治療骨關(guān)節(jié)炎的糖皮質(zhì)激素類關(guān)節(jié)腔注射緩控釋制劑研究進(jìn)展

梁瑀彤

（遼寧大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽）

0 引言

因關(guān)節(jié)腔內(nèi)無菌性軟骨的退變、損傷等而引起的老年高發(fā)軟骨性關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis, OA）作為一種骨科疾患，如何幫助患者達(dá)到安全長效、緩解疼痛藥物治療的良好效果已經(jīng)進(jìn)一步成為現(xiàn)階段的臨床研究糖皮質(zhì)激素類藥物用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)靜脈注射的研究重點(diǎn)[1]。

1 骨關(guān)節(jié)炎治療研究概況

本病是最常見的一種慢性關(guān)節(jié)炎和軟組織功能退化病變性慢性骨關(guān)節(jié)疾病，其臨床病理變化主要表現(xiàn)包括軟骨關(guān)節(jié)和滑膜的炎癥、軟骨組織的破壞、骨贅組織的形成以及關(guān)節(jié)軟骨滑膜下粥樣硬化。在慢性骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和治療中，最有前景的治療方法就是制備能夠長期控制和緩釋的載藥體系（Drug Delivery System, DDS），更高效持久地臨床預(yù)防和治療慢性的骨關(guān)節(jié)炎。

2 注射型緩釋制劑的研究概況

注射型緩釋制劑（SRI）的作用有：（1）可長時(shí)間地維持注射性病變藥物的主要藥理活性。（2）同時(shí)可以給治療患者病變部位長時(shí)間維持較高藥物濃度，提高治療效果。（3）同時(shí)可以有限度地增加或盡量減少直接向病變的部位給藥次數(shù)，提高了藥物對(duì)患者的生理順應(yīng)性。（4）直接向患者病變的部位注射性給藥，降低了系統(tǒng)的藥物毒性[2]。

3 常見的關(guān)節(jié)腔注射治療骨關(guān)節(jié)炎的方法

膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎的方法較多，目前該病的診斷和治療主要可以分為手術(shù)治療及非手術(shù)治療。由于膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療旨在延緩膝關(guān)節(jié)疾病的進(jìn)展、促進(jìn)膝關(guān)節(jié)軟骨的再生，因此非手術(shù)成為診斷和治療慢性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的新治療方向。

3.1 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素用于關(guān)節(jié)注射給藥是一種可以有效減輕膝關(guān)節(jié)慢性骨關(guān)節(jié)炎疼痛的有效治療方法，而且使用者應(yīng)在膝關(guān)節(jié)炎癥征象明顯出現(xiàn)時(shí)立即停止使用。Bannuru RR 等[3]的臨床研究結(jié)果比較了在膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸與其他糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床效果。

3.2 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸

透明質(zhì)酸的黏度和良好的彈性使其可以同時(shí)作用并兼有對(duì)于膝關(guān)節(jié)的潤滑和對(duì)運(yùn)動(dòng)減震的重要功能和作用。

3.3 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射富血小板血漿

富血小板的血漿主要是來源于離心全血，可以直接地獲得相對(duì)濃度高于基礎(chǔ)的血小板濃度。它可以直接治療肌腱和軟骨韌帶的損傷，還可以治療嚴(yán)重的膝關(guān)節(jié)肌腱和慢性軟骨韌帶關(guān)節(jié)炎等肌腱和慢性軟骨韌帶的損傷。

3.4 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射干細(xì)胞

這種從人體干細(xì)胞組織分離出來的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有干細(xì)胞自體的免疫功能和對(duì)組織的調(diào)節(jié)、修復(fù)和對(duì)干細(xì)胞抗炎的特性。

4 用于關(guān)節(jié)腔注射的緩控釋系統(tǒng)

近年來，研究者們設(shè)計(jì)和開發(fā)了各種不同的緩控釋微粒分散藥物的系統(tǒng)，大大減少了患者在關(guān)節(jié)腔內(nèi)重復(fù)用藥的時(shí)間和次數(shù)，提高了微粒分散患者的安全性和順應(yīng)度。

4.1 微球制劑

微球是一種小顆粒或球狀的高分子聚合物實(shí)體，通常粒徑在1～500 μm。聚乳酸（PLA）及聚乳酸- 羥基乙酸共聚物（PLGA）在國內(nèi)作為緩控釋藥物載體應(yīng)用較多[4]。PLA與PLGA 均可在體內(nèi)緩慢地被生物降解，最終產(chǎn)物主要是溶液中的水和二氧化碳[5]，提高了安全性也達(dá)到了控制長效緩釋藥的主要目的。

4.2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體浸泡是一種用于構(gòu)成形狀稍微有些類似于一種微生物的脂質(zhì)細(xì)胞膜微小囊泡球狀結(jié)構(gòu)的雙載體分子的一層微小的囊狀浸泡，具有良好的藥物緩釋、靶向治療特性。

4.3 納米粒

納米粒子系統(tǒng)粒徑在1～1000 nm，固態(tài)天然或人工合成的類脂一般作為它主要的載體，它有快速降解、生物化學(xué)相容性好、毒性低等諸多優(yōu)點(diǎn)。

4.4 原位凝膠

原位交聯(lián)固體凝膠形成后可以立即在人體用藥的部位及其溶液的狀態(tài)和結(jié)構(gòu)上發(fā)生相對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)變，然后成為一種化學(xué)交聯(lián)狀態(tài)的制劑。

