黃芪及其活性成分防治阿爾茨海默病機(jī)制研究進(jìn)展

王 哲，馬定財(cái)，王毛毛，劉 婷，高飛云，張轉(zhuǎn)紅，王彥鈞，張育貴，李越峰*

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000

2.甘肅省中藥質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）已成為繼心腦血管病和惡性腫瘤之后老年人致殘、致死率較高的第3 大疾病，且伴隨著年齡增長(zhǎng)，患病風(fēng)險(xiǎn)明顯提升。其臨床主要表現(xiàn)為思維、記憶、判斷、行為、語(yǔ)言等能力部分或全面障礙。目前全球發(fā)病率為2%～3%，中國(guó)為1%～2%，隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，其患病率不斷上升，由此造成的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也逐漸提高[1-2]。AD 國(guó)際組織統(tǒng)計(jì)顯示，預(yù)計(jì)到2050 年全球癡呆患者將達(dá)到1.52 億，其中60%～70%為AD 患者[3]。目前針對(duì)AD 的治療方法主要包括藥物和非藥物治療，其中藥物治療主要以對(duì)癥治療為主。目前臨床上用于治療AD 的藥物主要有膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑、抗精神病藥、鈣通道阻滯劑、5-羥色胺再攝取抑制劑等，但療效不佳[4]。有資料顯示，AD 的發(fā)生發(fā)展與環(huán)境、遺傳、自身代謝等諸多因素有關(guān)，且AD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確。因此，對(duì)其進(jìn)行有效的控制與治療，成為亟待解決的問(wèn)題。

黃芪為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.) Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao 或膜莢黃芪A.membranaceus(Fisch.) Bge.的干燥根，味甘性微溫，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、固表止汗、利水消腫等功效[5]，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為上品。皂苷類、黃酮類和多糖類化合物作為黃芪主要有效成分，共同發(fā)揮抗炎、抗病毒、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、心血管與神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)、抗癌、抗腫瘤等藥理作用[6]。黃芪為治療AD 的高頻用藥[7]。近年來(lái)，研究者逐漸關(guān)注到黃芪及其活性成分對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。發(fā)現(xiàn)其對(duì)AD 可產(chǎn)生多方面的治療作用[8]。本文對(duì)近年來(lái)黃芪及其活性成分治療AD 的作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為黃芪藥材資源及其活性成分的開(kāi)發(fā)利用提供依據(jù)，并為AD 的中醫(yī)藥治療提供參考。

1 改善學(xué)習(xí)記憶能力

AD 最主要的癥狀為記憶、注意、語(yǔ)言等認(rèn)知功能障礙。此外，70%～90%的AD 患者會(huì)出現(xiàn)幻覺(jué)及身份識(shí)別障礙，在AD 發(fā)病且未經(jīng)治療2～4 年后，常常會(huì)出現(xiàn)妄想等精神病性癥狀，這些癥狀嚴(yán)重影響患者及其家庭的正常生活[9]。AD 藥物篩選所用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型與造模方式種類豐富，包括大鼠、小鼠、果蠅、斑馬魚、線蟲(chóng)等。研究者通常采用水迷宮試驗(yàn)、壽命試驗(yàn)、攀爬能力測(cè)試等對(duì)藥物干預(yù)前后實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的行為學(xué)和學(xué)習(xí)記憶能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。

