應(yīng)用定量藥理學(xué)模型開展中西藥相互作用的研究進(jìn)展

張露丹，左旭銳，劉凡琪，劉小梅，孫艷君，高晟瑋，李自強(qiáng)，呂春曉*，黃宇虹*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150

2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617

目前，中西藥聯(lián)用已成為國內(nèi)外臨床治療的重要手段，中藥-化學(xué)藥相互作用（herb-drug interaction，HDI）研究具有一定臨床意義，正確認(rèn)識(shí)HDI 可有效避免不良反應(yīng)/事件的發(fā)生。定量藥理學(xué)是利用建模與模擬技術(shù)對(duì)藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics，PK）、藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）、機(jī)體功能、疾病機(jī)制和試驗(yàn)進(jìn)程等信息進(jìn)行定量分析的新型交叉學(xué)科，可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)PK 研究方法的缺點(diǎn)[1]。若定量藥理學(xué)可以提前介入HDI 研究，全程參與設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析，有利于加速研究進(jìn)程和節(jié)約時(shí)間成本。本文總結(jié)了PK/PD、群體PK/PD（population PK/PD，PopPK/PD）、生理藥動(dòng)學(xué)（physiologically based pharmacokinetic model，PBPK）3 類定量藥理學(xué)模型在HDI 研究中的應(yīng)用，有助于促進(jìn)對(duì)建模機(jī)制的理解，充分地挖掘中藥和化學(xué)藥的聯(lián)用優(yōu)勢(shì)。

1 定量藥理學(xué)模型在DDI、HDI 研究中的作用

定量藥理學(xué)常規(guī)的技術(shù)手段包括PK/PD 模型、PopPK/PD 模型、PBPK 模型、定量系統(tǒng)藥理學(xué)、基于模型的薈萃分析等[2]。建模和模擬是定量藥理學(xué)研究的2 個(gè)重要環(huán)節(jié)。建模是利用已有的數(shù)據(jù)，通過參數(shù)估算來構(gòu)建數(shù)學(xué)模型；模擬則是根據(jù)建立的模型進(jìn)行內(nèi)推和外推，并對(duì)模型的穩(wěn)健性進(jìn)行評(píng)價(jià)和驗(yàn)證[1]。

藥物相互作用（drug-drug Interaction，DDI）是指一種藥物的效應(yīng)受到另一種藥物的影響而發(fā)生改變的現(xiàn)象。DDI 環(huán)節(jié)主要包括PD 和PK 2 個(gè)方面，其中，臨床上凸顯的DDI 問題主要表現(xiàn)在藥動(dòng)學(xué)方面[3]。在基于PK 的藥物相互作用研究方面，HDI 基本借鑒了DDI 的研究方法。然而，與DDI 研究不同的是，在評(píng)估HDI 時(shí)，主要圍繞中藥對(duì)化學(xué)藥的PK 行為進(jìn)行研究。這是由于中藥是由多種成分組成的復(fù)雜體系，不容易獲得能表征其PK 特性的所有成分的濃度變化。此外，大多數(shù)化學(xué)藥的藥理成分及作用較為明確，中藥對(duì)化學(xué)藥PK 行為的變化更容易被闡明[4]。

DDI 整體研究一般包括體外試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)2部分。由于無法通過臨床試驗(yàn)獲取所有可能的聯(lián)合用藥情形下的DDI，且開展臨床試驗(yàn)可能會(huì)產(chǎn)生的高額費(fèi)用和潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此通過建模與模擬的手段預(yù)測(cè)未知DDI 的存在和程度顯得尤為重要[5]。利用定量藥理學(xué)模型的模擬結(jié)果來豁免部分臨床DDI試驗(yàn)的研發(fā)和申報(bào)策略已被廣泛接受，其在預(yù)測(cè)DDI 的價(jià)值層面逐步被認(rèn)可[1,6]。在定量藥理學(xué)模型設(shè)計(jì)層面，HDI 也基本借鑒了DDI 的方法，但相關(guān)應(yīng)用研究仍然有限，因此有必要對(duì)相關(guān)領(lǐng)域的已有研究成果進(jìn)行匯總，為中藥與化學(xué)藥的臨床合理聯(lián)用提供依據(jù)。

