生物鐘基因調(diào)控妊娠并發(fā)癥及其對(duì)子代發(fā)育的影響*

張雨淋，楊春燕，劉美姿，馮曉玲

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

生物鐘基因是使生物體產(chǎn)生晝夜節(jié)律并控制其運(yùn)轉(zhuǎn)的基因，生物鐘基因及其蛋白以轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋回路表達(dá)，周期約為24 h[1]。女性的卵巢、子宮、輸卵管等生殖器官都存在生物鐘基因，其節(jié)律性表達(dá)調(diào)控下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamicpituitary-ovarian axis,HPOA），促進(jìn)妊娠期胚胎發(fā)育，對(duì)于母胎健康具有重要意義[2]。胚胎植入過(guò)程需要胚胎與子宮內(nèi)膜之間協(xié)調(diào)的相互作用，若胚胎與子宮內(nèi)膜之間發(fā)育不同步將會(huì)導(dǎo)致種植失敗，而母體的晝夜節(jié)律紊亂會(huì)干擾子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的分化[3]。在人胎盤(pán)形成過(guò)程中，外滲滋養(yǎng)細(xì)胞（extravillous trophoblast,EVT）侵入母體蛻膜，重建母體螺旋狀動(dòng)脈，通過(guò)降低動(dòng)脈收縮力來(lái)維持母體足夠的血液流入絨毛間隙，如果這種血管重建在妊娠早期受到母體生物鐘基因調(diào)控而中斷，隨之而來(lái)的胎盤(pán)絨毛間隙血供不良將引起胎盤(pán)功能障礙，同時(shí)誘發(fā)各種妊娠并發(fā)癥，如妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus,GDM）、妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、甚至出現(xiàn)胎兒出生后發(fā)育異常等[4]。

1 生物鐘基因概述

在哺乳動(dòng)物中，生物鐘系統(tǒng)同步每日的穩(wěn)態(tài)節(jié)律，使生物體能夠在時(shí)間上協(xié)調(diào)生理，并使其與地球物理時(shí)間保持一致。普遍存在的節(jié)律轉(zhuǎn)錄程序由核心時(shí)鐘轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)控制，包括腦和肌肉芳亭烴受體核轉(zhuǎn)錄因子樣蛋白1（brain and muscle Arnt-like protein1,Bmal1）、晝夜節(jié)律運(yùn)動(dòng)輸出周期（Clock）、阻遏物周期（Period,PER）和隱花色素蛋白（Cryptochrome，CRY），Clock-Bmal1 靶基因包括孤兒核激素受體Rev-erbα 和Rev-erbβ，也稱(chēng)為核受體亞家族1 組D 成員1 和2（nuclear receptor subfamily 1 group D member,NR1D1/NR1D2），其與視黃酸相關(guān)孤兒核受體α、β 和γ（retinoic acid receptor-related orphan receptor,RORα/β/γ）共同構(gòu)成第二環(huán)，從而保證Bmal1 的節(jié)律性表達(dá)，中央和外圍振蕩器基于生物鐘基因的節(jié)律性表達(dá)產(chǎn)生晝夜節(jié)律振蕩[5]。生物鐘基因具有復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋回路，其中轉(zhuǎn)錄因子Bmal1 和Clock 控制由基因PER1、2、3 和Cry1 和2 編碼的負(fù)因子的節(jié)律性表達(dá)，同時(shí)這些負(fù)因子反饋并抑制Bmal1 和Clock 基因的表達(dá)，Bmal1 和Clock 形成的異二聚體也積極激活PER、CRY 和Rev-erbα 的表達(dá)，內(nèi)源性的晝夜節(jié)律計(jì)時(shí)器主要由位于下丘腦的視交叉神經(jīng)上核（suprachiasmatic nucleus,SCN）、非SCN 大腦結(jié)構(gòu)和體內(nèi)的大量細(xì)胞振蕩器組成，能夠?qū)θ粘－h(huán)境的變化迅速做出反應(yīng)，使體內(nèi)的生物鐘與外界環(huán)境趨于一致[6]。