吳月鵬等[10]利用黃芪甲苷干預(yù)東莨菪堿誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶障礙小鼠，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可明顯改善其學(xué)習(xí)記憶行為，其治療機(jī)制可能是通過(guò)提高總超氧化物歧化酶活性，減少腦組織中丙二醛（體現(xiàn)氧化應(yīng)激狀況的重要過(guò)氧化產(chǎn)物）的生成與表達(dá)。Huang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可通過(guò)降低海馬組織中β-淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）、β-分泌酶和β-淀粉樣蛋白1-40（amyloid β-protein 1-40，Aβ1-40）表達(dá)來(lái)改善AD 雄性大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，進(jìn)而改善其抗氧化和免疫調(diào)節(jié)作用，起到延緩衰老的效果。姚惠等[12]采用曠場(chǎng)和水迷宮試驗(yàn)證實(shí)了黃芪多糖可改善老年大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，并且發(fā)現(xiàn)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力減退可能與神經(jīng)可塑性相關(guān)蛋白在海馬組織中的異常表達(dá)有關(guān)。研究顯示，黃芪多糖可改善Aβ1-42誘導(dǎo)的AD 小鼠學(xué)習(xí)記憶功能和海馬神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)，具體通過(guò)改善血腦屏障通透性，抑制Aβ 和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）蛋白水平發(fā)揮治療AD 作用[13]。Li 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖1 mg/mL 可顯著改善Aβ42轉(zhuǎn)基因果蠅的攀爬能力，當(dāng)質(zhì)量濃度增加到3 mg/mL 時(shí)，可顯著延長(zhǎng)其壽命。而利用同等濃度的黃芪多糖對(duì)tau轉(zhuǎn)基因果蠅進(jìn)行干預(yù)，卻不能起到相類似的效果?？诜S芪顆粒可提高Aβ25-35誘導(dǎo)的AD 大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機(jī)制可能通過(guò)降低基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）在腦組織中的含量，使緊密連接蛋白Occludin 結(jié)構(gòu)免受破壞，從而維護(hù)血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能，起到改善AD 癥狀的目的[15]。劉敏等[16]通過(guò)研究黃芪顆粒對(duì)Aβ1-40誘導(dǎo)的AD 大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力的影響，發(fā)現(xiàn)黃芪顆?？筛纳艫D 大鼠海馬組織中MMP9 和鈣蛋白酶含量，維護(hù)神經(jīng)細(xì)胞生存環(huán)境從而抑制其凋亡有關(guān)。另有研究報(bào)道，發(fā)酵黃芪可有效提高自然衰老模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，提高大鼠血清和腦中抗氧化指標(biāo)，表明發(fā)酵黃芪可能通過(guò)提高其抗氧化能力發(fā)揮腦保護(hù)作用[17]。Liu 等[18]利用分子對(duì)接技術(shù)模擬黃芪中活性成分與5-酯氧合酶和乙酰膽堿酶的結(jié)合點(diǎn)位，發(fā)現(xiàn)二者與毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮-7-葡萄糖苷、3-羥基9,10-二甲氧基紅堿等活性成分的潛在作用靶點(diǎn)結(jié)合良好，提示上述成分對(duì)于AD 也存在潛在的治療作用。

2 抑制Aβ 產(chǎn)生和聚集

淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)理論是目前被廣泛接受的AD發(fā)病機(jī)制之一。Aβ 是老年斑的主要成分，是AD 的重要標(biāo)志。大量研究表明Aβ 可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和壞死，表明Aβ 是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和死亡的主要原因之一。APP 過(guò)表達(dá)導(dǎo)致其裂解產(chǎn)生Aβ[19]。該蛋白質(zhì)的累積可導(dǎo)致神經(jīng)元毒性，干擾膽堿能、5-羥色胺能、去甲腎上腺素和多巴胺神經(jīng)元的功能，促進(jìn)AD 的發(fā)生[20]。

