1例鸚鵡熱衣原體重癥肺炎患者的抗感染治療及藥學監(jiān)護 Δ

賴宗強 ，李 俊 商永光 （.廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院藥學部，南寧 530007；.中日友好醫(yī)院藥學部，北京 0009）

鸚鵡熱是一種由鸚鵡熱衣原體Chlamydiapsittaci感染引起的人畜共患病，是引起社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）的一種罕見病因，約占CAP的1%，人類的感染通常是由吸入了被鳥類感染的呼吸道分泌物或糞便污染的灰塵所致[1]。由于缺乏特異性檢測手段，鸚鵡熱衣原體感染難以確診，容易被誤診為病毒感染或其他病原體所致肺炎，從而導致患者治療效果不佳。近年來，雖然宏基因組二代測序技術(shù)（metagenomics next-generation sequencing，mNGS）的廣泛應用使得鸚鵡熱衣原體感染的報道增加，但是由于該疾病本身癥狀表現(xiàn)差異較大，因此大多數(shù)醫(yī)院對鸚鵡熱衣原體肺炎的認識仍然不足，特別是對重癥患者缺乏診治經(jīng)驗。本文通過回顧性分析臨床藥師參與1例鸚鵡熱衣原體重癥肺炎患者的診療過程，旨在為該疾病的早期診斷和治療提供思路，也為臨床藥師對該類患者進行藥學監(jiān)護提供參考，以確?；颊叩挠盟幇踩行?。

1 病例資料

患者，男，55 歲，身高169 cm，體重60 kg，體重指數(shù)21.0 kg/m2，2023 年3 月31 日無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉伴嘔吐（具體腹瀉、嘔吐次數(shù)及性狀不詳），同時伴有持續(xù)性頭痛、乏力、食欲缺乏，未測體溫，無畏寒、寒戰(zhàn)，無呼吸困難、咳嗽、咳痰，遂自行服用阿莫西林（院外藥品信息不詳，下同）后，上述癥狀未見緩解。2023 年4 月3 日患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達39 ℃（具體熱型不詳），自行服用退熱藥物后短暫緩解，伴呼吸困難、咳嗽、咳痰（白色黏稠痰，量多，能咳出），仍間斷腹瀉。2023年4月5日患者出現(xiàn)神志不清，答非所問，伴行走、持物不穩(wěn)，無肢體麻木、飲水嗆咳，收治于外院，胸部CT 示右肺大面積實變影，累及右側(cè)上葉、中葉及下葉尖段；給予注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉聯(lián)合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液抗感染治療。2023 年4 月7 日患者支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）mNGS 示鸚鵡熱衣原體序列數(shù)1 576，流感嗜血桿菌序列數(shù)34；遂加用鹽酸米諾環(huán)素膠囊，然后患者出現(xiàn)氧合指數(shù)進行性下降、譫妄。2023年4月9日外院給予患者氣管插管輔助通氣。2023年4 月13 日患者轉(zhuǎn)入中日友好醫(yī)院重癥監(jiān)護室。經(jīng)詢問，該患者有同事飼養(yǎng)鸚鵡，2023 年3 月20 日患者曾前往鳥類市場；否認其他病史。

入院診斷為：（1）重癥社區(qū)獲得性肺炎；（2）鸚鵡熱；（3）肝功能異常。

2 診治過程

2023年4月13日（入院第1天），患者為氣管插管鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛狀態(tài)，查體示體溫38 ℃，心率110 次/min，右肺叩診呈實音，左肺叩診呈清音，右肺可聞及大片粗濕啰音，實驗室指標檢查示降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.73 ng/mL↑（↑表示高于正常值），C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）128.79 mg/L↑，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）66 U/L↑，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）114 U/L↑，血紅蛋白93 g/L↓（↓表示低于正常值），白蛋白28 g/L↓，總膽紅素37.48 μmol/L↑，直接膽紅素23.92 μmol/L↑；大便潛血陽性；復查CT示右肺實變較前進展，左肺胸膜下可見少量條索狀滲出影，較前新發(fā)；查心電圖示竇性心律，QTc間期469 ms。臨床醫(yī)師考慮患者間斷腹瀉，入院大便潛血陽性，消化道情況未明，將口服米諾環(huán)素更換為注射用替加環(huán)素（意大利Wyeth Lederle S.R.L.，國藥準字H20110424，規(guī)格100 mg；第1天100 mg，qd，第2～12天50 mg，q12 h，靜脈滴注）聯(lián)合注射用阿奇霉素（遼寧大連輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20140073，規(guī)格0.5 g；第1～14天0.5 g，qd，靜脈滴注）抗鸚鵡熱衣原體感染；給予俯臥位通氣，加強痰液引流，行氣管鏡吸痰改善呼吸；對癥給予保肝、補充白蛋白治療肝功能異常、低白蛋白血癥；在營養(yǎng)藥師監(jiān)護下啟動腸內(nèi)營養(yǎng)方案。由于替加環(huán)素可能引起繼發(fā)性凝血障礙及致死性胰腺炎，臨床藥師囑定期復查患者的胰腺功能和凝血功能。

