醫(yī)師采納建議。

表1 該患者相關(guān)指標檢查結(jié)果

2023 年3 月28 日，患者門診復(fù)查胸部CT 示左側(cè)胸腔積液較前減少，右側(cè)胸腔積液吸收。臨床藥師按照《常見不良反應(yīng)評定標準（CTCAE）5.0版》評估胸腔積液的不良反應(yīng)等級為1 級，建議阿來替尼減量至450 mg，每天2次，臨床醫(yī)生采納建議。

2023 年4 月18，患者因胸悶憋氣再次入院，復(fù)查胸部CT 示雙側(cè)胸腔積液較前增多，胸腔積液病理仍未見腫瘤細胞。臨床藥師查閱相關(guān)文獻[5]，考慮患者第一次使用阿來替尼后出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液，具有時間相關(guān)性，停藥后好轉(zhuǎn)，重新啟用阿來替尼后再次發(fā)生雙側(cè)胸腔積液，且胸腔積液病理未見腫瘤細胞，故排除惡性胸腔積液可能。臨床藥師依據(jù)諾氏評估量表[16]，得到該ADR評分為9 分（表2），判斷該患者的雙側(cè)胸腔積液與阿來替尼的相關(guān)性為“確定”。臨床藥師建議永久停用阿來替尼，臨床醫(yī)師采納建議。

表2 阿來替尼與胸腔積液、溶血性貧血的關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果

2.2 阿來替尼與溶血性貧血的相關(guān)性評價

2023 年2 月28 日，該患者服用阿來替尼68 d 后，總膽紅素升高至77.5 μmol/L（按CTCAE 5.0版分級為3級總膽紅素升高）、血紅蛋白降至92 g/L（按CTCAE 5.0 版分級為2級貧血），臨床醫(yī)生根據(jù)阿來替尼說明書考慮可能為阿來替尼引起總膽紅素升高和貧血，建議加用熊去氧膽酸膠囊250 mg，每天2次。2023年3月4日，該患者因胸悶憋氣入院，入院后檢查貧血原因結(jié)果顯示維生素B12、葉酸、鐵蛋白、coombs（陰性）、特種蛋白均正常，排除缺鐵性貧血、維生素B12缺乏癥、葉酸缺乏癥，患者血紅蛋白降低、網(wǎng)織紅細胞百分比增高、乳酸脫氫酶增高、膽紅素增高，以間接膽紅素增高為主，符合溶血性貧血的診斷標準（部分相關(guān)指標檢查結(jié)果見表1）。臨床藥師參考相關(guān)文獻[7―8]，同時結(jié)合阿來替尼與溶血性貧血時間的相關(guān)性，考慮可能為阿來替尼引起的溶血性貧血（推翻臨床醫(yī)生此前推測阿來替尼引起總膽紅素升高和貧血的結(jié)論）。臨床藥師建議若重新啟用阿來替尼則需加強監(jiān)測患者的溶血性貧血指標，臨床醫(yī)生采納建議。2023年3月28日，停用阿來替尼24 d后，該患者的溶血性貧血指標改善，開始減量服用阿來替尼450 mg，每天2次。2023年4月18日，復(fù)查再次出現(xiàn)溶血性貧血癥狀（圖1）。臨床藥師依據(jù)諾氏評估量表[16]，得到該ADR評分為9分（表2），判斷該患者的溶血性貧血與阿來替尼的相關(guān)性為“確定”。臨床藥師建議永久停用阿來替尼，臨床醫(yī)生采納建議。

圖1 患者血清中總膽紅素等指標的變化趨勢

2.3 藥物相互作用

藥物相互作用會影響體內(nèi)代謝，ADR發(fā)生率也會因合用藥物而發(fā)生改變[17]。臨床藥師通過梳理該患者出現(xiàn)胸腔積液、溶血性貧血前的合并用藥情況，同時閱讀藥品說明書和相關(guān)文獻后發(fā)現(xiàn)，均未提及二甲雙胍可引起胸腔積液和溶血性貧血，且該患者使用二甲雙胍已有2年余。此外筆者查閱文獻也尚未見有阿來替尼和二甲雙胍在體內(nèi)相互作用的報道，筆者進一步從兩藥的藥代動力學(xué)推測，兩者不存在相互作用，因阿來替尼主要在肝臟內(nèi)代謝，細胞色素P450 3A4 是其代謝的主要酶，且大多數(shù)經(jīng)糞便排泄[18]，而二甲雙胍主要在小腸吸收，不被肝臟代謝，以原型從尿中排出[19]。但是兩者聯(lián)用時是否會存在體內(nèi)相互作用尚需進一步探討。

2.4 患者隨訪

2023年5月8日，患者永久停用阿來替尼20 d后，臨床藥師隨訪結(jié)果顯示，該患者胸腔積液好轉(zhuǎn)，溶血性貧血的相關(guān)指標恢復(fù)正常（圖1）。臨床藥師與臨床醫(yī)生共同查閱文獻后，建議患者用藥更換為恩沙替尼，服用恩沙替尼3個月后，該患者未再出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液和溶血性貧血，提示患者出現(xiàn)的雙側(cè)胸腔積液并發(fā)溶血性貧血與阿來替尼相關(guān)。

