中西藥聯(lián)用治療感染性疾病的優(yōu)勢與風(fēng)險

左旭銳，張露丹，劉小梅，范姍姍，李家偉，李自強，呂春曉*，黃宇虹*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150

2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617

感染性疾病是指病原體入侵人體所引起的各類疾病的統(tǒng)稱，嚴重威脅人類健康及社會穩(wěn)定。盡管近幾十年來全球感染性疾病的負擔(dān)大幅下降，但與感染性疾病相關(guān)的發(fā)病與死亡仍不容忽視[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在感染性疾病的治療中遭遇瓶頸，病原體對抗感染藥物的耐藥性逐漸增強，治療效果差強人意。而中醫(yī)藥在感染性疾病的防治方面經(jīng)驗豐富且療效顯著，合理的中藥與化學(xué)藥聯(lián)用能夠取長補短，發(fā)揮出感染性疾病防治的最大優(yōu)勢，但二者聯(lián)用不合理也存在一定風(fēng)險。因此，本文將重點圍繞中藥與化學(xué)藥聯(lián)用治療感染性疾病的優(yōu)勢及風(fēng)險進行探討，以促使其在臨床上更加有效、安全地聯(lián)用。

1 感染性疾病的防治現(xiàn)狀

目前全球防治感染性疾病的主要方法有改善衛(wèi)生狀況、使用病原體敏感的抗感染藥物、開發(fā)預(yù)防感染的疫苗等[2-4]。其中抗感染藥物在人類預(yù)防和治療感染性疾病中發(fā)揮著重要作用。臨床上根據(jù)抗感染藥物主治的病原體種類，可將其細分為抗菌（細菌、真菌）藥、抗病毒藥、抗寄生蟲藥等。細菌感染為臨床主要的感染類型，抗菌藥則是治療感染性疾病的常用藥物，但大量、不當(dāng)?shù)厥褂每咕幬飳?dǎo)致細菌耐藥性增加，引起耐藥菌的廣泛傳播和擴散[5]，為臨床抗感染治療帶來巨大挑戰(zhàn)。

目前中醫(yī)藥在我國感染性疾病的防治中扮演著重要角色，其治病講求整體觀念、辨證論治，對于感染性疾病的防治經(jīng)驗豐富、臨床療效顯著。中藥與抗感染藥物的合理聯(lián)用不僅可以發(fā)揮中藥自身的持久廣譜抗菌、抗病毒功效，也可促進抗感染藥物更好地發(fā)揮作用，同時還能夠增強人體免疫力、調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境平衡[6]。因此，中藥與化學(xué)藥聯(lián)用可能為解決目前感染性疾病治療瓶頸的有效途徑。

2 中藥與化學(xué)藥聯(lián)用治療感染性疾病的優(yōu)勢

中藥與化學(xué)藥在感染性疾病的臨床治療過程中廣泛聯(lián)用，且療效顯著、優(yōu)勢突出?；瘜W(xué)藥在治療感染性疾病時雖具有組分清晰、靶點明確、起效迅速等優(yōu)勢，但伴隨而來的是不良反應(yīng)及耐藥性等問題。而中藥在治療感染性疾病時強調(diào)整體調(diào)理、辨證施治，并借助多組分、多途徑、多靶點等優(yōu)勢，充分調(diào)動機體自身的抗病能力，能夠在保證臨床療效的同時規(guī)避化學(xué)藥的系列問題，故其已然成為了化學(xué)藥的一種補充甚至替代治療手段。表1 列舉了中藥與化學(xué)藥聯(lián)用治療感染性疾病的典型實例，提示中藥與化學(xué)藥的合理聯(lián)用能夠相輔相成、取長補短，發(fā)生顯著的協(xié)同作用，從而提高臨床治療效果、降低藥物不良反應(yīng)、縮短治療周期及降低疾病復(fù)發(fā)。

表1 中藥與化學(xué)藥聯(lián)用治療感染性疾病的優(yōu)勢實例Table 1 Examples of advantages of combination of traditional Chinese medicine and chemical drugs in treatment of infectious diseases

