他克莫司聯(lián)合度普利尤單抗治療中、重度特應(yīng)性皮炎的臨床研究*

田敏，熊煒，肖玉鳳，張磊，張力丹

[貴陽(yáng)市第二人民醫(yī)院（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬金陽(yáng)醫(yī)院）皮膚科，貴州 貴陽(yáng) 550081]

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis,AD）是一種慢性炎癥性皮膚病，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、干燥、多形性皮損等癥狀，可相互融合成片或分散狀分布，可累及臉、頸、肘窩、腘窩、膝窩、四肢背后等多個(gè)部位，患處因搔抓破損可繼發(fā)細(xì)菌感染，形成瘙癢-搔抓-瘙癢的惡性循環(huán)，具有遺傳傾向，易反復(fù)發(fā)作[1-4]。AD 病因復(fù)雜，目前尚無(wú)根治藥物，臨床主要以緩解癥狀為主[5-7]。AD 的傳統(tǒng)治療方案多樣，但對(duì)中重度AD 治療效果不甚理想。

隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展，目前生物制劑已開始用于AD 的治療。度普利尤單抗是一種全人單克隆抗體（IgG4 型），可通過(guò)與白細(xì)胞介素-4（Interleukin-4,IL-4）、白細(xì)胞介素-13（Interleukin-13,IL-13）受體復(fù)合物共享的IL-4Rα 亞單位特異性結(jié)合而抑制IL-4、IL-13 的信號(hào)傳導(dǎo)。度普利尤單抗通過(guò)Ⅰ型受體抑制IL-4 信號(hào)傳導(dǎo)，并通過(guò)Ⅱ型受體抑制IL-4、IL-13的信號(hào)傳導(dǎo)。目前國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)度普利尤單抗治療AD 的高效性及安全性[8-9]。他克莫司是一種非皮質(zhì)醇類免疫抑制劑，作為鈣磷酸酶調(diào)節(jié)劑，其可與細(xì)胞性蛋白質(zhì)結(jié)合后蓄積，阻斷T 細(xì)胞鈣離子依賴型通道，減少T 細(xì)胞增殖，皮膚外用后可有效降低瘙癢感，減輕皮膚紅斑，且經(jīng)皮吸收率較低，可安全用于皮損部位，在治療AD 方面具有一定效果[10-12]。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于他克莫司聯(lián)合度普利尤單抗治療中重度AD 的資料較少，其療效及應(yīng)用可行性尚缺乏數(shù)據(jù)支持，本研究探討該問題，以期為AD 的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2018年2月—2023年2月貴陽(yáng)市第二人民醫(yī)院收治的102 例中重度AD 患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組51 例。兩組性別構(gòu)成、年齡、病程、病情、合并癥比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者知情同意。

表1 兩組患者基本資料比較（n=51）

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合中重度AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；②年齡＞18 歲；③入組前4 周未接受系統(tǒng)治療；④近6 個(gè)月來(lái)對(duì)常規(guī)藥物治療反應(yīng)不佳或不耐受。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①伴光敏性疾病；②伴重要臟器功能障礙、惡性腫瘤；③伴傳染性疾病、血液系統(tǒng)疾病；④伴活動(dòng)性感染；⑤伴其他皮膚疾??；⑥醫(yī)患溝通障礙；⑦妊娠、哺乳、瘢痕體質(zhì)；⑧自然失訪。

1.3 治療方法

對(duì)照組首次皮下注射度普利尤單抗（法國(guó)Sanofi Winthrop Industrie 公司，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20200017，規(guī)格：300 mg∶2.0 mL，預(yù)充式注射器），分2 次連續(xù)注射，300 mg/次，共注射600 mg。后每2 周注射300 mg。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上涂抹他克莫司軟膏（日本Astellas Pharma Tech 公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20140604，規(guī)格：10 g/支）于皮損位置，每12 h 涂抹1 次。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 皮損情況兩組患者分別于治療前、治療后3 個(gè)月，采用濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（eczema area and severity index,EASI）評(píng)分[14]、特應(yīng)性皮炎積分指數(shù)（scoring atopic dermatitis,SCORAD）評(píng)分[15]評(píng)價(jià)患者皮損情況。EASI 評(píng)分包含頭頸、軀干、上肢、下肢，各部分按受累面積評(píng)分，再按照不同表現(xiàn)計(jì)算各部位皮損嚴(yán)重程度，最后將4 部分評(píng)分相加為總分。SCORAD 評(píng)分包括皮損面積、皮損嚴(yán)重程度及主觀癥狀評(píng)分，總分=皮損面積評(píng)分/5+7×嚴(yán)重程度評(píng)分/2+主觀癥狀評(píng)分。