2 定量藥理學(xué)模型在HDI 研究中的應(yīng)用

2.1 PK/PD 模型在HDI 研究中的應(yīng)用

通過構(gòu)建PK-PD 模型可以全面揭示藥物在體內(nèi)PK 過程和與機(jī)體的作用機(jī)制，從而深入探討藥物濃度-時(shí)間-效應(yīng)三維關(guān)系[7]。目前PK/PD 模型在中藥單體和復(fù)方研究領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。Zhang 等[8]以黃芩苷和梔子苷血藥濃度作為PK 指標(biāo)，大鼠直腸溫度作為PD 指標(biāo)，采用二房室-Sigmoid Emax 模型構(gòu)建了清開靈注射液解熱作用的PK/PD 模型，探究清開靈注射液相關(guān)PK 標(biāo)志物的血漿濃度與解熱效應(yīng)間的關(guān)系。但是目前針對(duì)中藥和化學(xué)藥聯(lián)用情況下的PK/PD 模型研究報(bào)道甚少。因此，完善PK/PD建?？杉皶r(shí)監(jiān)測(cè)中藥-化學(xué)藥聯(lián)用后藥物的體內(nèi)代謝過程，預(yù)防潛在的HDI。

2.2 PopPK/PD 模型在HDI 研究中的應(yīng)用

2.2.1 PopPK模型 PopPK是通過數(shù)學(xué)模型來描述和估算一系列PK 參數(shù)的分布特征，在考慮個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)變異的基礎(chǔ)上進(jìn)行建模，建模流程包括基礎(chǔ)模型、協(xié)變量模型到最終模型，采用自上而下的研究方法，將經(jīng)典的PK 的房室模型與統(tǒng)計(jì)學(xué)原理相結(jié)合，以研究某一群體存在的PK/PD 變異因素，并據(jù)此指導(dǎo)該群體的個(gè)體化用藥策略[9-10]。非線性混合效應(yīng)模型（nonlinear mixed effect model，NONMEN）是目前最常用的PopPK 參數(shù)計(jì)算方法[9]。常用的模型驗(yàn)證方法有自舉取樣法、模型擬合優(yōu)度圖（goodness of fit plots，GOFs）、模型預(yù)測(cè)診斷圖（visual predictive check，VPC）、正態(tài)預(yù)測(cè)分布誤差法（normalized predictive distribution error，NPDE）等。

PopPK模型在臨床研究的各個(gè)階段都具有重要作用。在臨床前研究階段，通過PopPK 可以實(shí)現(xiàn)PK參數(shù)從動(dòng)物到人體的初步預(yù)測(cè)；在臨床試驗(yàn)及應(yīng)用階段，通過PopPK 可以全面考察影響患者PK 行為的相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)臨床潛在的HDI[11]?，F(xiàn)將PopPK模型在HDI 研究中的應(yīng)用總結(jié)如下。

Wang 等[12]采用NONMEN 法建立中國腎移植兒童的他克莫司PopPK 模型，評(píng)價(jià)了人口學(xué)特征、生化指標(biāo)及合用藥物對(duì)他克莫司PK 行為的影響，并將年齡、性別、體質(zhì)量、血紅蛋白水平、合用五酯膠囊等因素作為協(xié)變量進(jìn)行考察。結(jié)果顯示，體質(zhì)量、五酯膠囊和血紅蛋白可顯著影響他克莫司表觀清除率（apparent clearance，CL/F），提示患兒在聯(lián)合使用2 種藥物時(shí)，需要密切關(guān)注他克莫司在體內(nèi)的PK 變化情況。Tian 等[13]利用連翹提取物（連翹酯苷）與阿奇霉素聯(lián)合給藥后大鼠體內(nèi)的PK 數(shù)據(jù)，采用非線性混合效應(yīng)建模方法建立連翹酯苷PopPK 模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2 藥合用后阿奇霉素可顯著降低連翹酯苷的清除率，增加其暴露量，與其團(tuán)隊(duì)前期研究結(jié)果一致[14]，提示較低劑量阿奇霉素即可使連翹酯苷達(dá)到滿足抗菌活性的血漿暴露量。