3 討論

3.1 阿來替尼致胸腔積液

阿來替尼致胸腔積液的報道較少，目前僅有Ulhoi等[5]報道了1 例56 歲男性Ⅵ期NSCLC 患者服用阿來替尼3個月后出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液，用藥更換為布加替尼后，胸腔積液消退，但該文未描述阿來替尼的具體用藥劑量，因此阿來替尼致胸腔積液是否存在劑量依賴效應(yīng)未知。本研究中，1 例ALK 陽性NSCLC 患者服用阿來替尼26 d 后出現(xiàn)單側(cè)胸腔積液，72 d 后出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液，且阿來替尼用藥劑量從600 mg，每天2次調(diào)整為450 mg，每天2 次后，仍發(fā)生雙側(cè)胸腔積液。這提示臨床在使用阿來替尼時需定期復(fù)查胸部CT，若患者在用藥期間出現(xiàn)呼吸困難、胸悶憋氣癥狀時應(yīng)及時就醫(yī)，在排除其他繼發(fā)因素后考慮為藥物引起胸腔積液時應(yīng)及時減量或停藥。目前針對使用ALK-TKI后出現(xiàn)胸腔積液，臨床一般建議更換為其他ALK-TKI[5]。阿來替尼引起胸腔積液的機制尚不清楚，尚需進一步研究。

3.2 阿來替尼致溶血性貧血

溶血性貧血主要由紅細胞破裂引起[20]。溶血性貧血診斷標準主要包括——（1）血紅蛋白水平達貧血標準（成年男性血紅蛋白＜120 g/L，成年女性血紅蛋白＜110 g/L）。（2）至少符合以下一條：網(wǎng)織紅細胞百分比＞4%或絕對值＞120×109L－1；結(jié)合珠蛋白＜100 mg/L；總膽紅素≥17.1 μmol/L（以非結(jié)合膽紅素升高為主）。（3）與服用藥物具有時間相關(guān)性[21]。本研究中，該患者服用阿來替尼26 d后出現(xiàn)總膽紅素升高（按CTCAE 5.0版分級為1 級總膽紅素升高），68 d 后血紅蛋白降至92 g/L（按CTCAE 5.0 版分級為2 級貧血），這與文獻報道的服用阿來替尼后出現(xiàn)溶血性貧血的中位時間為56（34～98）d 相符[9]。此外，3 期ALEX 研究表明，阿來替尼引起的貧血（20%）和高膽紅素血癥（15%）發(fā)生率較高，這也間接證實了阿來替尼可引起溶血性貧血[22]。這提示臨床在使用阿來替尼時應(yīng)定期監(jiān)測患者的血液學(xué)指標，及早發(fā)現(xiàn)異常，將有助于早期診斷和實現(xiàn)個體化安全用藥管理，對于出現(xiàn)溶血性貧血的患者應(yīng)及時減量或停藥，停藥后可更換為其他ALK-TKI[5]。

目前，阿來替尼引起溶血性貧血的機制尚有爭議：Okumoto等[6]根據(jù)患者出現(xiàn)溶血性貧血具有逐漸進展性貧血和血管外溶血特征，認為溶血性貧血屬于免疫性自身抗體型溶血，其機制可能為通過脫靶多激酶抑制作用來干預(yù)B細胞活化，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答[23]。El Sayed[7]和Misawa[8]等根據(jù)患者的coombs（陰性），認為溶血性貧血屬于非免疫性溶血性貧血，其機制可能與紅細胞氧化應(yīng)激有關(guān)，這與Gullapalli等[13]發(fā)現(xiàn)阿來替尼可誘導(dǎo)紅細胞形態(tài)學(xué)變化，導(dǎo)致棘細胞增多，紅細胞變形性降低，隨后發(fā)生溶血性貧血的觀點相符。而Dores等[9]則認為，雖然患者coombs為陰性，但仍不能排除存在5%～10%免疫性溶血性貧血可能。綜上，阿來替尼引起溶血性貧血可能與之前報道的溶血性貧血特點不同，其機制尚需進一步研究，這可為其是否能使用糖皮質(zhì)激素治療提供依據(jù)。

4 結(jié)語

阿來替尼作為治療ALK陽性晚期NSCLC的一線藥物，雖然其耐受性良好，但在我國上市時間較短，臨床安全性數(shù)據(jù)相對缺乏。本文報道了1例ALK陽性NSCLC患者服用阿來替尼后出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液并發(fā)溶血性貧血，臨床藥師參與了該患者的診治過程。在藥學(xué)監(jiān)護過程中，臨床藥師密切監(jiān)測患者的胸部CT 和溶血性貧血指標變化，協(xié)助臨床醫(yī)生制定個體化用藥方案，提高了患者用藥的安全性。但對于阿來替尼引起胸腔積液和溶血性貧血的具體機制尚不清楚，尤其是阿來替尼引起的溶血性貧血是免疫性溶血性貧血還是非免疫性溶血性貧血尚無法辨別。