2023年4月14日（入院第2天），患者支氣管鏡檢查示右肺主支氣管黏膜輕度充血、水腫，可見少量白色黏性分泌物，取BALF 送檢；臨床醫(yī)師加用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（翰輝制藥有限公司，國藥準字H20217125，規(guī)格4.5 g；第2～11 天4.5 g，q8 h，靜脈滴注）抗革蘭氏陰性桿菌感染治療。

2023 年4 月15 日（入院第3 天），患者BALF mNGS示鮑曼不動桿菌序列數(shù)7 855，嗜麥芽窄食單胞菌序列數(shù)11 801，光滑念珠菌序列數(shù)27，鸚鵡熱衣原體序列數(shù)3。嗜麥芽窄食單胞菌序列數(shù)明顯升高，需警惕致病菌可能，與臨床藥師討論后，臨床醫(yī)師暫予加用復方磺胺甲噁唑片[天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020938，規(guī)格1 片（含磺胺甲噁唑0.4 g，甲氧芐啶80 mg）；第3～7天2片，q8 h，口服]抗感染。

2023年4月17日（入院第5天），患者支氣管鏡檢查示痰黏稠、量大，實驗室指標檢查示PCT 0.26 ng/mL，CRP 50.83 mg/L↑，臨床藥師建議加用注射用舒巴坦（華北制藥股份有限公司，國藥準字H20054170，規(guī)格1 g；第5～11 天3 g，q8 h，靜脈滴注）以聯(lián)合替加環(huán)素抗鮑曼不動桿菌感染。臨床醫(yī)師采納上述建議。

2023 年4 月19 日（入院第7 天），患者清醒，氣管切開接T 管吸氧，查體示體溫37.7 ℃，右肺可聞及粗濕啰音，較前顯著減輕；支氣管鏡下雙肺少量白色黏性分泌物，較前顯著減少，取BALF送檢。

2023 年4 月20 日（入院第8 天），患者清醒，未再發(fā)熱，實驗室指標檢查示脂肪酶135 U/L，血清淀粉酶130 U/L，患者未訴腹痛、腹脹、惡心。臨床藥師考慮到使用替加環(huán)素可能會增加脂肪酶、淀粉酶升高的發(fā)生風險，建議臨床關(guān)注患者腹部體征，監(jiān)測胰酶變化，加用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（上海雅培制藥有限公司，國藥準字J20171064，規(guī)格500 mg；第9～15 天1 000 mg，qd，靜脈滴注）和注射用谷胱甘肽（重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H19991067，規(guī)格0.6 g；第9～15 天1.8 g，qd，靜脈滴注）保肝利膽；若胰酶升高至3倍以上，可泵入奧曲肽。臨床醫(yī)師采納上述建議。

2023 年4 月21 日（入院第9 天），患者BALF 細菌培養(yǎng)示耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌＞1×105cfu/mL（替加環(huán)素、黏菌素敏感），BALF 半乳甘露聚糖試驗示2.85 μg/L，真菌涂片未見真菌孢子及菌絲。臨床藥師根據(jù)BALF細菌培養(yǎng)結(jié)果分析，嗜麥芽窄食單胞菌未培養(yǎng)出，建議停用復方磺胺甲噁唑片，臨床醫(yī)師采納?；颊連ALF半乳甘露聚糖試驗指標高，但臨床、影像學及真菌涂片鏡檢均不支持真菌感染，臨床藥師考慮可能與使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉相關(guān)。

