兒童重癥肺炎支原體肺炎危險(xiǎn)因素的Meta分析

楊碩，劉新穎，李煥敏，李新民

300000 天津市，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科 國家針灸中醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)研究中心

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童社區(qū)獲得性肺炎中重要的病原體之一。肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）也是兒童非典型肺炎中最常見的類型，約占住院的社區(qū)獲得性肺炎患兒的1/3［1-2］。一般情況下，MPP患兒的臨床癥狀較輕，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通常對其治療效果良好，然而，MPP可能會進(jìn)展為重癥肺炎支原體肺炎（severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP），這種情況多見于疾病發(fā)病后的1周左右。SMPP的特征癥狀包括以下情況之一：（1）持續(xù)高熱（體溫達(dá)到39 ℃或更高）持續(xù)5 d或更長時(shí)間，或發(fā)熱持續(xù)7 d，體溫高峰沒有下降趨勢。（2）出現(xiàn)喘息、氣促、呼吸困難、胸痛或咯血等癥狀，這些癥狀可能與病變的嚴(yán)重程度、合并塑型（形）性支氣管炎、哮喘發(fā)作、胸腔積液或肺栓塞等有關(guān)。（3）出現(xiàn)肺外并發(fā)癥，但尚未達(dá)到危重癥的標(biāo)準(zhǔn)。（4）在靜息狀態(tài)下，吸入空氣時(shí)，指脈氧飽和度≤0.93。（5）影像學(xué)檢查顯示以下情況之一：單個(gè)肺葉受累程度超過2/3，存在均勻一致的高密度實(shí)變，或兩個(gè)以上的肺葉出現(xiàn)高密度實(shí)變（無論受累面積大?。赡馨橛兄械酱罅康男厍环e液，或伴有局限性細(xì)支氣管炎表現(xiàn)。單側(cè)或雙側(cè)大部分肺葉有細(xì)支氣管炎表現(xiàn)，可能合并有支氣管炎，且有黏液栓形成導(dǎo)致肺不張。（6）臨床癥狀持續(xù)惡化，影像學(xué)顯示的病變范圍在24～48 h擴(kuò)大了50%以上［3］。此外，SMPP還可能導(dǎo)致多種肺外并發(fā)癥，涉及皮膚、黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)等，可能導(dǎo)致肝臟、腦部、腎臟和心血管等相關(guān)器官損傷，癥狀嚴(yán)重。如果病情嚴(yán)重，可能會導(dǎo)致肺部結(jié)構(gòu)或功能障礙，例如閉塞性支氣管炎等，影響患兒的生活質(zhì)量［4］。目前SMPP的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但深入研究SMPP的危險(xiǎn)因素、早期識別高?；純翰⒉扇∠鄳?yīng)治療對策，對改善患兒的臨床預(yù)后、減少重癥和后遺癥的發(fā)生具有重要意義。

基于兒童SMPP具有患兒數(shù)量持續(xù)增多、臨床可合并多種并發(fā)癥且預(yù)后較差等現(xiàn)狀，本文采用循證學(xué)方法，探究兒童SMPP的危險(xiǎn)因素，為臨床醫(yī)護(hù)人員早識別、早干預(yù)、早治療提供更為科學(xué)可靠的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 數(shù)據(jù)庫：通過計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫：Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、Science Direct、BioMed Central，中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang Data）、維普網(wǎng)（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、獨(dú)秀學(xué)術(shù)搜索數(shù)據(jù)庫（Duxiu）、中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫（Yiigle），檢索時(shí)間設(shè)定為建庫至2023年8月，選取公開發(fā)表的研究兒童SMPP危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)。

1.1.2 檢索策略：檢索方法采用了綜合主題詞和自由詞的檢索方法，并依據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)進(jìn)行了調(diào)整。此外，還對納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索，以獲取相關(guān)資料。英文檢索詞包括：severe mycoplasma pneumoniae pneumonia、SMPP、child、children、risk factor、influencing factor、related factor、predictive factor、potential factor、risk等；中文檢索詞包括：兒童、小兒、患兒、重癥肺炎支原體肺炎、危險(xiǎn)因素、影響因素、潛在因素、相關(guān)因素、風(fēng)險(xiǎn)因素、預(yù)測因素、風(fēng)險(xiǎn)等。以PubMed檢索式為例，見表1。

表1 PubMed檢索式Table 1 Search strategies of PubMed

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)類型僅包括病例對照研究或隊(duì)列研究；（2）研究主題著重于SMPP的危險(xiǎn)因素；（3）研究對象為SMPP診斷明確的研究；（4）研究使用正確的統(tǒng)計(jì)方法；（5）結(jié)果明確結(jié)局指標(biāo)，包括但不限于比值比（odds ratio，OR）等可計(jì)算的結(jié)局指標(biāo)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的研究；（2）綜述、動物實(shí)驗(yàn)等研究；（3）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)記錄不完整，無法轉(zhuǎn)化，或研究方法和統(tǒng)計(jì)方法存在明顯錯(cuò)誤的研究；（4）無法獲取全文的研究；（5）質(zhì)量評價(jià)為低質(zhì)量的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名指南工作組成員對文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選并提取，隨后進(jìn)行結(jié)果的相互核對。如有不一致，將通過討論、核對，或與第三名研究人員協(xié)商、核對來解決。篩選和提取的具體步驟如下：（1）閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要，排除與本研究明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)。（2）將第一步初篩的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定該文獻(xiàn)納入或排除。（3）用EXCEL提取主要內(nèi)容，包括第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、研究年限、樣本量、平均年齡、研究類型、結(jié)局指標(biāo)等關(guān)鍵信息。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