2 母體生物鐘基因與妊娠并發(fā)癥

2.1 母體生物鐘基因與GDM

GDM 是指妊娠期女性出現(xiàn)的糖代謝異常[7]。與非妊娠狀態(tài)相比，孕婦體內(nèi)需要分泌更多的因子來(lái)拮抗胰島素，于是糖代謝水平容易發(fā)生改變。伴隨生物節(jié)律的紊亂，若通過(guò)干擾生物鐘基因的表達(dá)，會(huì)進(jìn)一步加重胰島素抵抗、胰腺功能障礙，抑制夜間褪黑素的分泌、進(jìn)食時(shí)間異常等導(dǎo)致糖耐量受損[8]。一項(xiàng)樣本量為10 038 例孕婦的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，通過(guò)分析妊娠期夜間和不規(guī)則輪班工作所產(chǎn)生的不良妊娠結(jié)局，最終證實(shí)了夜班工作與GDM 密切相關(guān)，這種關(guān)系可能由睡眠時(shí)間的變異性介導(dǎo)[9]。腸道微生物群已被確定為參與宿主晝夜節(jié)律響應(yīng)飲食線索的關(guān)鍵參與者，其自身也經(jīng)歷晝夜振蕩，妊娠期婦女晚睡進(jìn)食異常激活肝臟代謝及腸道菌群的調(diào)控，腸道微生物群主要通過(guò)激活宿主過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR）的晝夜節(jié)律來(lái)調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝[10]。生物鐘與組織轉(zhuǎn)錄之間的不協(xié)調(diào)使孕婦糖脂代謝紊亂，引起妊娠肥胖，而不良的妊娠代謝狀態(tài)使胎兒暴露在次優(yōu)的宮內(nèi)環(huán)境中，這可能會(huì)破壞胎兒發(fā)育，并對(duì)后代健康和疾病產(chǎn)生長(zhǎng)期影響[11]。

2.2 母體生物鐘基因與子癇前期

子癇前期（Preeclampsia,PE）是妊娠期女性嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其特征是高血壓發(fā)作，全身小血管痙攣、內(nèi)皮損傷及局部缺血[12]。研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)自子癇前期女性的胎盤(pán)中CRY1 mRNA 相對(duì)表達(dá)量升高，NR1D2 和PER3 mRNA 相對(duì)表達(dá)量降低，這表明NR1D2、Clock 和PER3 的共改變與足月子癇前期顯著相關(guān)[13]。產(chǎn)前胎兒缺氧對(duì)心臟、血管及腎臟形態(tài)學(xué)功能變化有重要影響，是妊娠期高血壓疾病的危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道低氧誘導(dǎo)因子（hypoxiainducible factor,HIF）與生物鐘基因相互作用，HIF-1α 控制多個(gè)晝夜節(jié)律基因的表達(dá)，產(chǎn)前缺氧會(huì)降低晝夜節(jié)律的振幅，而胎兒的抗氧化能力較弱，胎兒不足以克服活性氧（reactive oxygen species,ROS）的過(guò)量產(chǎn)生，對(duì)24 h 內(nèi)產(chǎn)前缺氧的晝夜節(jié)律具有高敏感性，因此母體健康狀況和環(huán)境條件對(duì)胎兒的氧氣供應(yīng)至關(guān)重要[14]。妊娠期缺氧可通過(guò)沉默生物鐘基因Clock 表達(dá)，提高調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲能力，由于Clock 比HIF 更穩(wěn)定，因此被認(rèn)為是胎盤(pán)缺氧更可靠的標(biāo)志[15]。