1.4.2 瘙癢情況兩組患者分別于治療前、治療后1 個(gè)月、治療后3 個(gè)月，在靜息時(shí)用視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale,VAS）[16]評(píng)估患者瘙癢感受，滿分10 分，評(píng)分越高表示瘙癢越劇烈。

1.4.3 臨床療效參照《中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南》[13]評(píng)價(jià)效果，①治愈：瘙癢、皮疹等癥狀消失，EASI 評(píng)分較治療前下降≥ 90%；②顯效：瘙癢、皮疹等癥狀明顯減輕，EASI 評(píng)分較治療前下降75%～＜90%；③有效；瘙癢、皮疹等癥狀減輕，EASI 評(píng)分較治療前下降50%～＜75%；④無(wú)效：瘙癢、皮疹等癥狀未明顯減輕或惡化，EASI 評(píng)分較治療前下降＜50%?？傆行?（痊愈＋顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.4 炎癥因子治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定IL-4、白細(xì)胞介素-25（Interleukin-25,IL-25）、γ 干擾素（Interferon-γ,IFN-γ）、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin,TSLP）水平，試劑盒購(gòu)自武漢艾迪抗生物科技有限公司。

1.4.5 外周血嗜酸性粒細(xì)胞（Eosinophils,EOS）、免疫球蛋白E（Immunoglobulin E,IgE）治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司，LH 750 型）測(cè)定EOS 水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定總IgE 水平，試劑盒購(gòu)自武漢艾迪抗生物科技有限公司。

1.4.6 不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)皮膚灼燒感、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后皮損評(píng)分的變化

兩組治療前后EASI、SCORAD 評(píng)分的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療前后EASI、SCORAD 評(píng)分的差值均高于對(duì)照組。見表2。

表2 兩組治療前后皮損評(píng)分的差值比較（n=51，分，±s）

表2 兩組治療前后皮損評(píng)分的差值比較（n=51，分，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值EASI評(píng)分差值18.84±2.03 20.72±2.41 4.261 0.000 SCORAD評(píng)分差值41.21±3.65 43.71±3.89 3.347 0.001

2.2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)瘙癢的變化

兩組治療前、治療后1 個(gè)月、治療后3 個(gè)月的VAS 評(píng)分比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=12.658，P=0.000）；②兩組VAS 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=10.457，P=0.000），研究組治療后1 和3 個(gè)月的VAS 評(píng)分均低于對(duì)照組；③兩組VAS 評(píng)分變化趨勢(shì)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.967，P=0.000）。見表3。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較（n=51，分，±s）

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較（n=51，分，±s）

注：①與治療前比較，P＜0.05；②與治療后1 個(gè)月比較，P＜0.05；③與對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組研究組治療后3個(gè)月1.52±0.23①②1.21±0.19①②③治療前5.79±1.02 5.91±1.05治療后1個(gè)月2.82±0.41①2.47±0.38①③

2.3 兩組療效比較

兩組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.044，P=0.014）；研究組總有效率高于對(duì)照組。見表4。

表4 兩組療效比較[n=51，例（%）]

2.4 兩組治療前后炎癥因子水平的變化

兩組治療前后IL-4、IL-25、TSLP、IFN-γ 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療前后IL-4、IL-25、TSLP、IFN-γ 的差值均高于對(duì)照組。見表5。

表5 兩組治療前后血炎癥因子的差值比較（n=51，ng/L，±s）

表5 兩組治療前后血炎癥因子的差值比較（n=51，ng/L，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值IL-4差值28.11±3.02 34.38±4.24 8.602 0.000 IL-25差值45.51±4.26 52.31±4.75 7.611 0.000 TSLP差值51.18±5.61 58.89±6.23 6.568 0.000 IFN-γ差值5.57±0.89 7.01±0.96 7.856 0.000

2.5 兩組治療前后外周血EOS、IgE水平的變化

兩組治療前后EOS、IgE 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療前后EOS、IgE 的差值均高于對(duì)照組。見表6。

表6 兩組治療前后EOS、IgE的差值比較（n=51，±s）

表6 兩組治療前后EOS、IgE的差值比較（n=51，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值EOS差值/%15.96±2.01 17.13±2.35 2.702 0.008 IgE差值/（IU/mL）217.55±26.14 236.54±27.86 3.550 0.001

2.6 兩組安全性比較

兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.443，P=0.505）。見表7。

表7 兩組安全性比較[n=51，例（%）]