2.2.2 PopPK/PD 模型 PopPK/PD 模型將PopPK與傳統(tǒng)的PK/PD 模型相結(jié)合，以研究影響藥物PK和PD 的群體特征。Jiang 等[15]通過PopPK/PD 建模方法，分析了在健康受試者群體中貫葉連翹（圣約翰草）、人參、銀杏葉、生姜對(duì)華法林抗凝作用的影響，并將體質(zhì)量、身高、種族、年齡及4 種中藥作為協(xié)變量進(jìn)行考察，使用一級(jí)吸收和消除的二房室模型描述華法林的PK 數(shù)據(jù)，同時(shí)使用抑制50%凝血酶原復(fù)合物的S-華法林濃度作為PD 數(shù)據(jù)進(jìn)行PK/PD 建模。結(jié)果顯示，圣約翰草可顯著增加S-華法林的CL/F，人參可適度增加S-華法林的CL/F，銀杏和生姜均不影響S-華法林的PK 參數(shù)，且4 種中藥對(duì)華法林的PD 均無直接影響，提示需要進(jìn)一步研究圣約翰草和人參在華法林患者使用群體中的相互作用。

Lv 等[16]通過采用非線性混合效應(yīng)建模方法構(gòu)建華法林、S-華法林和R-華法林的PopPK 及S-華法林的PK/PD 模型，通過向前納入和向后排除法考察性別、年齡、體質(zhì)量、生化指標(biāo)、基因多態(tài)性及合用復(fù)方丹參滴丸等多種協(xié)變量對(duì)華法林PK 參數(shù)及PD 指標(biāo)的影響。結(jié)果表明除了微粒體環(huán)氧化物水解酶基因亞型的人群在華法林和復(fù)方丹參滴丸合用時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生不良后果，其余大多數(shù)患者中，復(fù)方丹參滴丸對(duì)華法林的PK 和PD 沒有明顯影響。

2.3 PBPK 模型在HDI 研究中的應(yīng)用

PBPK 模型是基于生理學(xué)、生化學(xué)及解剖學(xué)知識(shí)建立的，用來預(yù)測(cè)在人或動(dòng)物體內(nèi)藥物吸收、分布、代謝、排泄（absorption、distribution、metabolism and excretion，ADME）特征的數(shù)學(xué)模型[17]。常見的PBPK 模型軟件包括Gastro Plus、Simcyp、Berkeley Madonna。建模流程包括房室選擇、參數(shù)獲取、模型驗(yàn)證及應(yīng)用。PBPK 模型通常使用自下而上的研究方法，有助于理解藥物在不同組織器官的代謝過程及影響因素、區(qū)分不同代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDI過程，實(shí)現(xiàn)特殊人群的外推[18]。目前PBPK 模型已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于小分子化學(xué)藥物DDI 的研究，在HDI 的研究領(lǐng)域中還未被廣泛推廣，現(xiàn)將PBPK 模型在HDI 研究中的應(yīng)用總結(jié)如下。

2.3.1 PBPK 模型預(yù)測(cè)水飛薊賓與化學(xué)藥的相互作用 水飛薊賓主要單體成分有水飛薊賓素A、B 及少量異構(gòu)體，對(duì)急慢性肝炎、藥物性肝損傷、早期肝硬化等肝損傷均具有一定的修復(fù)作用[19]。水飛薊賓是一種葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronosyl transferases，UGT）抑制劑，當(dāng)與UGT 的底物藥一起使用時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致潛在的藥物相互作用。

Gufford 等[20]通過構(gòu)建PBPK 模型預(yù)測(cè)水飛薊賓和UGT 底物雷洛昔芬相互作用的可能性和程度，使用2 個(gè)建模平臺(tái)（BerkeleyMadonna 和SimCYP）建立水飛薊賓素A、B 和雷洛昔芬的健康志愿者PBPK 模型，并開展單劑量隨機(jī)交叉臨床試驗(yàn)獲得驗(yàn)證數(shù)據(jù)。PBPK 模型預(yù)測(cè)結(jié)果表明，2 藥合用后雷洛昔芬的藥時(shí)曲線下面積（area under the curve，AUC）和血漿達(dá)峰濃度（Cmax）最高可增加30%，處于預(yù)定的無影響范圍內(nèi)（0.75～1.33）。提示水飛薊賓雖然是UGT 代謝抑制劑，但與雷洛昔芬合用后發(fā)生臨床相互作用的風(fēng)險(xiǎn)很小。