3 中藥與化學(xué)藥聯(lián)用治療感染性疾病的風(fēng)險

在我國，中醫(yī)藥憑借其獨特優(yōu)勢在臨床上發(fā)揮著不可替代的作用，中西醫(yī)結(jié)合治療疾病愈發(fā)普遍，中藥與化學(xué)藥聯(lián)用迅速擴展，而有關(guān)中藥與化學(xué)藥聯(lián)合使用的研究仍處于初步探索階段，故臨床上二者聯(lián)用不當(dāng)時有發(fā)生[20]。研究發(fā)現(xiàn)目前我國不同地區(qū)的不合理藥物聯(lián)用處方占比波動介于5.73%～16.70%，且以中藥聯(lián)用抗菌藥為主[21-22]。在感染性疾病的治療過程中，當(dāng)中藥與化學(xué)藥聯(lián)用不當(dāng)時，會降低藥物原有的治療效果，增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險（表2）。

表2 中藥與化學(xué)藥聯(lián)用治療感染性疾病的風(fēng)險Table 2 Risk of combination of traditional Chinese medicine and chemical drugs in treatment of infectious diseases

4 中藥與化學(xué)藥聯(lián)用優(yōu)勢與風(fēng)險的原因

感染性疾病多由病原體侵襲人體的某一部位而引起，其臨床療效與病變部位（靶部位）藥物濃度的高低及病原體對于藥物的敏感性密切相關(guān)。因此，中藥與化學(xué)藥聯(lián)用的優(yōu)勢與風(fēng)險，根源在于藥物之間是否發(fā)生相互作用，進而引起了藥物的藥動學(xué)與藥效學(xué)改變，影響靶部位的藥物濃度及病原體的耐藥程度。

4.1 藥動學(xué)相互作用

藥動學(xué)相互作用為中藥與化學(xué)藥間相互作用的重要形式，當(dāng)二者聯(lián)用治療感染性疾病時，藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程常常會發(fā)生改變。

4.1.1 吸收 對于藥物吸收的影響主要涉及藥物的理化性質(zhì)，胃腸道的生理特性，螯合物、絡(luò)合物、沉淀物的生成等。感染狀態(tài)下，胃腸道的生理特性往往受到影響，而中藥可通過調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境平衡等方式來影響藥物吸收。如陳香露白露片和呋喃坦啶聯(lián)用后可導(dǎo)致胃腸道pH 值升高，使得弱酸性的呋喃坦啶解離型比例增大而吸收減少，進而減弱其對尿路感染的治療效果；砂仁、陳皮等中藥與灰黃霉素合用時，可通過抑制胃腸蠕動而延長灰黃霉素在小腸上部的停留時間，促進其吸收，增強其抗真菌作用；頭花蓼與左氧氟沙星合用時，能夠誘導(dǎo)與腸屏障密切相關(guān)的P-糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等外排轉(zhuǎn)運體活性，促進其底物左氧氟沙星外排而顯著減少化學(xué)藥腸道攝取，降低其對泌尿系感染的治療作用[33]。沉淀物、絡(luò)合物的生成對于感染狀態(tài)下藥物的吸收亦有重要影響。如牛黃上清丸與四環(huán)素聯(lián)用時，中藥所含的二價以上金屬離子能夠與四環(huán)素產(chǎn)生絡(luò)合反應(yīng)，生成難溶性絡(luò)合物而使化學(xué)藥吸收減少，抗菌作用減弱。

