深部經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療抑郁癥的療效：一項隨機對照試驗

龐蘭，李佩璠，朱曉崗，楊再紅，鄭蕾*

1.550004 貴州省貴陽市，貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神科

2.550004 貴州省貴陽市，貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)電生理中心

據(jù)WHO 估計，抑郁癥影響了全球約3 億人，是全球致殘的主要原因之一［1］。一項流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，我國抑郁癥的終身患病率為6.8%，年患病率為3.6%［2］。目前抑郁癥的治療方案有限，即便經(jīng)過充分治療，仍有至少1/3 的患者未能從現(xiàn)有的治療方案中獲益，甚至發(fā)展為難治性抑郁癥［3］。深部經(jīng)顱磁刺激（deep transcranial magnetic stimulation，dTMS）作為一種新興的非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，已經(jīng)于2013 年被美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準使用于對抗抑郁藥物療效不佳的重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的治療［4］。目前國內(nèi)廣泛使用的“8 字”型線圈重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可以有效改善抑郁癥狀，但其刺激深度較淺，只能刺激到顱骨表面以下約1 cm 的腦區(qū)。dTMS 采用的H1 線圈刺激深度可以達顱骨表面以下4 cm 的深部腦區(qū)，具有更高的刺激深度和電場擴散性，在緩解精神疾病患者的痛苦方面擁有巨大的前景［5-6］，但目前臨床研究證據(jù)較少。本研究對dTMS 聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭（escitalopram oxalate，Esc）治療抑郁癥的療效進行了探討，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021 年12 月—2023 年1 月就診于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神科的抑郁癥患者為研究對象。本研究經(jīng)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準（批件號：389），研究對象均對本研究知情同意，并簽署臨床研究知情同意書。依據(jù)隨機數(shù)字表法分為藥物對照組35例、聯(lián)合治療組38 例，實際完成藥物對照組30 例、聯(lián)合治療組31 例。

納入標準：（1）符合《國際疾病分類手冊》第10版（ICD-10）抑郁癥的診斷標準；（2）患者為首次發(fā)病，或在治療開始前2 周內(nèi)未使用抗抑郁藥物、情緒穩(wěn)定劑和抗精神病藥物；（3）年齡為18～60 歲，右利手，初中及以上學(xué)歷；（4）患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）合并ICD-10 診斷的其他精神障礙；（2）存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病（未控制癲癇或既往有癲癇、嚴重的頭部損傷及腦部外科手術(shù)、嚴重頭痛）、聽覺障礙及影響認知功能的軀體疾??；（3）腦部植入金屬物體，有心臟起搏器或人造瓣膜；（4）妊娠及哺乳、嚴重全身疾??；（5）患者不能配合相關(guān)檢查及量表評估。

脫落標準：（1）不能耐受治療退出的患者；（2）連續(xù)遺漏治療4 次以上，終止治療提前退出的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：藥物對照組患者只給予Esc（規(guī)格：10 mg/片，批準文號：國藥準字H20143391），晨服，第1 周10 mg/d，第2 周起20 mg/d，連續(xù)用藥2 周。聯(lián)合治療組患者給藥情況同藥物對照組，同時給予真性dTMS 治療。使用M 系列Ultimate 型磁刺激儀（深圳英智科技有限公司，中國）連接到H1 線圈（Brainsway 公司，以色列）組成dTMS 治療儀。以單脈沖刺激患者進行靜息運動閾值（rest motor threshold，rMT）的測量，在接近閾值時以1%的輸出變化調(diào)整刺激強度，根據(jù)每刺激10 次，有5 次能夠誘發(fā)至少50 μV 運動誘發(fā)電位形式出現(xiàn)的肌電圖反應(yīng)確定運動閾值，在確定rMT 后，向前平移頭盔線圈6 cm，即為背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的治療靶點［4］。每周至少重測1 次個體rMT，患者rMT 改變時，刺激強度相應(yīng)改變。選擇左側(cè)DLPFC 為刺激靶點，刺激頻率18 Hz，連續(xù)刺激2 s，序列間隔20 s，每次治療55 次序列，刺激強度為120%MT，每次1 980 次磁脈沖，一共2 周，總計10 次。