5 常見的作為緩釋制劑載體的高分子聚合物

近年來，高分子聚合物材料的研究和應(yīng)用越來越廣泛，尋找安全有效的高分子聚合物材料和緩控釋制劑載體以及用于膝關(guān)節(jié)腔藥物注射的技術(shù)也是目前生物學(xué)研究的重要技術(shù)熱點(diǎn)之一。

5.1 聚已酸內(nèi)酯（Polycaprolactone, PCL）

聚已酸內(nèi)酯（Polycaprolactone, PCL）易降解、藥物易透過、生物相容性好。Ocaly 等[6]制備了生物化學(xué)相容性良好又緩釋的曲安奈德、雷洛昔芬脂肪酸和曲安奈德-雷洛昔芬微球。

5.2 聚乳酸（Polylactide, PLA）

聚乳酸（polylactide,PLA）具有生物化學(xué)降解性、靶向性、生物化學(xué)相容性、緩釋速度和效果較好的優(yōu)點(diǎn)。在生物體內(nèi)最終經(jīng)過氧化酶分解可以形成二氧化碳和少量的水。

5.3 聚乳酸-羥基乙酸共聚物[Poly（Lactic-co-glycolic Acid）, PLGA]

聚乳酸- 羥基乙酸的共聚物[Poly（Lactic-coglycolicacid）, PLGA]微球是乳酸與羥基乙酸以不同降解比例的嵌段方式共聚形成，在生物體內(nèi)最終經(jīng)過氧化酶分解可以形成二氧化碳和少量的水。

5.4 殼聚糖（Chitosan, CS）

CS 會(huì)被人體降解為對(duì)于人體完全健康無毒，無任何可能致癌、致畸、致突變的氨基葡聚糖，同時(shí)這種氨基葡聚糖易被其他人體直接吸收，無抗原性，不致敏，無藥物中毒和急性溶血。

5.5 明膠（Gelatin）

明膠作為一種通過氨基酸與肽交聯(lián)相互作用形成的產(chǎn)物，生物相容性好，并且明膠價(jià)格低廉、體內(nèi)可降解。不具有不同的等電點(diǎn)和分子量的明膠（a 型）和堿法等電點(diǎn)的明膠（b型）是通過不同等電點(diǎn)和水解處理過程制備的。

6 糖皮質(zhì)激素類藥物抗炎作用機(jī)理及抗炎強(qiáng)度

糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid, GC）的具體抗炎作用和機(jī)制具體分為以下兩個(gè)主要的方面[7]。

6.1 糖皮質(zhì)激素非基因水平的調(diào)控作用

（1）GC 可以通過抑制改變?nèi)苊阁w對(duì)血管的通透性和血管的張力。（2）GC 可以通過抑制溶酶體中厭氧自由基的作用來抑制和減輕對(duì)肉芽組織的損傷。（3）GC 可以通過抑制減少溶酶體對(duì)各類酶的抑制酸性膠原蛋白釋放的作用來抑制肉芽組織炎癥的發(fā)生和過程。（4）GC 可以通過減少抑制肉芽細(xì)胞組織中酸性膠原蛋白的生成,抑制成纖維細(xì)胞。（5）GC 可以通過抑制粒細(xì)胞介質(zhì)所需的一些關(guān)鍵蛋白酶的合成和基因表達(dá)來明顯地抑制炎癥。（6）GC 減少一氧化氮和中性黏附粒細(xì)胞分子的生成來減輕炎癥癥狀、減少炎癥部位的中性血漿滲出。

6.2 糖皮質(zhì)激素抗炎作用基因調(diào)控機(jī)制

GC 蛋白對(duì)抗炎作用基因的轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控主要是存在于分子和細(xì)胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體（GR）。GR 有分為α 和β 兩種亞基。GR-α 蛋白可以是通過與目標(biāo)細(xì)胞同源的GC和GC 蛋白結(jié)合形成熱休克蛋白復(fù)合物來對(duì)細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄活性修飾抑制影響目標(biāo)細(xì)胞抗炎作用基因的轉(zhuǎn)錄抑制功能和細(xì)胞轉(zhuǎn)錄活性。GR-β 可以通過形成一個(gè)同源的二聚體與DNA 等相結(jié)合，見表1。

表1 臨床上常用糖皮質(zhì)激素類藥物抗炎作用強(qiáng)度對(duì)照

7 總結(jié)與展望

2017 年10 月，F(xiàn)lexionTherapeutics 的一種膝關(guān)節(jié)炎的注射型止痛藥zilretta 被FDA 批準(zhǔn)[8]。該藥品是緩慢釋放型類固醇止痛劑，主要成分為曲安奈德。每一個(gè)小顆粒直徑大約為45 μm，表面有約為500 nm 的小孔，它由小孔慢慢釋放，從而能夠延長藥效，這對(duì)我們研制新型高效的糖皮質(zhì)激素類緩釋微球有了新的更多的啟示。

作為研究者，我們希望能有越來越多的性質(zhì)優(yōu)良、藥效與安全性好、且能夠減輕患者痛苦提高順應(yīng)度的糖皮質(zhì)激素類緩控釋制劑能夠用于骨關(guān)節(jié)炎的治療，為醫(yī)藥行業(yè)奉獻(xiàn)力量。