4.1.2 分布 中藥與化學(xué)藥聯(lián)用時可通過改變組織屏障（血腦屏障、胎盤屏障等）的結(jié)構(gòu)特性及藥物與血漿蛋白的結(jié)合能力而影響其分布。如堿性中藥海螵蛸等與氨基糖苷類抗菌藥物合用時，可改變抗菌藥物透過血腦屏障的能力來增加腦組織的藥物濃度，增強顱內(nèi)感染的治療效果[29]；牛黃解毒丸等含鈣中藥與慶大霉素同時口服時，鈣離子可減弱慶大霉素與血漿蛋白的結(jié)合能力，進而改變其分布特征，導(dǎo)致游離型藥物濃度增加、抗菌作用增強[31]；理氣藥枳實等與慶大霉素合用治療膽道感染時，能夠松弛膽總管括約肌，降低膽道內(nèi)壓力，從而增加膽道中慶大霉素的藥物濃度，增強其臨床療效。

4.1.3 代謝 藥物體內(nèi)代謝的影響因素主要是代謝酶。有研究指出感染和炎癥對于代謝酶活性有重要影響，其中白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1、腫瘤壞死因子-α 對細胞色素P450 酶的抑制作用最高可達80%[34]。而中藥與化學(xué)藥聯(lián)用時可通過改變相應(yīng)代謝酶的活性而發(fā)生相互作用。如常用的退熱止痛藥物對乙酰氨基酚與白毛茛聯(lián)合使用時，白毛茛可顯著抑制細胞色素P450 2E1 活性，進而減少對乙酰氨基酚毒性代謝產(chǎn)物N-乙酰對苯醌亞胺的生成，降低其不良反應(yīng)[35]；含有麻黃堿成分的中成藥麻杏石甘片與單胺氧化酶抑制藥異煙肼合用時，能夠促進貯存于神經(jīng)末梢中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)大量釋放，從而產(chǎn)生頭痛、惡心、呼吸困難等不良反應(yīng)。

4.1.4 排泄 藥物排泄主要涉及腎臟排泄、膽汁排泄，中藥與化學(xué)藥聯(lián)用時常常對藥物及代謝物的體內(nèi)排泄產(chǎn)生影響，從而改變其體內(nèi)濃度。如穿心蓮、金銀花、夏枯草均可促進外排泵基因MexA、MexC、MexE表達，故與慶大霉素、環(huán)丙沙星聯(lián)用時會產(chǎn)生拮抗，促進化學(xué)藥顯著外排，降低其抗菌能力[36]；五味子、山茱萸等含酸性成分的中藥可酸化尿液，與堿性化學(xué)藥氨基糖苷類、紅霉素類等聯(lián)用時，可通過酸堿中和、促進藥物解離等方式減少化學(xué)藥在腎小管的重吸收而使其排泄增多、抗菌作用減弱，但與酸性化學(xué)藥呋喃坦啶、青霉素等聯(lián)用時，則會抑制藥物解離，增加化學(xué)藥的重吸收而使其血藥濃度提高、抗菌作用增強[37]；烏梅、山楂等含有機酸成分的中藥與磺胺類及大環(huán)內(nèi)酯類藥物合用時，可酸化尿液，降低化學(xué)藥的溶解度并形成結(jié)晶，增加其腎毒性[29]。

4.2 藥效學(xué)相互作用

藥效學(xué)主要研究的是藥物對機體的作用規(guī)律及藥物對疾病的治療機制。臨床上中藥與化學(xué)藥聯(lián)用治療感染性疾病在藥效學(xué)方面的相互作用主要體現(xiàn)為協(xié)同抑菌、逆轉(zhuǎn)耐藥及調(diào)節(jié)機體免疫平衡（表3）。

表3 中藥與化學(xué)藥聯(lián)用藥效學(xué)方面的相互作用Table 3 Pharmacodynamic interaction of combination of traditional Chinese medicine and chemical drugs

4.2.1 協(xié)同抑菌 在感染性疾病的治療過程中，耐藥性問題嚴重制約了抗感染藥物的臨床療效。相關(guān)研究表明病原菌耐藥性與耐藥質(zhì)粒、耐藥相關(guān)基因、耐藥相關(guān)酶類、生物膜等因素密切相關(guān)[43]，而中藥可通過干預(yù)上述因素實現(xiàn)與抗感染藥物協(xié)同抑菌，降低甚至逆轉(zhuǎn)病原菌耐藥性之目的。如中藥黃連、白頭翁、金銀花、馬齒莧、大黃等均可不同程度地消除質(zhì)粒，消滅其攜帶的耐藥基因[44]；中藥黃芩提取物可以降低16S rRNA 甲基化酶的mRNA 轉(zhuǎn)錄，抑制耐藥性相關(guān)基因的表達[45]。