研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓疾病婦女在妊娠晚期由于生物鐘基因缺失致使蛻膜活檢中子宮自然殺傷細(xì)胞（uterine natural killer cells,uNK）數(shù)量減少，尤其是在母體uNK 細(xì)胞直接與胎兒滋養(yǎng)層相互作用的海綿層、滋養(yǎng)層，這表明局部細(xì)胞因子的失衡在病理性妊娠的滋養(yǎng)層侵襲和螺旋動(dòng)脈轉(zhuǎn)化中起重要作用[16]。螺旋動(dòng)脈減少或缺失滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)被認(rèn)為是先兆子癇的原因之一，螺旋動(dòng)脈重塑不良的胎盤(pán)發(fā)育異常會(huì)對(duì)胎盤(pán)血流動(dòng)力學(xué)和胎盤(pán)擴(kuò)散能力產(chǎn)生不利影響，絨毛發(fā)育異常也可導(dǎo)致胎兒氧合降低，危及胎兒發(fā)育[17]。有研究表明，通過(guò)外源性添加孕激素介導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體可調(diào)節(jié)uNK細(xì)胞，從而減少妊娠期高血壓疾病發(fā)生[18]。還有研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素是一種多效性化合物，不僅調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律蛋白，還具有很強(qiáng)的抗氧化作用，降低了平均動(dòng)脈血壓，改善壓力反射控制[19]。

2.3 母體生物鐘基因與流產(chǎn)

妊娠是同種半異型體胎兒的移植過(guò)程，母胎界面良好的免疫耐受狀態(tài)至關(guān)重要[20]。在母胎界面中，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（endometrial stromal cells,ESCs）的正常蛻膜化、滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲的精密調(diào)控在很大程度上影響妊娠結(jié)局；子宮內(nèi)膜異常表達(dá)的PER2 基因可調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白質(zhì)編碼基因1（Shootin 1,SHTN1）、前列腺六跨膜上皮抗原4（six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 4,STEAP4）和Kruppel 樣因子5（Kruppel-like factor 5,KLF5），引起子宮內(nèi)膜容受性受損，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性植入失?。╮ecurrent implantation failure,RIF）[21]。目前研究認(rèn)為，在妊娠早期的不同階段，生物鐘基因表達(dá)下調(diào)會(huì)增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，并且雌性小鼠敲除生物鐘基因后出現(xiàn)了多器官功能障礙和不孕[22]。子宮內(nèi)的生物鐘基因Bmal1 表達(dá)在一定程度上調(diào)節(jié)母體的生殖功能，但不能維持妊娠，主要是胚胎發(fā)育和卵巢產(chǎn)生的孕酮不足以實(shí)現(xiàn)胚胎著床；一旦子宮內(nèi)的Bmal1 基因缺失會(huì)引發(fā)胎盤(pán)結(jié)構(gòu)異常，損害胎盤(pán)血運(yùn)并誘導(dǎo)宮內(nèi)胎兒死亡[23]。研究表明，22.37%（17/76）不孕或流產(chǎn)的患者伴有睡眠障礙，同時(shí)出現(xiàn)Rev-erbα 表達(dá)下降和ESCs 蛻膜缺陷，Rev-erbα 可介導(dǎo)白細(xì)胞介素-6（Interleukin6,IL-6）及其受體調(diào)控蛻膜化。Rev-erbα 激動(dòng)劑和促炎細(xì)胞因子IL-6 的中和抗體可作為未來(lái)治療睡眠障礙引起流產(chǎn)的新靶點(diǎn)[24]。研究證實(shí)，通過(guò)補(bǔ)充孕酮或正常卵巢移植可以挽救胚胎著床失敗，孕酮主要通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)NK 細(xì)胞，從而使海綿滋養(yǎng)層uNK 細(xì)胞上CD161 表達(dá)，抑制NK 細(xì)胞的殺傷性實(shí)現(xiàn)免疫耐受，對(duì)于不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的婦女流產(chǎn)也有預(yù)防作用[25]。

2.4 母體生物鐘基因與早產(chǎn)

