以臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向的中西藥相互作用研究策略與方法

李自強(qiáng)，呂春曉，潘桂湘，樊官偉，莊朋偉，于海洋，李遇伯，朱立勤，張鐵軍，李 川，謝雁鳴，張伯禮,8，黃宇虹*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250

2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300380

3.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617

4.天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192

5.天津藥物研究院，天津 300462

6.中國科學(xué)院 上海藥物研究所，上海 201203

7.中國中醫(yī)科學(xué)院 中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700

8.組分中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617

堅(jiān)持中西醫(yī)并重，推動中醫(yī)藥和西醫(yī)藥相互補(bǔ)充、協(xié)調(diào)發(fā)展，是我國衛(wèi)生與健康事業(yè)的顯著優(yōu)勢。中西藥聯(lián)用在癌癥、心腦血管病、糖尿病、感染性疾病等重大疑難疾病、慢性病和傳染性疾病的治療中發(fā)揮了重要角色。隨著中西醫(yī)結(jié)合模式的廣泛應(yīng)用，中西藥聯(lián)用的合理性與安全性已成為醫(yī)藥界及社會各界的熱點(diǎn)話題，并日益引起世界范圍內(nèi)的關(guān)注[1-2]。中西藥相互作用（Chinese and western medicine interactions，CWI）研究是回答中西藥聯(lián)用合理性和安全性的必經(jīng)之路。探索基于臨床實(shí)踐的CWI發(fā)現(xiàn)和評價路徑成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

中藥多成分、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的特殊性，及中西藥聯(lián)合后在藥動學(xué)或藥效學(xué)方面相互作用的復(fù)雜性，顯著增加了CWI 評價的難度和挑戰(zhàn)性[3]。筆者基于對CWI 的理解并結(jié)合科研實(shí)踐工作，從中西藥聯(lián)用的人用經(jīng)驗(yàn)實(shí)際出發(fā)，提出以臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)信號為主、以物質(zhì)體內(nèi)暴露信號為輔的相互作用發(fā)現(xiàn)路徑；聚焦代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體等藥動靶點(diǎn)及離子通道、通路等藥效靶點(diǎn)，開展CWI 的評價路徑研究；助力形成以臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向的CWI 研究證據(jù)鏈，揭示中西藥聯(lián)用合理性和安全性的科學(xué)內(nèi)涵，優(yōu)化并推廣合理的中西藥聯(lián)用方案。

1 CWI 研究的現(xiàn)狀及問題

CWI 是中藥和化學(xué)藥同時或前后使用引起藥物的理化性質(zhì)、藥動學(xué)和/或藥效學(xué)發(fā)生改變。因其與中西藥聯(lián)用安全性和有效性的關(guān)聯(lián)，CWI 日益引起我國政、產(chǎn)、醫(yī)、研、用等各方的高度重視。通常在insilico、invitro、動物和臨床開展研究來預(yù)測或確定潛在的CWI。迄今已報(bào)道了大量有臨床意義的CWI，但其中許多來自病例報(bào)告和有限的臨床觀察[2,4-5]；大多數(shù)報(bào)道的CWI 機(jī)制尚不完全清楚，其中多涉及藥動學(xué)機(jī)制[6-9]。本文將聚焦CWI 臨床和基礎(chǔ)研究存在的問題，為揭示中西藥聯(lián)用有效性與安全性的科學(xué)內(nèi)涵，助力提高中西醫(yī)結(jié)合臨床水平提供依據(jù)。