1.2.2 近紅外數(shù)據(jù)的收集：本研究使用26 通道的功能性近紅外光譜成像儀（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS），該設(shè)備主要由16 個發(fā)射光源和7 個探測器組成，發(fā)射光源可以發(fā)出兩種波長（690 nm和830 nm）的近紅外光。所有的光源和探測器之間總共組成26 個通道。根據(jù)國際10-20 腦電圖電極放置系統(tǒng)將光纖帽覆蓋前額葉區(qū)域。如圖1 所示，根據(jù)Brodmann 腦區(qū)，腹外側(cè)前額葉（ventrolateral prefrontal cortex，VLPFC） 包括1～3、24～26 通道（BA44、45和47）， 額極前額葉（frontopolar prefrontal cortex，F(xiàn)PPFC）包括10～12、14～15、20～21 通道（BA10），DLPFC 包括4～9，13，16～19，22～23 通道（BA9 和46）。進行fNIRS 檢查的同時給予言語流暢性任務(wù)（verbal fluency ext，VFT）刺激以激活患者大腦血流動力學(xué)反應(yīng)，每次VFT 測試包括30 s 的任務(wù)前期，60 s 的任務(wù)期（等分為每個子任務(wù)15 s）及60 s 的任務(wù)后期。測試開始時播放指導(dǎo)音頻“檢查開始，請重復(fù)讀數(shù)1，2……15”，并記錄近紅外信號；在第30 秒、第45 秒、第60 秒、第75 秒時讓患者分別用“上”“時”“說”“家”盡可能多地組詞；第90 秒時播放指導(dǎo)音頻“請重復(fù)讀數(shù)1，2……44”；第150 秒時檢查結(jié)束，近紅外信號采集完畢。在治療2 周后，再次重復(fù)上述檢查步驟使用另一詞組“大”“白”“天”“河”進行VFT 刺激任務(wù)，并收集近紅外數(shù)據(jù)。兩組患者治療前及治療后所執(zhí)行的兩組VFT 任務(wù)相同，任務(wù)期播放的詞語順序相同（圖2）。

圖1 26 通道的探頭位置和通道的設(shè)置Figure 1 Locations of the probes and channel settings in 26-channel near-infrared spectroscopy

圖2 VFT 任務(wù)圖Figure 2 Verbal fluency task map

1.2.3 其他數(shù)據(jù)的收集：在收集fNIRS 數(shù)據(jù)后，使用基于MATLAB（2013b）軟件的homer2 工具箱對fNIRS數(shù)據(jù)進行處理。以0.01 Hz 的濾波器處理獲得的近紅外原始數(shù)據(jù)，從而過濾掉低頻噪聲。以30 dB 的閾值標準來消除通道中由環(huán)境和生理因素引起的緩慢漂移的噪聲?；谶^濾后的光學(xué)數(shù)據(jù)，依照改進的Beer-Lambert 定律將光探測器收集的光信號換算為氧合血紅蛋白（oxygenated hemoglobin，oxy-Hb）和脫氧血紅蛋白（deoxygenated hemoglobin，deoxy-Hb）濃度值，進一步反映前額葉皮質(zhì)的激活程度。證據(jù)表明fNIRS 可以作為評估抑郁患者神經(jīng)認知功能的工具［7］，本研究主要關(guān)注oxy-Hb，因為該指標的變化可以更好地反映皮層活動狀態(tài)，被認為與認知任務(wù)相關(guān)的大腦激活有更直接的反應(yīng)，與血液氧合的相關(guān)性也更強［8］。在獲得26 個通道的oxy-Hb 濃度后，為避免基線活動對近紅外數(shù)據(jù)的影響，本研究將任務(wù)前期的最后10 s 作為基線，分別計算兩種不同治療方案下每例患者治療前后在每個通道任務(wù)期和基線的平均oxy-Hb 濃度。任務(wù)期的平均oxy-Hb 濃度減去基線的平均oxy-Hb 濃度，即為VFT 任務(wù)期的相對平均oxy-Hb 濃度。