早產(chǎn)是世界上嬰兒死亡的最常見(jiàn)原因，ZHOU等[26]最近發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性早產(chǎn)（spontaneous preterm birth,sPTB）婦女的母體血液和子癇前期婦女的胎盤(pán)中，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞晝夜節(jié)律的分子鐘基因是不受調(diào)控的，5 個(gè)晝夜lincRNAs 參與了導(dǎo)致sPTB 的胎盤(pán)交織病理生理過(guò)程。在一項(xiàng)樣本量為190 例健康女性的前瞻性縱向觀察性研究中，評(píng)估了孕前睡眠時(shí)間對(duì)胎兒冠臀長(zhǎng)（crown rump length,CRL）和卵黃囊大小的影響，睡眠時(shí)間越短，卵黃囊和CRL 越大，且早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[27]。光是生物鐘最重要的光誘導(dǎo)劑，位于視交叉上核。據(jù)報(bào)道持續(xù)人造光（continuous artificial light,LL）擾亂了中央和外周（子宮和卵巢）時(shí)鐘基因的穩(wěn)定性，導(dǎo)致孕鼠發(fā)情周期和孕酮水平改變，以及子宮生理關(guān)鍵標(biāo)志物失調(diào)，除了SCN 上Per2 基因失衡外，LL 顯著改變了SCN、卵巢和子宮中24 h 周期時(shí)鐘基因轉(zhuǎn)錄物之間的協(xié)調(diào)性，出現(xiàn)產(chǎn)后維護(hù)不良，進(jìn)一步增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[28]，此外，一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明，睡眠時(shí)間短和睡眠質(zhì)量差可致使早產(chǎn)發(fā)生，懷孕期間失眠和睡眠呼吸暫停分別使早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加30%和40%。與一般人群相比，孕婦更容易遇到與睡眠有關(guān)的問(wèn)題，睡眠時(shí)間最短的女性早產(chǎn)的可能性是睡眠時(shí)間最長(zhǎng)的女性的1.23 倍，而睡眠時(shí)間短和睡眠質(zhì)量差可能是由壓力引起的，作為一種生理壓力源，壓力“過(guò)載”和應(yīng)激系統(tǒng)的激活可通過(guò)損害下丘腦-垂體-腎上腺軸和激活促炎系統(tǒng)而導(dǎo)致早產(chǎn)[29]。

3 母體生物鐘基因與子代發(fā)育

3.1 子代母源生物鐘基因的獲得

健康與疾病的發(fā)育起源理論認(rèn)為，除了成人期的生活方式和基因遺傳之外，如果生命在發(fā)育過(guò)程的早期（包括胎兒和嬰幼兒時(shí)期）經(jīng)歷不利因素如營(yíng)養(yǎng)或環(huán)境不良等，將會(huì)增加其成年后罹患肥胖、糖尿病、心血管疾病等慢性疾病的概率，這種影響甚至?xí)掷m(xù)好幾代人[30]。胎兒晝夜節(jié)律系統(tǒng)在妊娠期間逐漸發(fā)育，同時(shí)受到母體體溫、喂養(yǎng)及激素周期的影響，發(fā)育中的胎兒晝夜節(jié)律系統(tǒng)可以由外部環(huán)境編程，時(shí)鐘紊亂改變了上游基因的調(diào)控，從而擾亂了母體產(chǎn)前和產(chǎn)后子宮健康的晝夜節(jié)律協(xié)調(diào)。胎盤(pán)位于發(fā)育中的母體晝夜節(jié)律系統(tǒng)和發(fā)育中的胎兒晝夜節(jié)律系統(tǒng)的邊界，可能是生理晝夜節(jié)律時(shí)鐘系統(tǒng)的外周振蕩器，將母體光信號(hào)和其他信號(hào)傳遞給胎兒，母體的雌孕激素具有晝夜節(jié)律性，其中孕激素改變了晝夜節(jié)律信號(hào)和下丘腦-垂體-性腺軸的基因[31]。

晝夜節(jié)律信號(hào)由母親通過(guò)胎盤(pán)傳遞給胎兒，氧氣、褪黑素和糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid,GC）的節(jié)律為外圍時(shí)鐘提供同步信號(hào)，其中氧的生理節(jié)律重置了細(xì)胞中的分子鐘，缺氧反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子與生物鐘基因之間存在雙向關(guān)系，胎兒產(chǎn)前缺氧的晝夜節(jié)律具有高敏感性[12]，母體褪黑素和GC可以橫貫胎盤(pán)，因此其可以向胎兒提供暫時(shí)的信號(hào)，胎盤(pán)來(lái)源的褪黑素還具有多效性生物學(xué)功能，控制晝夜節(jié)律、氧化還原穩(wěn)態(tài)、炎癥、表觀遺傳調(diào)節(jié)和胎兒發(fā)育[32]，妊娠期間生物時(shí)鐘紊亂，以及褪黑素減少/缺失，可作為慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的預(yù)測(cè)因素。此外，產(chǎn)前母體壓力也對(duì)子代的晝夜節(jié)律系統(tǒng)有長(zhǎng)期影響。有研究觀察到母胎之間單個(gè)SCN 神經(jīng)元之間不同步，中央振蕩器和外周組織中的典型生物鐘基因節(jié)律受損，于是胎兒的內(nèi)源性晝夜節(jié)律受損，并在出生后才開(kāi)始自主發(fā)揮作用，因此，母體和胎盤(pán)之間健康傳遞對(duì)防止后代患上非傳染性疾病至關(guān)重要[33]。