1.1 CWI 的臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)尚不完善

CWI 臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)是醫(yī)生臨床遣方的主要憑據(jù)，也是藥品說明書關(guān)于中西藥聯(lián)用合理性與安全性信息的重要來源。中西藥聯(lián)用獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估是根據(jù)中西藥自身的安全性及有效性特性，針對擬定適應(yīng)證判定其預(yù)期獲益是否大于風(fēng)險(xiǎn)，并做出決策的過程。然而，當(dāng)前關(guān)于中西藥聯(lián)用的CWI 對目標(biāo)人群產(chǎn)生的任何獲益影響（如緩解癥狀、延緩疾病進(jìn)程、改善生活質(zhì)量等）和涉及患者臨床安全性風(fēng)險(xiǎn)（如藥物不良反應(yīng)、禁忌報(bào)告等）等基本信息普遍不明確[2,4-5]。此外現(xiàn)有的臨床相關(guān)研究數(shù)量相對較少且針對性研究不足，缺乏從一系列中西藥聯(lián)用的有效性和安全性數(shù)據(jù)中繪制完整的臨床證據(jù)鏈[10]。

1.2 CWI 的科學(xué)內(nèi)涵尚不清晰

探索CWI 的潛在機(jī)制，助力揭示中西藥聯(lián)用安全性和有效性的科學(xué)內(nèi)涵，有助于推廣和優(yōu)化合理的中西藥聯(lián)用方案。藥物相互作用可能發(fā)生在體外配伍過程，體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄（absorption、distribution、metabolism and excretion，ADME）環(huán)節(jié)，或體內(nèi)受體、離子通道、載體和酶等藥效靶點(diǎn)及信號通路，這些因素給CWI 機(jī)制探索增加了難度和挑戰(zhàn)性（圖1）。圍繞藥動學(xué)方面的CWI 機(jī)制是當(dāng)前探索的熱點(diǎn)，尤其是代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的相互作用機(jī)制[6-9]。目前大多數(shù)中藥功效物質(zhì)基礎(chǔ)不清，其體內(nèi)多成分藥動學(xué)和藥效學(xué)過程不明，及多數(shù)體外或動物研究結(jié)果的外推預(yù)測能力較差且缺乏系統(tǒng)性，給以“物質(zhì)-暴露-效應(yīng)-機(jī)制”為牽引的CWI 機(jī)制研究帶來一定程度的困難和挑戰(zhàn)[11-12]。

圖1 CWI 機(jī)制研究的難度及挑戰(zhàn)性Fig.1 Difficulties and challenges of CWI mechanism study

2 以臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向的CWI 研究策略

2.1 臨床價值驅(qū)動的CWI 的發(fā)現(xiàn)路徑

2.1.1 臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)信號的發(fā)現(xiàn)路徑 中藥豐富的人用經(jīng)驗(yàn)及其與化學(xué)藥聯(lián)用的臨床常態(tài)化，有助于收集中西藥聯(lián)用的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及支持性信息，包括盡早識別合并用藥最重要的潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)信號等。采用藥物安全警戒信號挖掘技術(shù)，對臨床合并用藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)、療效或耐受性信息進(jìn)行有效信號的挖掘和篩選，判斷中西藥聯(lián)用和療效/風(fēng)險(xiǎn)信號的因果邏輯，建立以臨床療效/風(fēng)險(xiǎn)信號為先導(dǎo)的CWI 發(fā)現(xiàn)路徑，有助于提高CWI 發(fā)現(xiàn)的靶向性、精準(zhǔn)性和及時性。

結(jié)合中醫(yī)藥特點(diǎn)，準(zhǔn)確收集中西藥聯(lián)用獲益和風(fēng)險(xiǎn)的臨床信號，并對信號來源進(jìn)行有效、快速地篩選及確認(rèn)（圖2），關(guān)鍵要素如下。（1）研究設(shè)計(jì)：回顧性研究和前瞻性研究；（2）指標(biāo)的選擇：與患者診療有關(guān)的獲益-風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，尤其是不良反應(yīng)指標(biāo)及反映中藥證候特點(diǎn)的指標(biāo)；（3）數(shù)據(jù)的來源：醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)、登記研究數(shù)據(jù)、藥品安全性主動監(jiān)測、自然人群隊(duì)列、多組學(xué)信息、患者報(bào)告結(jié)局等；（4）數(shù)據(jù)的適用性：評估數(shù)據(jù)與中西藥聯(lián)用合理性和安全性的相關(guān)性，通過數(shù)據(jù)的變異性、完整性、準(zhǔn)確性和透明性確證其可靠性，形成真實(shí)世界證據(jù)；（5）信號的判定：從臨床經(jīng)驗(yàn)和多維統(tǒng)計(jì)出發(fā)，分析聯(lián)用后的有效性、安全性及耐受性等是否超出預(yù)期，逐案判定差異的顯著性水平。