Brantley 等[21]同樣采用PBPK 模型預(yù)測(cè)水飛薊賓與一系列藥物的潛在相互作用。通過結(jié)合水飛薊賓成分對(duì)代謝酶的體外抑制動(dòng)力學(xué)參數(shù)等數(shù)據(jù)，開發(fā)了水飛薊賓和細(xì)胞色素P450 3A（cytochrome P450 3A，CYP3A）底物咪達(dá)唑侖、CYP2C9 探針底物華法林（R-、S-華法林）的PBPK 模型。結(jié)果表明，高劑量水飛薊賓可使咪達(dá)唑侖和S-華法林的AUC 分別增加5%和4%，臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)也證實(shí)了預(yù)測(cè)值和觀測(cè)值相吻合。

2.3.2 PBPK 模型預(yù)測(cè)圣約翰草與多種化學(xué)藥的相互作用 圣約翰草是一種常見的抗抑郁藥，其主要活性成分是貫葉金絲桃素。圣約翰草提取物片已在我國上市，并經(jīng)過一定程度的臨床應(yīng)用和研究，具有抗抑郁、鎮(zhèn)靜和抗焦慮的作用[22]。Adiwidjaja 等[23]首先建立貫葉金絲桃素的PBPK 模型，并用一組獨(dú)立的臨床PK 數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證；繼而預(yù)測(cè)了貫葉金絲桃素與一系列CYP 底物的相互作用，包括阿普唑侖、咪達(dá)唑侖、卡馬西平、伊馬替尼、他克莫司等多種藥物。該模型用預(yù)測(cè)倍數(shù)差，即合用貫葉金絲桃素后引起的各藥物體內(nèi)暴露變化（AUC 比率）的預(yù)測(cè)值和臨床觀察值的比值，評(píng)估PBPK 模型的預(yù)測(cè)能力。結(jié)果顯示，合用貫葉金絲桃素后引起的各藥物體內(nèi)AUC 變化比率的預(yù)測(cè)值均在臨床觀察值的1.25 倍以內(nèi)（0.80～1.25）。證明PBPK 模型可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)圣約翰草與CYP3A、CYP2C9、CYP2C19 酶底物的相互作用，為圣約翰草的安全使用提供相關(guān)的研究支持。

2.3.3 PBPK 模型預(yù)測(cè)五酯膠囊與他克莫司、環(huán)孢素A的相互作用 五酯膠囊是華中五味子的乙醇提取物制劑，主要成分有五味子酯甲（schisantherin A，STA）和五味子醇甲（schisandrin A，SIA），是一種保護(hù)肝臟的藥物，可用于預(yù)防肝損傷和器官移植患者的藥物性肝炎[24]。他克莫司和環(huán)孢素A 是實(shí)體器官移植后抗排異治療的免疫抑制劑，但因治療窗窄，肝毒性大，極大地限制了其應(yīng)用。

Zhang 等[25]利用PBPK 模型預(yù)測(cè)他克莫司與STA、SIA 合用的PK 行為變化，首先利用人肝微粒體酶的體外代謝實(shí)驗(yàn)研究STA、SIA 對(duì)CYP3A4/5的抑制作用，進(jìn)一步構(gòu)建STA、SIA 和他克莫司健康志愿者的PBPK 模型。預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，單次合用STA 或SIA 后，他克莫司的AUC 分別增加了1.77或1.34 倍；多次合用STA 或SIA 后，他克莫司的AUC 分別增加了2.61 或1.75 倍。提示STA 對(duì)他克莫司代謝的抑制作用強(qiáng)于SIA，為他克莫司臨床合理聯(lián)用這2 種藥物提供了依據(jù)。

Fan 等[26]構(gòu)建PBPK 模型預(yù)測(cè)SIA、STA 對(duì)環(huán)孢素A 的PK 影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A 與STA 單次和多次合用的AUC 分別增加了47%和226%，環(huán)孢素A 與SIA 單次和多次合用的AUC 分別增加8%和36%。提示環(huán)孢素A 與五酯膠囊合用時(shí)，可在一定程度上減少環(huán)孢素A 的使用劑量，以確保療效及安全性。