3.2 子代母源生物鐘基因與代謝系統(tǒng)發(fā)育

妊娠期間晝夜節(jié)律紊亂使母體的新陳代謝發(fā)生變化，為確保胎兒最佳發(fā)育，孕婦體內(nèi)出現(xiàn)胰島素抵抗，從而為胎兒提供充足的葡萄糖，當(dāng)高血糖孕婦的胰腺不能產(chǎn)生足夠的胰島素來(lái)維持血糖時(shí)，更多的葡萄糖就會(huì)通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒，致使胎兒出現(xiàn)高血糖，因此，胎兒高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致胎兒的大小和代謝增加[34]。孕婦皮質(zhì)酮水平在懷孕期間顯著增加，并表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，在懷孕結(jié)束時(shí)消失，GC 可以在胎兒體內(nèi)設(shè)定晝夜節(jié)律，并加速晝夜節(jié)律振蕩器和晝夜節(jié)律的發(fā)展，褪黑素和GC 是胎兒的重要同步因素[35]，褪黑素作為一種有效的自由基清除劑、抗氧化劑和細(xì)胞保護(hù)劑，對(duì)母體-胎盤(pán)-胎兒起著關(guān)鍵的保護(hù)作用，能夠改善胎盤(pán)功能，并直接作用于許多胎兒發(fā)育器官，抑制母體褪黑素會(huì)導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩（intrauterine growth retardation,IUGR）、幾種基因的差異表達(dá)及胎兒腎上腺皮質(zhì)酮節(jié)律的改變[36]。此外，胎盤(pán)葡萄糖和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)也可能表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，生物鐘可以直接調(diào)節(jié)表觀遺傳修飾酶，而這些酶反過(guò)來(lái)又對(duì)生物鐘產(chǎn)生反饋，有助于振蕩子的相互調(diào)節(jié)。

3.3 子代母源生物鐘基因與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

妊娠期間母體的內(nèi)分泌信號(hào)驅(qū)動(dòng)胎兒發(fā)育并在一定程度上影響子代的神經(jīng)功能，與內(nèi)源性晝夜節(jié)律GC 節(jié)律相比，接受GC 治療的母親其后代更易出現(xiàn)焦慮、壓力應(yīng)對(duì)受損和應(yīng)激軸調(diào)節(jié)失調(diào)，這表明母體穩(wěn)態(tài)GC 的破壞、妊娠期間的壓力及其晝夜節(jié)律紊亂都會(huì)增加子代在未來(lái)發(fā)展成精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)[37]。此外，母親的活動(dòng)/進(jìn)食狀態(tài)可能觸發(fā)胎兒SCN 的神經(jīng)元活動(dòng)，導(dǎo)致相關(guān)基因表達(dá)的節(jié)律變化，生物鐘系統(tǒng)與下丘腦-垂體-腎上腺軸（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPAO）之間具有很強(qiáng)的相互作用，光激活的中央時(shí)鐘通過(guò)SCN和下丘腦室旁核（paraventricular nucleus of hypothalamus PVN）之間的突觸控制HPAO 軸，從而誘導(dǎo)腎上腺GC 的釋放，子代的生物鐘基因可通過(guò)控制下丘腦GC 受體（glucocorticoid receptor,GR）的可用性來(lái)確定應(yīng)激軸對(duì)GC 治療的敏感性，白天活躍的Rev-erbα 作為Bmal1 表達(dá)的抑制劑，能夠穩(wěn)定GR 的核定位，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性，通過(guò)這種復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，GC 和生物鐘基因可以相互調(diào)節(jié)，但過(guò)量的GC 會(huì)使這一屏障飽和，干擾生物鐘和壓力系統(tǒng)的發(fā)育程序[33]。