圖2 以臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)信號為主導(dǎo)的CWI 研究決策樹Fig.2 Decision tree of CWI study dominated by clinical benefit-risk signals

2.1.2 物質(zhì)體內(nèi)暴露信號的發(fā)現(xiàn)路徑 從“物質(zhì)-藥動-功效”關(guān)聯(lián)的中藥創(chuàng)新研發(fā)思路出發(fā)[13]，物質(zhì)體內(nèi)ADME 過程是中西藥聯(lián)用有效性與安全性表達(dá)的物質(zhì)基礎(chǔ)和客觀實(shí)質(zhì)，也是關(guān)聯(lián)化學(xué)物質(zhì)組及其生物效應(yīng)表達(dá)的關(guān)鍵紐帶。中西藥聯(lián)用后體內(nèi)化學(xué)物質(zhì)眾多，明確回答應(yīng)該關(guān)注哪些化學(xué)成分、如何找到并測定這些物質(zhì)、物質(zhì)暴露變化是否有臨床意義等關(guān)鍵科學(xué)問題，找到與獲益-風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的物質(zhì)并揭示其體內(nèi)暴露特征[11-12]。

物質(zhì)暴露信號發(fā)現(xiàn)路徑（圖2）關(guān)鍵要素如下。（1）含藥生物樣本來源：中西藥單用及聯(lián)用的臨床和動物樣本、類器官樣本、細(xì)胞樣本等；（2）找到與療效/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的物質(zhì)：發(fā)現(xiàn)“類藥屬性”成分，按體外物質(zhì)組→體內(nèi)物質(zhì)組→效應(yīng)物質(zhì)組→藥動/藥效（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）標(biāo)記物的路徑[12]，優(yōu)選與中西藥聯(lián)用獲益-風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的物質(zhì)為藥動標(biāo)志物（PK-Markers）；（3）關(guān)聯(lián)物質(zhì)暴露的測定：借助多維質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，測定中西藥聯(lián)用前后PK-Markers 成分在臨床或臨床前樣本中暴露量變化；（4）物質(zhì)暴露信號的判定：將系統(tǒng)暴露變化的臨床意義不足以采取臨床措施（如禁用、慎用、劑量調(diào)整等）的邊界范圍定義為“無效應(yīng)邊界”，通過劑量-濃度-效應(yīng)關(guān)系和生物等效性標(biāo)準(zhǔn)確定該邊界，判定物質(zhì)暴露變化的臨床意義。