1.3 評定方法

分別于治療前及治療2 周后應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、貝克自殺意念量表（Beck Scale for Suicide Ideation，BSS）評估患者抑郁癥狀，蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）及基于VFT 期間的fNIRS 測量的平均oxy-Hb 濃度變化評估患者認知功能。觀察指標：主要指標為HAMD，次要指標為BSS、MoCA 及前額葉平均oxy-Hb 濃度變化。

療效判定標準：使用治療前后量表減分值及前額葉平均oxy-Hb 濃度變化對抑郁癥狀及認知功能改善情況進行療效評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 27.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，治療前后比較采用配對t 檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

依據(jù)納入標準，共納入患者73 例，最初分組為藥物對照組35 例、聯(lián)合治療組38 例；依據(jù)剔除標準，實際完成試驗的藥物對照組30 例、聯(lián)合治療組31 例。

兩組患者性別、年齡、受教育年限、病程、發(fā)病年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療前兩組患者一般資料、抑郁癥狀及認知功能的比較Table 1 Comparison of general information，depressive symptoms and cognitive function between the two groups before treatment

2.2 兩組患者治療后抑郁癥狀改善情況比較

兩組患者治療前HAMD、BSS、MoCA 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合治療組患者治療后HAMD、BSS 評分低于藥物對照組，MoCA 評分高于藥物對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后HAMD、BSS 評分低于組內(nèi)治療前，MoCA 評分高于組內(nèi)治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后HAMD、BSS、MoCA 評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of HAMD，BSS，and MoCA scores before and after treatment between the two groups of patients

表2 兩組患者治療前后HAMD、BSS、MoCA 評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of HAMD，BSS，and MoCA scores before and after treatment between the two groups of patients

注：HAMD=漢密爾頓抑郁量表，BSS=貝克自殺意念量表，MoCA=蒙特利爾認知評估量表。

組別例數(shù)HAMD 評分BSS 評分MoCA 評分治療前治療后t配對值P 值治療前治療后 t配對值 P 值治療前治療后t配對值P 值藥物對照組 3027.5±3.7 19.5±4.8 15.360 ＜0.001 19.8±7.7 13.0±8.7 6.959 ＜0.001 23.8±1.6 26.6±1.8 -8.445 ＜0.001聯(lián)合治療組 3127.7±4.1 16.9±4.0 19.505 ＜0.001 18.7±7.7 7.4±7.4 8.430 ＜0.001 23.7±1.3 27.9±1.0 -18.432 ＜0.001 t 值0.177-2.259-0.553-2.733-0.4173.698 P 值0.8600.0280.5830.0080.6780.001

2.3 兩組患者療效分析

兩組療效比較采用治療2 周后量表減分值為療效指標。聯(lián)合治療組患者治療前后MoCA、BSS、MoCA 評分變化值高于藥物對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。兩組患者治療前前額葉皮質(zhì)激活情況無差別；兩組患者治療后前額葉激活情況較治療前變化無明顯差異，兩組患者治療后前額葉皮質(zhì)未見明顯激活，見圖3。聯(lián)合治療組患者治療后抑郁癥狀及認知功能改善情況優(yōu)于藥物對照組。

表3 兩組患者治療前后HAMD、BSS、MoCA評分變化值比較（±s，分）Table 3 Comparison of the change values of HAMD，BSS，and MoCA scores before and after treatment in the two groups of patients

表3 兩組患者治療前后HAMD、BSS、MoCA評分變化值比較（±s，分）Table 3 Comparison of the change values of HAMD，BSS，and MoCA scores before and after treatment in the two groups of patients

組別例數(shù)HAMD 評分變化值BSS 評分變化值MoCA 評分變化值藥物對照組308.0±2.96.8±5.42.8±1.8聯(lián)合治療組3110.7±3.111.4±7.54.3±1.3 t 值3.5762.7373.811 P 值0.0010.008＜0.001

圖3 兩組患者治療前后前額葉皮質(zhì)激活情況Figure 3 Activation of prefrontal cortex before and after treatment in the two groups