2023 年4 月23 日（入院第11 天），患者雙肺未聞及顯著干濕啰音，無胸膜摩擦音，臨床醫(yī)師予停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，并嘗試氣切管堵管。評估患者咳痰、吞咽能力佳。實驗室指標檢查示ALT 92 U/L↑，AST 90 U/L↑，脂肪酶433 U/L↑，淀粉酶192 U/L↑，患者未訴腹部不適。臨床藥師建議加用醋酸奧曲肽注射液（瑞士諾華制藥有限公司，國藥準字H20150364，規(guī)格0.1 mg；第11～15天0.6 mg，qd，靜脈泵入）抑酶治療?；颊邚筒镃T后，臨床醫(yī)師采納上述建議。

2023 年4 月24 日（入院第12 天），患者痰量較前顯著減少，CT示肺部實變范圍較前顯著吸收，胰腺未見明顯異常，復查脂肪酶240 U/L↑，淀粉酶166 U/L↑。與臨床藥師討論后，臨床醫(yī)師予停用注射用舒巴坦，行氣切拔管，嘗試經(jīng)口進流食。

2023 年4 月25 日（入院第13 天），患者胰酶再次升高（脂肪酶447 U/L↑，淀粉酶294 U/L↑）。為避免替加環(huán)素導致胰腺炎嚴重不良反應風險且患者能經(jīng)口攝食，臨床藥師建議停用注射用替加環(huán)素，調(diào)整為鹽酸米諾環(huán)素膠囊（浙江海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H10960010，規(guī)格100 mg；第13～15 天50 mg，q12 h，口服）；另外注射用阿奇霉素療程已滿14 d，臨床藥師建議停用。臨床醫(yī)師采納上述建議。

2023 年4 月27 日（入院第15 天），患者從4 月26 日起神志清醒，時間、地點定向力佳，未吸氧狀態(tài)下血氧飽和度可維持在95%以上，血象、CRP、PCT 已恢復正常，胰酶進行性下降，CT 示影像學表現(xiàn)較前顯著好轉(zhuǎn)?；颊哂柁D(zhuǎn)到普通病房繼續(xù)治療，次日復查脂肪酶和淀粉酶已降至正常范圍?；颊哌M一步好轉(zhuǎn)后出院。

3 討論

3.1 鸚鵡熱衣原體肺炎的流行病學

鸚鵡熱衣原體感染在全世界范圍都有報道，最常見的人類相關(guān)疾病是CAP。一項觀察性研究的Meta分析顯示，鸚鵡熱衣原體可導致約1%的患者發(fā)生CAP[2]。一項針對重癥監(jiān)護室的重癥肺炎患者的研究顯示，鸚鵡熱的發(fā)病率可能高達8%[3]。鸚鵡熱衣原體感染的潛伏期一般為5～14 d[4]。本研究中，該患者有同事飼養(yǎng)鸚鵡，且患者于發(fā)病前10 d到訪鳥類市場，有接觸史。

人類感染鸚鵡熱衣原體后臨床表現(xiàn)差異較大，癥狀可從輕微的流感樣表現(xiàn)到危及生命的嚴重肺炎。多數(shù)患者有呼吸道癥狀，發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛、咳嗽和胃腸道癥狀等較為常見的臨床表現(xiàn)，嚴重者可累及其他器官系統(tǒng)而導致多器官功能衰竭。本研究中，該患者以腹瀉伴嘔吐為臨床表現(xiàn)，自服阿莫西林后未見好轉(zhuǎn)，隨后出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難、咳嗽等癥，這些癥狀都是較常見的鸚鵡熱衣原體感染后的臨床表現(xiàn)。