2.2 CWI 的作用機(jī)制研究路徑

2.2.1 中藥影響化學(xué)藥的評價路徑 中藥對化學(xué)藥的影響，以中藥為促變藥、以化學(xué)藥為受變藥，表現(xiàn)在化學(xué)藥體內(nèi)藥動學(xué)和/或藥效學(xué)的變化。如果化學(xué)藥體內(nèi)過程發(fā)生明顯變化，則可從化學(xué)藥體內(nèi)ADME 及其主要影響因素著手，開展進(jìn)一步的藥動學(xué)機(jī)制研究；如果未發(fā)生明顯變化，則可考慮藥效學(xué)機(jī)制的可能性。從藥動學(xué)機(jī)制探討中藥對化學(xué)藥的影響要點(diǎn)（圖2）如下。（1）化學(xué)藥體內(nèi)的命運(yùn)：結(jié)合物質(zhì)平衡數(shù)據(jù)，評估影響化學(xué)藥處置的因素及潛在機(jī)制，包括主要消除途徑及相關(guān)藥動靶點(diǎn)對藥物處置的貢獻(xiàn)；（2）影響化學(xué)藥ADME 的因素：主要有代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、pH 值變化、血漿蛋白、胃腸動力變化、螯合作用或絡(luò)合作用等；（3）中藥多成分加權(quán)整合效應(yīng)分析：采用多藥聯(lián)用效應(yīng)計(jì)算軟件如Combosyn software 等，計(jì)算多成分加權(quán)整合效應(yīng)的組合指數(shù)，組合指數(shù)＜0.9、0.9～1.1、＞1.1 分別代表協(xié)同、疊加和拮抗[11-12]；（4）中藥的時間相關(guān)性抑制：針對某一藥動靶點(diǎn)，有些中藥成分呈現(xiàn)可逆性抑制，有些呈現(xiàn)非可逆抑制，或呈現(xiàn)誘導(dǎo)作用，增加了時間依賴性抑制的可能性及研究的必要性；（5）中藥的整體觀：中藥體內(nèi)物質(zhì)組包括原型成分和代謝產(chǎn)物，每個物質(zhì)都有影響藥動靶點(diǎn)的可能性，將多成分中藥作為一個整體，評估中藥整體對酶和/或轉(zhuǎn)運(yùn)體的綜合效應(yīng)。

2.2.2 化學(xué)藥影響中藥的評價路徑 化學(xué)藥對中藥的影響，以化學(xué)藥為促變藥、以中藥為受變藥，表現(xiàn)在中藥體內(nèi)藥動學(xué)和/或藥效學(xué)的變化。如果發(fā)現(xiàn)中藥成分體內(nèi)過程發(fā)生明顯變化，則從中藥成分體內(nèi)ADME 的命運(yùn)及其主要影響因素著手，聚焦藥動學(xué)機(jī)制探討化學(xué)藥對中藥的影響要點(diǎn)如下（圖2）。（1）確定受變的中藥成分：從與中西藥聯(lián)用有效性和安全性關(guān)聯(lián)的原型或代謝物中選擇中藥PKMarkers，將體內(nèi)過程變化明顯的PK-Markers 確定為受變的中藥成分，回答重點(diǎn)關(guān)注哪個/哪些成分的問題；（2）揭示受變中藥成分的體內(nèi)過程：將每個受變中藥成分作為一個實(shí)體化合物，逐一評估影響每個受變成分體內(nèi)處置的因素及潛在的相互作用機(jī)制，包括代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體對其處置的貢獻(xiàn)等；（3）中藥多成分間的串?dāng)_：化學(xué)藥影響中藥可以直接導(dǎo)致受變中藥成分ADME 的變化，同時受變的中藥成分因打破初始的多成分間的藥動和諧，可能會間接觸發(fā)其他某些中藥成分處置或轉(zhuǎn)運(yùn)的變化。

3 以臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向的CWI 研究方法

3.1 基于中藥藥性理論指導(dǎo)的CWI 發(fā)現(xiàn)及評價

中藥藥性理論是臨證治法、遣藥組方的重要依據(jù)，為構(gòu)建符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的CWI 發(fā)現(xiàn)及評價體系提供綱要。引經(jīng)藥作為“向?qū)А保軌蛞龑?dǎo)其他藥物入臟腑經(jīng)絡(luò)或入靶組織靶部位，如桔梗增加阿霉素在肺臟聚集、降低在心臟分布[14]，增加順鉑在裸鼠肺組織分布[15]，與其“為諸藥舟揖、載之上浮”相契合；懷牛膝改變左氧氟沙星在前列腺炎大鼠體內(nèi)藥動學(xué)，增加其在前列腺組織的富集[16]，驗(yàn)證了牛膝“其走而能補(bǔ)、性善下行”科學(xué)性?！八嵛丁敝兴幒袡C(jī)酸、鞣質(zhì)等成分，多與堿性藥物發(fā)生相互作用而降低療效[17]，故保和丸、烏梅丸、五味子丸不宜與碳酸氫鈉、胃舒平、氨茶堿等配伍。中藥“大毒”“有毒”“小毒”的整體毒性和“禁用”“慎用”的生殖毒性為中西藥聯(lián)用的安全性風(fēng)險(xiǎn)提供關(guān)注點(diǎn)。Xing 等[18]從細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶代謝抑制角度闡明了九蒸九曬何首烏“解毒”功效。