2.3.4 PBPK 模型預(yù)測(cè)五酯膠囊與環(huán)磷酰胺的相互作用 環(huán)磷酰胺是一種常用的抗腫瘤免疫抑制劑，但在臨床使用過程中可產(chǎn)生不良反應(yīng)[27]。研究表明五酯膠囊與環(huán)磷酰胺合用可降低環(huán)磷酰胺的肝腎毒性[28]，在臨床中得到廣泛應(yīng)用。Chen 等[29]利用SimCYP 平臺(tái)建立了SIA、STA 和環(huán)磷酰胺的PBPK模型，并用已發(fā)表的臨床藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果表明，環(huán)磷酰胺與STA 或SIA 單次合用后的AUC分別增加了18%和1%；環(huán)磷酰胺與STA 或SIA 多次合用后的AUC 分別增加了301%和29%，Cmax分別增加了75%和7%。表明環(huán)磷酰胺與五酯膠囊聯(lián)用后，環(huán)磷酰胺的AUC 或Cmax均較單用時(shí)升高，提示2 藥合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)和毒性，及時(shí)調(diào)整環(huán)磷酰胺的有效使用劑量。

2.3.5 PBPK 模型預(yù)測(cè)伊馬替尼和博舒替尼與多種中藥成分的相互作用 伊馬替尼和博舒替尼是小分子酪氨酸激酶抑制劑，為慢性髓性白血病的一線治療用藥。由于2 藥均為CYP3A4 酶的底物，因此更容易與其他藥物發(fā)生相互作用。Adiwidjaja 等[30-32]對(duì)伊馬替尼、博舒替尼與多種中藥成分（包括五味子木脂素類化合物、姜黃素、白毛茛堿和小檗堿）進(jìn)行基于PBPK 模型的藥物相互作用研究，以期為藥物的合理聯(lián)用提供依據(jù)。

Adiwidjaja 等[30-31]分別構(gòu)建了五味子木脂素類化合物（包括五味子酯甲、五味子醇甲、五味子醇乙）的PBPK模型和姜黃素固體脂質(zhì)納米粒的PBPK模型并進(jìn)行驗(yàn)證，再分別用經(jīng)驗(yàn)證的PBPK 模型預(yù)測(cè)五味子木脂素類化合物、姜黃素與伊馬替尼、博舒替尼的相互作用。結(jié)果表明合用五味子木脂素類可導(dǎo)致博舒替尼的AUC 增加3.0 倍，對(duì)伊馬替尼的PK 幾乎無影響；姜黃素可使伊馬替尼和博舒替尼的AUC 分別增加1.04 和1.10 倍（幾乎無影響）。提示博舒替尼與五味子木脂素類合用時(shí)可降低前者用量以保證合用的安全性。此外，Adiwidjajad 等[32]整合腸道微粒體、P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果和已發(fā)表的臨床藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，建立了白毛茛堿和小檗堿2 種PBPK 模型，并預(yù)測(cè)2 種單體成分與伊馬替尼、博舒替尼的相互作用，結(jié)果顯示，臨床劑量的白毛茛堿和高劑量的小檗堿會(huì)使博舒替尼的AUC 分別增加2.0 倍和1.3倍，但不會(huì)影響伊馬替尼的AUC（1.0～1.2）。提示可降低博舒替尼的使用劑量以確保2 藥合用的療效和安全性。

3 機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）、人工智能（artificial intelligence，AI）在定量藥理學(xué)模型中的應(yīng)用

隨著定量藥理學(xué)模型和模擬方法越來越多地被應(yīng)用于各種醫(yī)學(xué)場(chǎng)景，對(duì)高級(jí)數(shù)據(jù)分析工具的需求也在增長(zhǎng)，出現(xiàn)了許多ML、AI 與定量藥理學(xué)建模相結(jié)合的研究范式。這些工具和算法提供了強(qiáng)大的函數(shù)近似功能，可能會(huì)減少模型開發(fā)所花費(fèi)的時(shí)間。如在PBPK 建模領(lǐng)域，ML/AI 技術(shù)可幫助預(yù)測(cè)藥物的ADME 參數(shù)，整合ML/AI 方法和PBPK 建模方法可以優(yōu)化模型參數(shù)和預(yù)測(cè)結(jié)果。在PopPK建模領(lǐng)域，ML 方法可用做快速篩選模型中協(xié)變量的第1 步，在臨床大型數(shù)據(jù)中有效篩選協(xié)變量，也可以整合不同PopPK 模型的協(xié)變量，進(jìn)而構(gòu)建更復(fù)雜的群體模型[33-34]。這些研究提示，ML/AI 方法有望為基于定量藥理學(xué)的HDI 評(píng)價(jià)提供重要的技術(shù)支持。