4.2.2 調(diào)節(jié)免疫 中醫(yī)藥蘊含豐富哲學(xué)思維，治病注重整體調(diào)理，強調(diào)機體陰陽平衡。中醫(yī)藥對于感染性疾病的良好療效，與其調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、調(diào)控炎癥介質(zhì)、重構(gòu)機體免疫平衡等密切相關(guān)?，F(xiàn)代研究指出中藥一方面可以直接殺死或抑制病原菌增殖，另一方面還可通過調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)、調(diào)控機體微環(huán)境等方式增強人體免疫力及降低病原菌耐藥性[46]。如在新型冠狀病毒肺炎治療中，中藥不僅對病毒增殖有直接抑制作用，還可通過調(diào)節(jié)免疫細胞功能，以減少促炎因子產(chǎn)生、增加抗炎介質(zhì)分泌來促進機體免疫平衡[47]。

5 中藥與化學(xué)藥合理聯(lián)用的思考

中藥與化學(xué)藥合理聯(lián)用可充分發(fā)揮協(xié)同優(yōu)勢，但二者聯(lián)用不當(dāng)也存在很多潛在風(fēng)險。為促進臨床上中藥與化學(xué)藥的合理聯(lián)用，需進一步完善以下內(nèi)容：（1）借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段進行藥物間相互作用微觀機制探索，并逐步構(gòu)建不良事件預(yù)測模型[48]；（2）開展相關(guān)真實世界研究，并引用核心指標(biāo)集等方法對中藥與化學(xué)藥聯(lián)用的安全性進行客觀評價；（3）完善醫(yī)院管理模式，積極開展藥學(xué)干預(yù)；（4）提升中西醫(yī)結(jié)合能力，運用“系統(tǒng)辨靶論治”等創(chuàng)新理論建立辨病、辨證、辨靶三者有機結(jié)合的中西醫(yī)聯(lián)合診療新模式[49]。

6 結(jié)語與展望

本文以感染性疾病的臨床治療為核心，從藥動學(xué)和藥效學(xué)2 方面分析中藥與化學(xué)藥聯(lián)用時的優(yōu)勢與風(fēng)險。藥物在靶部位的濃度及病原體對藥物的敏感程度是感染性疾病臨床療效的重要決定因素，而中藥常常能夠通過調(diào)節(jié)機體的內(nèi)環(huán)境、影響化學(xué)藥的藥代參數(shù)、逆轉(zhuǎn)病原體的耐藥程度等方式干預(yù)感染性疾病的治療效果。由此可見，中藥與化學(xué)藥聯(lián)用優(yōu)勢明顯，二者的合理應(yīng)用能協(xié)同增效，助力解決感染性疾病的治療瓶頸，但需要注意二者不合理聯(lián)用存在的潛在風(fēng)險。

隨著科學(xué)技術(shù)的突飛猛進，中藥各組分的藥理活性也逐漸明晰，這不僅促進中藥與化學(xué)藥聯(lián)用治療疾病在國內(nèi)的廣泛推廣，還促使其在西方國家遞增使用。因此，未來要繼續(xù)大規(guī)模深入開展中藥與化學(xué)藥聯(lián)用的基礎(chǔ)與臨床研究，明確中藥與化學(xué)藥相互作用的具體機制，完善中藥與化學(xué)藥聯(lián)用的監(jiān)控體系，以充分保障患者用藥的安全性及有效性，實現(xiàn)中藥與化學(xué)藥聯(lián)用優(yōu)勢最大化，并最終促使臨床中西醫(yī)結(jié)合診療水平進一步提升。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突