3.2 基于真實(shí)世界證據(jù)CWI 獲益-風(fēng)險(xiǎn)信號的發(fā)現(xiàn)

真實(shí)世界研究是根據(jù)研究目的，通過觀察性和/或干預(yù)性設(shè)計(jì)，在真實(shí)環(huán)境中收集并匯總與患者診療相關(guān)的真實(shí)數(shù)據(jù)，挖掘獲得臨床潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)結(jié)局（真實(shí)世界證據(jù)）的過程，符合中醫(yī)辨證論治理念[2]。陳弘東等[19]采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)及關(guān)聯(lián)規(guī)則法處理了73 775 例2 型糖尿病住院患者的HIS 數(shù)據(jù)，探討臨床真實(shí)世界中該病的中西藥聯(lián)用治療特征。吳麗娜等[20]提取22 691 例結(jié)腸惡性腫瘤患者電子醫(yī)療數(shù)據(jù)，運(yùn)用Apriori 算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析真實(shí)世界該類患者的中西藥物聯(lián)合使用規(guī)律。楊會生等[21]使用復(fù)方苦參注射液治療49 597例肺癌患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，分析與化學(xué)藥聯(lián)合用藥頻數(shù)分布特征。上述產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)為回答CWI 的安全性問題，豐富中西藥聯(lián)用合理性和安全性評價的證據(jù)鏈提供了可靠依據(jù)。

3.3 基于功效成分辨析 CWI 物質(zhì)暴露信號的發(fā)現(xiàn)

發(fā)現(xiàn)與中西藥聯(lián)用安全性和有效性關(guān)聯(lián)的功效物質(zhì)并揭示其體內(nèi)暴露的變化，該物質(zhì)暴露信號是識別并確認(rèn)CWI 的主要路徑之一[12]。應(yīng)對中藥多成分多靶點(diǎn)、代謝復(fù)雜、功效物質(zhì)濃度低、藥效輸出廣泛的特性，近年來提出的中藥 PKMarkers[22]、中藥質(zhì)量標(biāo)志物[23]等新概念及中藥多組分整合藥動學(xué)[24]、反向藥動學(xué)[25]、中醫(yī)方證代謝組學(xué)[26]、關(guān)聯(lián)藥效的中藥多組分藥動學(xué)（Poly-PK）[27]等創(chuàng)新策略為復(fù)雜中藥的功效物質(zhì)辨析創(chuàng)造了條件。Xie 等[27]采用Poly-PK 研究策略分析了復(fù)方中藥黃芪湯在健康人體的吸收、代謝過程及其對機(jī)體代謝網(wǎng)路的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)黃芪湯有56 個成分以原型吸收入血并且新產(chǎn)生292 個外源性代謝產(chǎn)物，進(jìn)而調(diào)控166 個內(nèi)源性物質(zhì)暴露變化，其中涉及10 余條內(nèi)源性代謝通路。多種高通量、快速、自動化的前處理技術(shù)，色譜、質(zhì)譜分析技術(shù)及質(zhì)譜成像等新興技術(shù)推動了中藥物質(zhì)暴露信號的發(fā)現(xiàn)效率。