黃芪甲苷2 mg/kg 可顯著降低APP/早老蛋白1（presenilin 1，PS1）轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Aβ1-40和Aβ1-42的含量，其作用機(jī)制為黃芪甲苷激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，下調(diào) PS1、PS2、單過(guò)性跨膜蛋白（nicastrin，NCT）及β 位淀粉樣前體蛋白裂解酶1（recombinant β-site APP cleaving enzyme 1，BACE1）等APP 裂解酶的表達(dá)，從而阻止APP 分解形成Aβ沉淀，發(fā)揮延緩或治療AD 的作用[21]。高博等[22]通過(guò)研究黃芪甲苷-IV（astragaloside-IV，AS-IV）對(duì)Aβ1-42腦室注射與ig AlCl3誘導(dǎo)的AD 大鼠腦中Aβ和學(xué)習(xí)記憶功能的影響，結(jié)果顯示AS-IV 可以顯著提高模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，其作用機(jī)制為ASIV 通過(guò)增加過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ）表達(dá)，減少腦中磷酸化核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）和剪切型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cystein-asparate protease-1，Caspase-1）等炎癥蛋白的表達(dá)和IL-1β、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6 等炎癥因子含量，達(dá)到對(duì)模型大鼠腦中APP 向Aβ 沉淀轉(zhuǎn)化的抑制作用。Liu等[23]通過(guò)研究AS-IV 對(duì)APP/PS1小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)AS-IV 不僅可以改善該模型認(rèn)知功能障礙，還能抑制Aβ 在其腦內(nèi)的沉積與Aβ1-42誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，并增強(qiáng)SKN-SH 細(xì)胞的活力，起到神經(jīng)保護(hù)作用。AS-IV 處理APP/PS1 小鼠，可增加PPARγ 表達(dá)，抑制BACE1 活性，減少神經(jīng)炎斑塊形成并降低Aβ 水平。此外，研究發(fā)現(xiàn)PPARγ 拮抗劑GW9662 對(duì)上述有益作用具有抑制效果[24]。費(fèi)洪新等[13]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可顯著降低AD小鼠海馬組織中Aβ 和IL-6 水平，顯著提高核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-derived 2-like 2，Nrf2）在APP/PS1 小鼠細(xì)胞核中的表達(dá)，降低其在細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)，恢復(fù)Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）、活性氧、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和丙二醛的表達(dá)水平。表明黃芪多糖可能通過(guò)Nrf2 通路減輕APP/PS1 小鼠認(rèn)知障礙和Aβ 積累[25]。黃芪多糖可能通過(guò)激活Wnt 信號(hào)通路抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的AD 大鼠腦海馬組織糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的陽(yáng)性表達(dá)，導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白（β-catenin）降解減少，從而抑制Aβ 的沉積[26]。宋亞娟等[27]研究發(fā)現(xiàn)，口服黃芪顆?？赏ㄟ^(guò)增加Aβ25-35誘導(dǎo)的AD大鼠血腦屏障中P-糖蛋白和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（low density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）的含量，促進(jìn)Aβ 向腦外轉(zhuǎn)運(yùn)從而減少其在腦中的沉積，發(fā)揮改善AD 癥狀的作用。另有研究顯示，單獨(dú)使用黃芪多糖對(duì)LPR1 也具有同等干預(yù)效果[28]。黃芪多糖也可通過(guò)下調(diào)APP、GSK-3β 和BACE1 蛋白水平來(lái)降低AD 大鼠海馬組織中Aβ 水平[29]。

3 抑制神經(jīng)細(xì)胞損傷或凋亡

Aβ 引起的線粒體功能障礙在AD 的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。大量研究表明，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）的開(kāi)放參與Aβ 誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡和活性氧的產(chǎn)生。Aβ 可以抑制海馬神經(jīng)元中PPARγ 和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)，并抑制酪氨酸受體激酶B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）磷酸化，可能通過(guò)誘導(dǎo)BDNF/TrkB/p-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/p-GSK-3β/β-catenin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷及線粒體功能障礙而導(dǎo)致皮質(zhì)神經(jīng)元變性和神經(jīng)元凋亡[30]。