3.4 子代母源生物鐘基因與循環(huán)系統(tǒng)發(fā)育

生物鐘基因能改變胎兒產(chǎn)前缺氧對(duì)心血管系統(tǒng)的影響，導(dǎo)致成年后高血壓和心血管疾病的發(fā)生，因?yàn)樗兄匾鞴伲I臟、心臟及血管）都受位于大腦下丘腦視交叉上核的主晝夜節(jié)律振蕩器的控制；此外，其通過(guò)體液和神經(jīng)途徑同步[32]。母體與胎兒的血液不混合，但它們的循環(huán)在胎兒-母體界面中非常接近。胎盤(pán)血管活性物質(zhì)從胎盤(pán)釋放到胎兒體內(nèi)，從而調(diào)節(jié)對(duì)缺氧的反應(yīng)，缺氧導(dǎo)致ROS 增加，一氧化碳NO 減少，胎兒ROS/NO表示外周血管收縮增強(qiáng)，并使血流從外周循環(huán)重新分布到重要器官，如大腦和心臟，氧氣通過(guò)濃度梯度的簡(jiǎn)單擴(kuò)散穿過(guò)胎盤(pán)屏障，因此，其運(yùn)輸效率主要取決于子宮血流、胎盤(pán)形態(tài)及胎盤(pán)代謝。若胎盤(pán)發(fā)育受到干擾，胎盤(pán)供氧可能會(huì)受到限制，胎盤(pán)屏障變厚，交換表面積縮小，導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限[38]。正是由于產(chǎn)前缺氧，胎兒激活復(fù)雜的適應(yīng)性調(diào)節(jié)機(jī)制，包括化學(xué)反射、自主神經(jīng)系統(tǒng)、NO、ROS、腺苷、兒茶酚胺和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，這些機(jī)制可由胎盤(pán)和母體體液因素調(diào)節(jié)，其中胎盤(pán)起關(guān)鍵作用，其可以補(bǔ)償?shù)脱醴謮?，從而維持胎兒的需求[39]。因此，生物鐘基因調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律系統(tǒng)為未來(lái)產(chǎn)前計(jì)劃的制訂和防止成年后心血管高血壓的發(fā)生開(kāi)辟了新的途徑。

4 總結(jié)與展望

胎盤(pán)是妊娠過(guò)程中母體與胎兒之間進(jìn)行物質(zhì)交換的重要場(chǎng)所。近年來(lái)研究證實(shí)，人胎盤(pán)存在生物鐘基因，其參與整個(gè)妊娠過(guò)程，包括激素分泌、排卵、受精與著床。當(dāng)生物鐘基因異常表達(dá)時(shí)，會(huì)引起多種妊娠并發(fā)癥并通過(guò)胎盤(pán)傳遞給子代，一旦發(fā)生突變，不僅影響胚胎在妊娠早期種植及后期生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，而且還會(huì)對(duì)子代的發(fā)育系統(tǒng)產(chǎn)生影響。此外，光周期-信號(hào)傳導(dǎo)-基因表達(dá)-生殖調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，生物鐘基因的組蛋白修飾、組蛋白變異、DNA 甲基化等會(huì)引起表觀遺傳學(xué)的變化，這是否與妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生存在聯(lián)系仍需進(jìn)一步研究。同時(shí)，鑒于母體生物鐘基因?qū)ψ哟挠绊懼挥猩贁?shù)的人類(lèi)研究，而且這些觀察性研究不能直接建立孕產(chǎn)婦晝夜節(jié)律中斷與后代終身健康之間的因果關(guān)系，因此建立動(dòng)物模型對(duì)于確定哪些機(jī)制可能影響后代表型的規(guī)劃，并制訂特定預(yù)防干預(yù)措施至關(guān)重要。