3.4 基于模型引導(dǎo)的CWI 學(xué)習(xí)-確證-預(yù)測研究

模型引導(dǎo)的CWI 研究是借助建模和模擬技術(shù)對解剖生理、病理學(xué)及藥理學(xué)等有效信息進(jìn)行融合和定量分析，通過發(fā)現(xiàn)并建立新的規(guī)律，助力CWI的發(fā)現(xiàn)和評價，對中西藥聯(lián)用方案制定和調(diào)整具有指導(dǎo)意義[28]。Lv 等[29]采用非線性混合效應(yīng)法建立華法林在冠心病伴有心房顫動患者的群體PK/PD模型，考察了復(fù)方丹參滴丸華法林長期合用對國際標(biāo)準(zhǔn)化比值穩(wěn)定性及華法林體內(nèi)過程影響。Adiwidjaja 等[30]通過構(gòu)建生理藥動學(xué)模型預(yù)測貫葉金絲桃素與CYP3A、CYP2C9 和CYP2C19 酶底物（咪達(dá)唑侖、卡馬西平、伊馬替尼、他克莫司、布洛芬、氯吡格雷等）間的相互作用風(fēng)險(xiǎn)；同時預(yù)測五味子木脂素、姜黃素、白毛茛堿和小檗堿等多種中藥單體成分與伊馬替尼和博舒替尼發(fā)生的潛在藥物相互作用[31-33]。新興的機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能與定量藥理的融合發(fā)展，通過科學(xué)合理的建模與模擬為CWI 提供更強(qiáng)的證據(jù)基礎(chǔ)。

3.5 基于代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)的CWI 藥動學(xué)機(jī)制研究

藥動學(xué)相互作用是由于中西藥體內(nèi)暴露的變化所導(dǎo)致的治療效果的變化及潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體是介導(dǎo)中西藥藥動學(xué)相互作用的關(guān)鍵機(jī)制，也成為歐美中日等國家及國際協(xié)調(diào)會藥物相互作用指導(dǎo)原則的重點(diǎn)關(guān)注對象。代謝酶主要包括CYP450 酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶等。此外，腸道菌群作為機(jī)體的“隱形器官”可以直接影響藥物代謝，也可通過產(chǎn)生途徑中間體或引起宿主代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因改變而間接影響藥物代謝[34]。Shen 等[35]發(fā)現(xiàn)人參多糖通過重建菌群平衡，增強(qiáng)人參皂苷Rb1腸道菌群去糖基化和腸上皮吸收來增加Rb1的系統(tǒng)暴露。中藥代謝呈現(xiàn)由產(chǎn)生新物質(zhì)的“質(zhì)變代謝”、改變中藥成分比例的“量變代謝”和調(diào)控機(jī)體內(nèi)源代謝網(wǎng)絡(luò)的“內(nèi)化代謝”組成的“多向代謝”模式[36-37]。Liu等[38]發(fā)現(xiàn)參麥注射液通過改善結(jié)直腸癌亞細(xì)胞分布，提高化療藥物對結(jié)直腸癌的細(xì)胞毒性。中藥“多向代謝”理論和靶細(xì)胞藥動學(xué)為CWI 研究提供新思路[7,36-38]，為中西藥聯(lián)用增效減毒的機(jī)制研究提供依據(jù)。