Wang 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，AS-IV 可能通過(guò)促進(jìn)PPARγ 的表達(dá)，調(diào)控BDNF 的轉(zhuǎn)錄水平并增加其表達(dá)，激活BDNF/TrkB 信號(hào)通路，抑制模型小鼠海馬神經(jīng)元損傷和死亡，最終改善認(rèn)知功能障礙。外源性BDNF可以保護(hù)Aβ 引起的神經(jīng)毒性和細(xì)胞凋亡，而當(dāng)PPARγ 受到抑制時(shí)，AS-IV 無(wú)法發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。黃芪甲苷可能通過(guò)促進(jìn)海馬中PPARγ 激活，抑制BDNF 的表達(dá)，加強(qiáng)PPARγ/BDNF 信號(hào)通路，改善Aβ 誘導(dǎo)的記憶障礙和海馬神經(jīng)元凋亡。體內(nèi)研究結(jié)果表明，黃芪甲苷可通過(guò)逆轉(zhuǎn)Aβ 蓄積誘導(dǎo)的AD 小鼠腦BDNF/TrkB 信號(hào)缺陷和線粒體功能障礙，減輕Aβ 神經(jīng)病理學(xué)。體外研究還證實(shí)，黃芪甲苷可逆轉(zhuǎn)Aβ 誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性、凋亡、線粒體窘迫和突觸毒性，并降低大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元中p-TrkB、p-Akt、p-GSK-3β 和β-catenin 的表達(dá)[30]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）也是促進(jìn)AD 早期細(xì)胞程序性死亡的重要原因之一，Ma等[32]以Aβ25-35誘導(dǎo)的大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷對(duì)其具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制為黃芪甲苷通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）相關(guān)蛋白表達(dá)及其信號(hào)通路，從而抑制模型細(xì)胞中的ERS 水平，減少AD 期間細(xì)胞程序性死亡。Chang 等[33]研究顯示，黃芪甲苷可抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，抑制Caspase-3表達(dá)增加、DNA 碎片增加和tau 蛋白過(guò)度磷酸化。Sun 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，AS-IV 可通過(guò)抑制mPTP 開(kāi)放和活性氧生成，抑制Aβ1-42誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SK-N-SH 細(xì)胞凋亡。Aβ 能激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)升高細(xì)胞質(zhì)中誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）表達(dá)水平和一氧化氮含量，造成神經(jīng)細(xì)胞死亡[35-36]。黃芪多糖可改善AD大鼠海馬組織結(jié)構(gòu)損傷，并能抑制神經(jīng)元凋亡，其機(jī)制可能與抑制細(xì)胞色素C（cytochrome C，Cyt-C）、Caspase-3、Caspase-9 表達(dá)有關(guān)[37]。賈寧等[38]的研究結(jié)果顯示，黃芪多糖可以提高APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠的空間記憶能力，其作用機(jī)制可能通過(guò)上調(diào)B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的基因表達(dá)，抑制小鼠腦內(nèi)的異常自噬和凋亡，發(fā)揮改善認(rèn)知功能的作用。另有多項(xiàng)研究表明[39-40]，黃芪顆粒和黃芪提取物可抑制AD 模型大鼠海馬組織促凋亡蛋白Bcl-2 相關(guān)X 蛋白，并升高抗凋亡蛋白Bcl-2 表達(dá)水平。且黃芪提取物干預(yù)AD 模型大鼠后，其海馬組織中環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和iNOS表達(dá)水平顯著降低，并呈劑量相關(guān)性[41]。

4 抑制神經(jīng)炎癥

小膠質(zhì)細(xì)胞是一種與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)的免疫細(xì)胞，在AD 發(fā)病的不同時(shí)期對(duì)其病情推動(dòng)可起到不同的作用[42]。在正常狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)清除谷氨酸、Aβ 和壞死細(xì)胞并釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子起到神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)的作用；而在高濃度Aβ 環(huán)境下，小膠質(zhì)細(xì)胞被過(guò)度激活，通過(guò)釋放大量神經(jīng)炎性因子對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用[43]。

研究表明，黃芪甲苷20～80 mg/kg 可以顯著改善脂多糖誘導(dǎo)的AD 模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，黃芪甲苷可以通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活，進(jìn)而減少海馬區(qū)IL-1β、TNF-α、IL-6、一氧化氮等炎性因子的釋放，達(dá)到對(duì)AD 的治療效果[44]。研究表明，黃芪甲苷可以基于絲裂原激活蛋白激酶5（mitogen activated protein kinase 5，MEK5）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5（extracellular signal regulated kinase 5，ERK5）信號(hào)通路，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性，降低IL-1β、TNFα 水平抑制神經(jīng)炎性反應(yīng)，還可通過(guò)降低葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白表達(dá)水平對(duì)腦功能進(jìn)行保護(hù)[45]。趙啟躍等[46]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能顯著降低脂多糖誘導(dǎo)的AD 模型小鼠的氧化應(yīng)激水平，黃芪甲苷給藥能夠下調(diào)還原型輔酶II（ nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶中最重要的2 種細(xì)胞亞基gp91phox和p22phox 的蛋白表達(dá)，并使小鼠腦內(nèi)活性氧及丙二醛的含量下降，發(fā)揮治療AD 的作用。Chen 等[47]利用AS-IV 干預(yù)Aβ 誘導(dǎo)的AD 小鼠模型，結(jié)果顯示AS-IV 可通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)元損傷，下調(diào)NADPH 氧化酶，抑制模型小鼠的神經(jīng)炎癥。黃芪甲苷可顯著降低AD 小鼠的認(rèn)知功能，其作用機(jī)制可能是黃芪甲苷通過(guò)抑制NF-κB 抑制蛋白和磷酸化細(xì)胞NF-κB p65 的蛋白表達(dá)和脂多糖誘導(dǎo)的小鼠腦小膠質(zhì)BV-2 細(xì)胞IL-1β、COX-2、iNOS和TNF-αmRNA 的表達(dá)，并抑制磷酸化p65 進(jìn)入細(xì)胞核[48]。黃芪甲苷可從多個(gè)方面發(fā)揮AD 的治療作用，其具體抗AD 作用機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 黃芪甲苷抗AD 作用機(jī)制Fig.1 Anti-AD mechanism of astragaloside