3.2 鸚鵡熱衣原體肺炎的治療

四環(huán)素類抗生素是治療鸚鵡熱衣原體肺炎的首選藥物，包括多西環(huán)素、四環(huán)素和米諾環(huán)素；當禁用四環(huán)素類抗生素時，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素、阿奇霉素等）可作為二線治療藥物選擇，推薦阿奇霉素作為輕至中度感染患兒的首選藥物，但大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對重癥患者或妊娠患者可能無效[4]。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素單獨治療鸚鵡熱衣原體重癥肺炎未見有成功的病例報道，這提示大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可能需要聯(lián)用其他藥物來治療重癥患者。在一項總結(jié)了122例鸚鵡熱衣原體肺炎治療用藥的報告中[5]，有58 例（47.5%）最初使用氟喹諾酮類抗生素治療，但有40 例（69.0%）治療失敗，提示鸚鵡熱衣原體對氟喹諾酮類抗生素的耐藥性較高。本研究中，該患者在外院使用哌拉西林鈉舒巴坦鈉和莫西沙星6 d，病情仍持續(xù)進展，不排除鸚鵡熱衣原體對氟喹諾酮類抗生素耐藥的可能；且患者在外院診斷為鸚鵡熱衣原體感染后，初始給予米諾環(huán)素口服治療，轉(zhuǎn)入院后，考慮到患者消化道情況不明，院內(nèi)無靜脈途徑的多西環(huán)素，因此更換為靜脈途徑的替加環(huán)素聯(lián)合阿奇霉素抗鸚鵡熱衣原體感染。

替加環(huán)素是一種新型四環(huán)素類抗生素，可通過與核糖體30S 亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA 分子進入核糖體A 位而抑制細菌蛋白質(zhì)合成，抗菌譜廣，且因為外排泵受限和核糖體保護的原因，其不受四環(huán)素主要耐藥機制的影響，主要用于治療嚴重的腹部感染、肺部感染和血流感染等[6]。阿奇霉素可以通過與敏感細菌核糖體50S亞單位結(jié)合來抑制細菌蛋白質(zhì)合成[7]。因此，替加環(huán)素與阿奇霉素聯(lián)合使用可起到協(xié)同抗菌的作用。臨床藥師查閱文獻未發(fā)現(xiàn)有四環(huán)素類抗生素聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療鸚鵡熱衣原體感染的報道，但發(fā)現(xiàn)同屬四環(huán)素類抗生素的多西環(huán)素聯(lián)合阿奇霉素對支原體肺炎的療效優(yōu)于單藥治療，而且聯(lián)合用藥也不會增加不良反應的發(fā)生[8]。臨床藥師進一步檢索文獻發(fā)現(xiàn)，Kong 等[9]報道了2例嚴重鸚鵡熱衣原體肺炎患者，在莫西沙星初始治療無效的情況下使用替加環(huán)素后得到改善；Liu等[5]報道了1 例應用替加環(huán)素成功治療的71 歲鸚鵡熱衣原體重癥肺炎婦女。這提示，替加環(huán)素治療鸚鵡熱衣原體肺炎是有效的，而且由于其比其他四環(huán)素類抗生素具有更廣的抗菌譜，因此對于重癥或者伴有繼發(fā)感染患者可能效果更佳。本研究中，該患者采用替加環(huán)素聯(lián)合阿奇霉素治療，并針對繼發(fā)的其他病原體感染及時調(diào)整抗感染方案，患者感染癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，證實了該用藥方案的有效性。這可為鸚鵡熱衣原體重癥肺炎患者的臨床治療提供用藥參考。但是替加環(huán)素用于鸚鵡熱衣原體重癥肺炎患者的療效是否優(yōu)于其他四環(huán)素類抗生素，還需進一步大樣本的臨床數(shù)據(jù)研究。

本研究中，該患者經(jīng)抗感染及對癥治療后，發(fā)熱、呼吸困難等癥狀明顯改善，炎癥指標恢復正常，復查肺部CT 示肺部炎癥明顯吸收，但是由于該患者的脂肪酶和淀粉酶持續(xù)升高，所以停用替加環(huán)素，改為口服米諾環(huán)素聯(lián)合阿奇霉素，療程為15 d。鸚鵡熱衣原體肺炎的最佳療程尚未確定，一般推薦10～21 d[4]，延長療程是否能防止復發(fā)仍有爭議。《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）》指出，重癥以及伴有肺外并發(fā)癥患者可適當延長抗感染療程，非典型病原體治療可延長至10～14 d，若有容易導致肺組織壞死的病原菌等感染，療程可延長至14～21 d[10]。這提示，CAP的療程應視病情嚴重程度、緩解速度、并發(fā)癥以及不同病原體而定。