3 討論

AD 的發(fā)病與環(huán)境、遺傳等因素有關(guān)，多認(rèn)為是免疫功能異常、皮膚屏障受損及局部微生物感染等多種因素相互作用的結(jié)果，皮膚屏障先天缺陷/后天損傷易使過(guò)敏原及微生物入侵體內(nèi)，進(jìn)而激活局部免疫炎癥反應(yīng)，角質(zhì)形成細(xì)胞等可在炎癥反應(yīng)起始時(shí)期產(chǎn)生炎性介質(zhì)，進(jìn)一步促進(jìn)Th2 細(xì)胞活化產(chǎn)生炎癥因子，參與Th2 型炎癥反應(yīng)過(guò)程，并通過(guò)抑制終末分化蛋白合成，進(jìn)一步損害皮膚屏障功能[17-20]。Th2 細(xì)胞合成IL-4、TSLP、IL-25 等細(xì)胞因子，是Th2型炎癥反應(yīng)的重要驅(qū)動(dòng)因子，Th2 型細(xì)胞因子可作用于皮膚感覺神經(jīng)末梢，活化神經(jīng)元，減小瘙癢閾值，從而誘導(dǎo)瘙癢[21-23]。瘙癢進(jìn)行搔抓時(shí)可進(jìn)一步損傷AD 患者皮膚屏障，形成惡性循環(huán)[24]。

本研究結(jié)果顯示，他克莫司聯(lián)合度普利尤單抗治療中重度AD 可提高療效，減輕患者病情及瘙癢程度。度普利尤單抗可通過(guò)抑制IL-4/13 受體的共同亞基，阻斷炎癥反應(yīng)通路，進(jìn)而抑制促炎細(xì)胞因子、趨化因子、IgE 等細(xì)胞因子的釋放，阻止AD 病情進(jìn)展[25]。他克莫司是臨床常用的免疫抑制劑之一，可與特異免疫結(jié)合蛋白作用形成復(fù)合物，干擾鈣調(diào)磷酸酶信號(hào)傳導(dǎo)，降低磷酸化酶活性，阻止活化T 細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子入核，阻斷T 細(xì)胞活化基因轉(zhuǎn)錄，抑制炎癥細(xì)胞的活化和遷移，減少炎癥因子產(chǎn)生，從而減輕中重度AD 患者紅腫、滲出和瘙癢等炎癥癥狀[26]。他克莫司聯(lián)合度普利尤單抗治療中重度AD可發(fā)揮協(xié)同增效作用，增強(qiáng)療效。FERRUCCI 等[27]研究結(jié)果顯示，與未使用他克莫司軟膏的AD 患者相比，使用他克莫司軟膏的患者治療后EASI 評(píng)分更低，早期使用他克莫司局部區(qū)域治療可提高全身治療效果。于瑞星等[28]研究結(jié)果顯示，他克莫司軟膏聯(lián)合安膚舒緩精粹水治療AD 療效顯著，可明顯緩解瘙癢癥狀。

Th2 相關(guān)細(xì)胞因子過(guò)量表達(dá)為AD 的典型免疫學(xué)特征，IL-4、TSLP、IL-25 主要由Th2 細(xì)胞產(chǎn)生，可刺激次級(jí)淋巴器官中CD4+Th2 細(xì)胞群增殖放大級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)Th2 細(xì)胞分化，抑制聚絲蛋白分化及抗菌肽合成，抑制AD 患者表皮脂質(zhì)合成，誘導(dǎo)其表皮增生及水腫等，促進(jìn)AD 發(fā)生、病情進(jìn)展[29]。IFN-γ 是Th1 細(xì)胞的重要標(biāo)志性因子，其濃度降低提示AD 患者外周血Th1 細(xì)胞免疫活性處于抑制狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后IL-4、IL-25、TSLP、IFN-γ 的差值均高于對(duì)照組，提示他克莫司聯(lián)合度普利尤單抗治療中重度AD 改善炎癥相關(guān)細(xì)胞因子更明顯，其增強(qiáng)治療療效與該變化機(jī)制有關(guān)。KOH 等[30]研究指出，抑制IL-4 合成有助于緩解AD患者臨床癥狀。本研究結(jié)果顯示，他克莫司聯(lián)合度普利尤單抗治療中重度AD 可抑制EOS、IgE 合成，阻斷EOS、IgE 介導(dǎo)的致敏原傳遞特異性T 細(xì)胞信號(hào)通路，可抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)療效。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合度普利尤單抗治療中重度AD 療效顯著，可改善患者炎癥相關(guān)因子合成，降低EOS、IgE 水平，安全可靠，具有臨床推廣價(jià)值。本研究樣本量有限，目前仍在隨訪中，關(guān)于其治療效果及安全性數(shù)據(jù)等有待進(jìn)一步分析。