5 結(jié)語(yǔ)與展望

AD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確（有關(guān)AD 的病因已存在包括Aβ 毒性假說(shuō)、tau 蛋白假說(shuō)等多種假說(shuō)[49-50]），導(dǎo)致藥物篩選思路存在一定的局限性，可能也是近年來(lái)未見(jiàn)新的抗AD 藥物問(wèn)世的潛在原因。隨著多組學(xué)技術(shù)已逐漸應(yīng)用于AD 機(jī)制研究與藥物篩選，利用系統(tǒng)生物學(xué)方法嘗試對(duì)AD 的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步探究或進(jìn)行藥物篩選，有望為AD 新藥研發(fā)提供新的思路。因此，將治療AD 的研究思路從單一靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)，從單味藥到復(fù)方或許是揭開(kāi)AD 發(fā)病機(jī)制與防治對(duì)策的關(guān)鍵[51-52]。在臨床研究中，可通過(guò)黃芪與其他化學(xué)藥或復(fù)方制劑進(jìn)行聯(lián)合使用，可能從多個(gè)方面發(fā)揮作用，從而實(shí)現(xiàn)更好的AD 防治效果。有研究表明，阿司匹林30 mg/kg 與黃芪顆粒3 mg/kg 混合干預(yù)對(duì)AD 大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力具有顯著影響，其機(jī)制可能與抑制IL-6、TNFα 等炎癥因子有關(guān)[53]。研究顯示，用淫羊藿苷-黃芪甲苷-葛根素3∶2∶2 組成的有效成分復(fù)方，對(duì)APPswe/ PS1dE9 雙轉(zhuǎn)基因小鼠和小鼠海馬神經(jīng)元HT22 細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可以有效改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機(jī)制可能是上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)，促進(jìn)APP 水解關(guān)鍵酶的表達(dá)，抑制BACE1的形成，從而減少Aβ 的生成，實(shí)現(xiàn)對(duì)AD 的治療作用[54-55]。桑星晨[56]在對(duì)黃芪散各拆方組對(duì)AD 的作用比較研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，黃芪＋葛根的防治效果最佳，其防治效果與抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)。另有研究表明，黃芪三仙湯可減少Aβ1-40致AD 大鼠海馬組織的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[57]。趙宏等[58]將黃芪-百合-沙棘聯(lián)用，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)其對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的提高作用與抑制海馬區(qū)炎癥因子表達(dá)，減輕炎癥損傷有關(guān)。劉靜等[59]在黃芪散中加入知母有效部位的提取物，發(fā)現(xiàn)其可以通過(guò)調(diào)節(jié)TNF-α/c-Jun 氨基末端激酶通路改善鏈脲佐菌素＋高脂飼料＋AlCl3（ig）喂養(yǎng)誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性AD 大鼠認(rèn)知、記憶能力。

綜上所述，黃芪及其活性成分可改善學(xué)習(xí)記憶能力，并通過(guò)抑制Aβ 產(chǎn)生和聚集、抑制神經(jīng)細(xì)胞損傷或凋亡、抑制神經(jīng)炎癥等多個(gè)方面發(fā)揮AD 保護(hù)作用。此外，研究證實(shí)黃芪及其活性成分還可通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激改善AD 癥狀[25]。黃芪具有抗氧化、抗衰老、抗病毒、提高免疫力、保護(hù)心腦血管等作用，黃芪的天然提取物已應(yīng)用于臨床治療循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等相關(guān)疾病[60-62]。然而，目前對(duì)于黃芪及其活性成分抗AD 的機(jī)制研究仍停留在體外的細(xì)胞或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，雖然臨床上也常利用黃芪對(duì)AD 患者進(jìn)行干預(yù)，但僅僅停留在藥效評(píng)價(jià)方面，缺乏更深層次的機(jī)制研究，這大大阻礙了黃芪在防治AD 方面的進(jìn)一步應(yīng)用，值得進(jìn)一步探索。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突