3.3 用藥監(jiān)護

由于本研究納入的患者入院時心率為110 次/min、竇性心律、心電圖QTc 間期469 ms，臨床醫(yī)師請臨床藥師評估了阿奇霉素導致QTc 間期進一步延長的風險。QT 間期正常值為320～440 ms；QTc 間期是指校正后的QT間期，其上限值在男性中不超過470 ms，女性中不超過480 ms[11]。QT 間期延長可導致尖端扭轉(zhuǎn)型室速的風險而威脅生命。藥物是引發(fā)QT間期延長的常見原因之一，可引起QT間期延長的藥物很多，臨床藥師應對這些藥物進行用藥監(jiān)護。阿奇霉素已明確可導致QT間期延長，美國的一份數(shù)據(jù)顯示，阿奇霉素導致QT間期延長的發(fā)生率約為0.97%[12]。Tisdale等[13]在2013年提出了一個風險評分表來預測患者QT間期延長的風險，具體為：年齡＞68歲（1分）、女性（1分）、使用袢利尿劑（1分）、血鉀濃度≤3.5 mmol/L（2 分）、QT 間期≥450 ms（2 分）、急性心肌梗死（2分）、合用2種及以上致QT間期延長的藥物（3分）、感染性休克（3分）、心衰（3分）、使用1種致QT間期延長的藥物（3 分），共計21 分；得分＜7 分為低風險，7～10為中風險，＞10分為高風險；高風險患者應及時停用致QT 間期延長的藥物。本研究的患者為中年男性，無心血管基礎(chǔ)疾病史，外院使用莫西沙星后未出現(xiàn)QT間期延長及相關(guān)臨床癥狀，QTc 間期為469 ms，未達到QTc間期延長的診斷標準；同時根據(jù)上述量表對患者進行評分，得分為5分，屬于低風險。因此，臨床藥師認為該患者為重癥感染，可在密切監(jiān)測下繼續(xù)使用阿奇霉素，如出現(xiàn)進一步QTc間期延長或其他心臟不良事件則停用；同時建議重視患者的水電解質(zhì)平衡，保持血鉀、鎂、鈣、磷等處于正常范圍中間值以避免增加不良事件的發(fā)生風險。治療期間，患者QTc間期為450～470 ms，未進一步延長，也未出現(xiàn)心臟不良事件。

在治療過程中，該患者還出現(xiàn)了脂肪酶和淀粉酶反復升高的藥物不良反應。臨床藥師根據(jù)不良反應關(guān)聯(lián)性評價原則對其進行評價[14]：（1）患者予替加環(huán)素治療后，脂肪酶和淀粉酶均逐漸升高，到4 月20 日較前明顯升高，4月23日均升高至正常值3倍以上，提示與替加環(huán)素用藥有明顯時間相關(guān)性；（2）替加環(huán)素藥品說明書及相關(guān)文獻均提示脂肪酶和淀粉酶升高是已知悉的不良反應類型；（3）4 月23 日患者使用奧曲肽后脂肪酶和淀粉酶下降；（4）停用替加環(huán)素后胰酶進行性下降，可恢復至正常范圍；（5）患者無其他常見引起淀粉酶升高的因素，如酗酒、膽囊結(jié)石、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)等，無腹痛、腹脹，查CT 未見胰腺異常，也無其他治療的影響。因此，該患者出現(xiàn)脂肪酶和淀粉酶升高很可能是替加環(huán)素導致的不良反應。周煊平等[15]通過對國內(nèi)外替加環(huán)素致不良反應的個案進行回顧分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰腺炎和凝血功能障礙都是替加環(huán)素常見的不良反應。針對替加環(huán)素可能導致的凝血障礙，臨床藥師在患者用藥初始就建議臨床嚴密監(jiān)測其凝血功能，必要時予以預防性抗凝治療。

4 結(jié)語

人類感染鸚鵡熱衣原體后若不及時診治，可發(fā)展為重癥肺炎。隨著mNGS的發(fā)展，鸚鵡熱衣原體感染診斷的準確性和及時性得到了極大提高。治療鸚鵡熱衣原體重癥肺炎，應兼顧患者、藥物、病原體三者的特點個性化制定抗感染藥物治療方案。四環(huán)素類抗生素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對鸚鵡熱衣原體感染有明確療效，但是在臨床應用中需關(guān)注藥物可能引起的不良反應。臨床藥師憑借藥學專業(yè)知識協(xié)助臨床醫(yī)師制定個體化藥物治療方案，并為患者提供藥學監(jiān)護，保障了患者藥物治療的有效性和安全性。