3 討論

抑郁癥是臨床上常見的精神疾病，其具有高患病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點，不僅增加了患者的治療成本，還嚴重損害了患者的社會功能，即使抗抑郁藥物的廣泛使用，也有很大一部分患者無法達到臨床緩解，缺乏足夠的抗抑郁藥物治療反應(yīng)使得開發(fā)替代治療方法迫在眉睫。

本研究結(jié)果表明，在高頻dTMS 聯(lián)合Esc 治療2 周后，患者抑郁嚴重程度較治療前下降，此結(jié)果與前人的研究結(jié)論較為相似，提示高頻dTMS 聯(lián)合Esc 治療能夠有效緩解患者的抑郁癥狀。LEVKOVITZ 等［4］招募了212 例MDD 患者，隨機分為真性刺激組和假性刺激組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療第5 周時真性刺激組的HAMD 評分應(yīng)答率和緩解率高于假性刺激組，且后續(xù)12 周的維持治療可延長療效。KASTER 等［9］將52 例老年抑郁癥患者隨機分為真性刺激組和假性刺激組，在為期4 周共20 次的高頻dTMS 治療后，結(jié)果顯示真性刺激組HAMD 評分的緩解率顯著高于假性刺激組。MATSUDA 等［10］在一項使用dTMS 治療難治性抑郁癥的隨機、雙盲、假對照的研究中發(fā)現(xiàn)，真性dTMS 刺激組的抑郁量表評分比假性dTMS 刺激組下降更顯著。此外，既往研究dTMS 治療抑郁患者的時間多在4 周及以上，而本研究初步表明給予2 周的高頻dTMS 刺激左側(cè)DLPFC 聯(lián)合Esc 治療抑郁癥是有效的。參考rTMS 治療抑郁癥的作用機制，高頻dTMS 聯(lián)合Esc 改善患者抑郁癥狀的機制可能為：（1）導(dǎo)致相關(guān)腦區(qū)發(fā)生了一系列的神經(jīng)生物學(xué)變化，例如調(diào)節(jié)了神經(jīng)內(nèi)分泌活動、影響了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化［11］。（2）可能改善了抑郁癥的腦網(wǎng)絡(luò)異常連接，例如與認知控制能力下降有關(guān)的認知控制網(wǎng)絡(luò)，與抑郁的嚴重程度和連續(xù)的負性情緒有關(guān)的情感調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)等［12］。（3）可能導(dǎo)致大腦解剖結(jié)構(gòu)的改變以及誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的變化［13］。（4）dTMS 設(shè)計原理與傳統(tǒng)rTMS 類似，不同之處在于其對腦區(qū)的刺激深度優(yōu)于rTMS，可以刺激到位于深部腦區(qū)的“獎賞系統(tǒng)”，而大腦“獎賞系統(tǒng)”的功能障礙被認為是抑郁癥核心癥狀的神經(jīng)基礎(chǔ)，其主要組成部分是伏隔核和腹側(cè)被蓋區(qū)組成的中腦邊緣多巴胺能通路，該通路與DLPFC 和VLPFC 相互連接［14］。dTMS 可以刺激伏隔核和腹側(cè)被蓋區(qū)的神經(jīng)纖維及其相關(guān)腦區(qū)，從而達到激活“獎賞系統(tǒng)”緩解抑郁癥狀的目的，將來可結(jié)合腦神經(jīng)影像學(xué)等技術(shù)進一步探討其治療抑郁癥的相關(guān)機制。