3.6 基于功效靶點(diǎn)與信號通路的CWI 藥效學(xué)機(jī)制研究

功效靶點(diǎn)是藥理作用起點(diǎn)，是中西藥發(fā)揮療效最關(guān)鍵、最直接、最初始的生物學(xué)基礎(chǔ)[39]。中藥成分通過作用于功效靶點(diǎn)，然后與蛋白級聯(lián)反應(yīng)逐級傳遞給下游通路，進(jìn)而調(diào)控復(fù)雜疾病網(wǎng)絡(luò)，最終發(fā)揮療效。分子靶點(diǎn)“鉤釣”、定量蛋白質(zhì)組學(xué)、點(diǎn)擊化學(xué)、蛋白質(zhì)芯片、藥物親和致靶點(diǎn)穩(wěn)定性、細(xì)胞熱轉(zhuǎn)變分析等靶點(diǎn)鑒定技術(shù)的興起，為中藥靶點(diǎn)鑒定提供技術(shù)支持，助力揭示中西藥聯(lián)用CWI 藥效學(xué)機(jī)制。郭強(qiáng)等[40]基于靶點(diǎn)“鉤釣”策略鑒定首薈通便膠囊發(fā)揮潤腸通便作用的直接作用靶點(diǎn)138 個，其機(jī)制與三羧酸循環(huán)等8 個信號通路關(guān)聯(lián)。Zhang等[41]融合蛋白組芯片和表面等離子體共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)梔子苷通過影響Toll 樣受體4/髓樣分化因子88，抑制肝細(xì)胞癌血管生成和肺轉(zhuǎn)移中信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3 依賴性血管內(nèi)皮生長因子過表達(dá)。內(nèi)源性代謝小分子作為功能多樣的信使廣泛參與到信號傳遞網(wǎng)絡(luò)與器官對話。從代謝調(diào)控和藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的研究策略，尋找內(nèi)源性代謝物在體內(nèi)的直接作用靶標(biāo)，為闡明中西藥聯(lián)用的藥效基礎(chǔ)研究提供新視角[42]。

4 結(jié)語與展望

長期以來，中西醫(yī)融合在常見慢性病治療、增效減毒方面已取得一定療效，獲得廣泛認(rèn)可。在抗擊新冠肺炎疫情中，中西醫(yī)融合發(fā)揮了重要作用，成為中國疫情防控的一大特點(diǎn)，也為世界疫情防控貢獻(xiàn)了中國方案和中國智慧。中西醫(yī)結(jié)合模式是我國基本臨床診療現(xiàn)狀，合理的聯(lián)用可發(fā)揮加和/協(xié)同作用，或減輕不良反應(yīng)，體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢互補(bǔ)的特點(diǎn)；然而不合理的聯(lián)用，卻會出現(xiàn)療效降低、產(chǎn)生不良反應(yīng)甚至引發(fā)藥源性疾病的問題。當(dāng)前，中西藥聯(lián)用合理性和安全性的生物學(xué)機(jī)制大多不清晰，且尚缺乏循證研究，臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估證據(jù)不足。構(gòu)建以臨床價值為導(dǎo)向的CWI 研究策略，有助于“講好中醫(yī)藥科學(xué)故事”，推動“說明白、弄清楚”中西藥聯(lián)用合理性的科學(xué)內(nèi)涵，助力提升醫(yī)院和行業(yè)中西醫(yī)結(jié)合救治疾病的能力。

在明確開展中西藥聯(lián)用合理性和安全性研究必要性的基礎(chǔ)上，針對CWI 的特殊性和難點(diǎn)，本文提出以臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向的CWI 發(fā)現(xiàn)和評價的研究策略（圖3）：首先構(gòu)建以臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)信號為先導(dǎo)、以物質(zhì)體內(nèi)暴露為輔助的CWI 發(fā)現(xiàn)路徑；進(jìn)而以“體外物質(zhì)組→體內(nèi)物質(zhì)組→藥效物質(zhì)組→PK 標(biāo)記物”模式找到與中西藥聯(lián)用臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的相互作用物質(zhì)，聚焦藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體等影響相互作用物質(zhì)ADME 過程的PK 靶點(diǎn)及經(jīng)藥效物質(zhì)“垂釣”到的功效靶點(diǎn)，從中藥影響化學(xué)藥“多對一”和化學(xué)藥影響中藥“一對多”2 個方面開展評價研究；最終在分子、細(xì)胞、類器官、模式生物、整體動物和臨床試驗(yàn)多層級，通過篩選節(jié)點(diǎn)性參數(shù)指標(biāo)，明確各指標(biāo)參數(shù)值范圍，形成以臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向的CWI 發(fā)現(xiàn)及評價的研究體系，以期揭示中西藥聯(lián)用合理性與安全性的科學(xué)內(nèi)涵。

圖3 CWI 發(fā)現(xiàn)和評價研究的思路Fig.3 Study strategies to discover and evaluate CWI

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突