4 結(jié)語與展望

由于中藥和化學(xué)藥在各自理論指導(dǎo)下參與臨床治療，目前尚缺少完整的互補(bǔ)性設(shè)計(jì)以探究HDI 導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn)，亟需相關(guān)體外試驗(yàn)、臨床研究和模型分析方法的支撐。本文總結(jié)了近年來PK/PD、PBPK 和PopPK/PD 模型在HDI 研究領(lǐng)域中的應(yīng)用，雖然在研究數(shù)量與范圍上仍較為有限，但PBPKPD、PopPK/PD 模型在HDI 中的研究思路已初具體系。PBPK-PD 模型可在臨床前研究階段提供體外或體內(nèi)的HDI 預(yù)測(cè)結(jié)果，使臨床前至臨床轉(zhuǎn)化更加快速、合理、科學(xué)，進(jìn)而在臨床研究階段建立PopPK/PD 模型，可以更加客觀直接地對(duì)各個(gè)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)考察，通過數(shù)據(jù)整合、協(xié)變量分析和模型模擬，有助于更好地理解藥物PK特征，評(píng)價(jià)HDI。此外，在整個(gè)臨床研究階段，PBPK-PD 模型的預(yù)測(cè)結(jié)果均可與PopPK/PD 模型的模擬結(jié)果進(jìn)行相互驗(yàn)證，從而為中藥與化學(xué)藥的合理聯(lián)用和相互作用研究提供方法指導(dǎo)和新策略（圖1）。

圖1 PBPK-PD、PopPK-PD 模型在HDI 中的研究思路Fig.1 Research ideas of PBPK-PD and PopPK-PD models in HDI

基于定量藥理學(xué)模型的研究方法是評(píng)價(jià)HDI的一個(gè)有力工具，可改善研究設(shè)計(jì)并提高評(píng)價(jià)質(zhì)量。然而，盡管與傳統(tǒng)的房室模型相比，定量藥理學(xué)模型在預(yù)測(cè)靶器官的藥物濃度、藥物相互作用及特殊人群的藥動(dòng)學(xué)研究等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但也存在以下內(nèi)容需要改進(jìn)：（1）定量藥理學(xué)模型在建立時(shí)通常需要依賴一些假設(shè)，而這些假設(shè)有時(shí)與實(shí)際情況不完全相符。（2）對(duì)不同種屬、不同個(gè)體間生理、生化及理化參數(shù)（如體質(zhì)量、代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體等）缺乏全面地認(rèn)識(shí)，且存在的較大差異，目前難以克服。（3）基于理化性質(zhì)、PD 或疾病的HDI 研究也應(yīng)該得到充分重視，并借鑒定量藥理學(xué)工具進(jìn)行充分探討。（4）考慮到中藥多組分的特征限制了定量藥理學(xué)技術(shù)在HDI 中的應(yīng)用，更適合選擇中藥有效成分中結(jié)構(gòu)明確的單體成分和含量高的主成分開展定量藥理學(xué)研究。通過開展一系列體內(nèi)/外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行中藥有效成分的生物效應(yīng)檢測(cè)、作用靶點(diǎn)鑒定和劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系研究等，確定有效成分發(fā)揮藥效的閾值，參照單藥的建模方法，結(jié)合中藥“多成分、多靶點(diǎn)”的特點(diǎn)開發(fā)適用于評(píng)估HDI 的定量藥理學(xué)模型。定量藥理學(xué)需要不斷地開發(fā)算法來支持更復(fù)雜的計(jì)算和框架，需要數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)、系統(tǒng)生物學(xué)等學(xué)科的支持及多學(xué)科專業(yè)人員合作，相信隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，用于HDI 的定量藥理學(xué)模型研究將更加優(yōu)化和完善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突