在高頻dTMS 聯(lián)合Esc 治療2 周后，抑郁患者MoCA 量表得分較前顯著升高，且明顯優(yōu)于僅使用藥物對照組患者。本研究結(jié)果提示dTMS 聯(lián)合Esc 治療可以改善抑郁患者的認知功能障礙。這一研究結(jié)果與LEVKOVITZ 等［15］的研究結(jié)果相類似，LEVKOVITZ 等［15］對65 例既往藥物治療無效的抑郁癥患者進行為期4 周的左側(cè)DLPFC 高頻刺激治療，觀察其治療前后認知功能的變化，結(jié)果顯示，在接受高頻dTMS 治療后，抑郁癥患者在治療前顯著受損的許多認知領(lǐng)域（包括持續(xù)注意力、視覺空間記憶和執(zhí)行功能），在后期的隨訪中逐漸改善并恢復(fù)正常。類似的，BAHUN 等［16］的研究結(jié)果顯示，在大多數(shù)測量不同認知功能的評估測試中，無論治療持續(xù)時間是2 周或3 周，患者認知功能障礙較治療前均有輕度至中度的改善，且未觀察到dTMS 對認知功能有不良影響。同時，也有研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)dTMS 治療對認知功能影響的研究并沒有顯示出顯著的認知功能改善［17］。這可能與研究者對認知功能的評價方法各不相同，故相關(guān)研究結(jié)果并不能直接進行比較。

本研究還使用了基于VFT 期間的oxy-Hb 濃度變化來作為認知測量工具，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在2 周的高頻dTMS 聯(lián)合Esc 治療后，患者前額葉皮質(zhì)激活程度較治療前無顯著變化。OKADA 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，即使在抑郁癥狀較前緩解的MDD 患者中，其左前額皮質(zhì)的激活程度降低。TOMIOKA 等［19］研究也得出即使在抑郁癥狀改善后，患者在VFT 期間的雙側(cè)前額葉和顳葉皮質(zhì)的激活程度基本保持不變的結(jié)論。本研究結(jié)果表明，經(jīng)高頻dTMS 治療后，盡管患者的抑郁癥狀有明顯的改善，但其前額葉皮質(zhì)功能仍然處于受損狀態(tài)，前額葉皮質(zhì)功能活動的正?；枰L時間，故導(dǎo)致治療前后患者前額葉皮質(zhì)激活程度無顯著變化。其次，本研究像國內(nèi)外大多數(shù)臨床研究常規(guī)地根據(jù)rMT 前方6 cm的相對位置對DLPFC 靶點進行定位。雖然該方法簡便易行，但其存在一定局限性，就是難以保證刺激部位的準確性，可能是導(dǎo)致患者前額葉皮質(zhì)激活程度無顯著變化原因之一，未來可通過結(jié)合腦影像技術(shù)精確定位刺激部位來解決這一問題。最后，由于倫理原因和為了更貼合臨床情況，研究過程中所有患者接受了抗抑郁藥物的治療，目前抗抑郁藥對fNIRS 信號影響的研究結(jié)果仍存在爭議，一些研究認為沒有或輕微影響［20］，另一些研究則持有相反的觀點。已有研究通過使用腦神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)證明抗抑郁藥物可使額葉皮質(zhì)的過度活化和活化不足正?；?1］，因此在解釋該結(jié)果時，藥物的影響不容忽視。本研究的抑郁患者在接受dTMS 治療的過程中，不良反應(yīng)主要以頭痛較常見，但頭痛程度較輕，休息后能緩解，未使用任何止痛藥物且頭痛沒有加劇。治療過程中未觀察到如誘發(fā)癲癇發(fā)作、聽力喪失、血壓不穩(wěn)、視覺障礙等嚴重不良反應(yīng)，這說明使用dTMS 治療抑郁患者具有較高的安全性。

本研究局限性：本研究觀察周期較短，后續(xù)本課題組將延長觀察周期，并進一步擴大研究樣本，使研究更為嚴謹、客觀，結(jié)果更有說服力。

4 小結(jié)

綜上，左側(cè)DLPFC 高頻dTMS 聯(lián)合Esc 治療能更好地緩解抑郁癥患者的抑郁癥狀，改善患者認知功能，使患者獲益。

作者貢獻：龐蘭負責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學(xué)處理、結(jié)果分析與解釋、繪制圖表、論文撰寫；李佩璠負責(zé)研究的實施與可行性進行分析，并對論文進行審校；朱曉崗及楊再紅負責(zé)數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理；鄭蕾負責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實施與可行性分析、文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)并進行監(jiān)督管理及論文修訂工作。

本文無利益沖突。