由兩名指南工作組成員獨(dú)立對納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評估，并使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（New Castle-Ottawa Scale，NOS）［5］評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，并將評估結(jié)果進(jìn)行相互核對。根據(jù)所得分?jǐn)?shù)確定方法學(xué)質(zhì)量，質(zhì)量分為低質(zhì)量（0～3分）、中等質(zhì)量（4～6分）和高質(zhì)量（7～9分）。對于兩名研究人員在方法學(xué)質(zhì)量評估方面存在的差異，通過第三名研究人員進(jìn)行協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在效應(yīng)定量分析中，選擇OR值作為主要的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，并提供相應(yīng)的95%置信區(qū)間（95%CI）。使用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1）結(jié)合I2檢驗(yàn)評估異質(zhì)性，若I2≤50%或P>0.1提示研究間的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若I2>50%或P≤0.1則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。此外，進(jìn)行敏感性分析以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。采用Stata 16.0軟件繪制漏斗圖，并使用Egger's檢驗(yàn)［6］進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及檢索結(jié)果

初步篩選共獲得563篇文獻(xiàn)，通過納入標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入了22篇文獻(xiàn)［7-28］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening flow chart

2.2 納入研究的基本特征

納入研究均為病例對照研究，發(fā)表時(shí)間為2011—2023年，總樣本4 531例，14篇高質(zhì)量研究［8-11，14，16-18，21-22，25-28］和8篇中等質(zhì)量研究［7，12-13，15，19-20，23-24］。有關(guān)納入研究的詳細(xì)特征見表2，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表3。

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 2 Basic characteristics of the included literature

表3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量Table 3 Methodological quality assessment of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 C反應(yīng)蛋白（CRP）：共17項(xiàng)研究［7-8，10-15，17-24，27］報(bào)告了CRP水平與SMPP的關(guān)聯(lián)，包括3 864例患兒。異質(zhì)性結(jié)果顯示，I2=97%，P<0.000 01，各研究間的異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，CRP為兒童SMPP發(fā)生的影響因素（OR=1.92，95%CI=1.72～2.15，P<0.000 01），見圖2。

圖2 C反應(yīng)蛋白與SMPP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖Figure 2 Forest plot of C-reactive protein and risk of developing SMPP

2.3.2 紅細(xì)胞沉降率（ESR）：共15項(xiàng)研究［7，11-15，17-19，21-24，26，28］報(bào)告了ESR水平與SMPP的關(guān)聯(lián)，包括2 810例患兒。異質(zhì)性結(jié)果顯示，I2=99%，P<0.000 01，各研究間的異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，ESR為兒童SMPP發(fā)生的影響因素（OR=2.61，95%CI=2.12～3.22，P<0.000 01），見圖3。

圖3 紅細(xì)胞沉降率與SMPP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖Figure 3 Forest plot of erythrocyte sedimentation rate and risk of developing SMPP

2.3.3 降鈣素原（PCT）：共2項(xiàng)研究［20，28］報(bào)告了PCT水平與SMPP的關(guān)聯(lián)，包括216例患兒。異質(zhì)性結(jié)果顯示，I2=0，P=0.82，各研究之間的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，PCT為兒童SMPP發(fā)生的影響因素（OR=2.60，95%CI=1.43～4.75，P=0.002），見圖4。

圖4 降鈣素原與SMPP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖Figure 4 Forest plot of procalcitonin and risk of developing SMPP

2.3.4 D-二聚體：共4項(xiàng)研究［11，20，27-28］報(bào)告了D-二聚體水平與SMPP的關(guān)聯(lián)，涉及1 265例患兒。異質(zhì)性結(jié)果顯示，I2=53%，P=0.10，各研究間的異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，D-二聚體為兒童SMPP發(fā)生的影響因素（OR=4.36，95%CI=2.93～6.50，P<0.000 01），見圖5。

圖5 D-二聚體與SMPP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖Figure 5 Forest plot of D-dimer and risk of developing SMPP

2.3.5 白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）：共3項(xiàng)研究［15，19，22］報(bào)告了WBC水平與SMPP的關(guān)聯(lián)，包括399例患兒。異質(zhì)性結(jié)果顯示，I2=0，P=0.92，各研究之間的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，WBC為兒童SMPP發(fā)生的影響因素（OR=1.98，95%CI=1.66～2.36，P<0.000 01］，見圖6。

圖6 白細(xì)胞計(jì)數(shù)與SMPP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖Figure 6 Forest plot of white blood cell count and risk of developing SMPP

2.3.6 肺下葉病變：共4項(xiàng)研究［14，16，19，21］報(bào)告了影像學(xué)表現(xiàn)為肺下葉病變與SMPP的關(guān)聯(lián)，包括537例患兒。異質(zhì)性結(jié)果顯示，I2=80%，P=0.002，各研究間的異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，肺下葉病變?yōu)閮和疭MPP發(fā)生的影響因素（OR=5.70，95%CI=3.48～9.35，P<0.000 01），見圖7。

圖7 肺下葉病變與SMPP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖Figure 7 Forest plot of lower lobe lesions and risk of developing SMPP

2.3.7 肺大片狀病變：共8項(xiàng)研究［7-8，11，13-14，17，19-20］報(bào)告了影像學(xué)顯示肺大片狀實(shí)變與SMPP的關(guān)聯(lián)，包括1 432例患兒。異質(zhì)性結(jié)果顯示，I2=87%，P<0.000 01，各研究間的異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，肺大片狀病變?yōu)閮和疭MPP發(fā)生的影響因素（OR=6.37，95%CI=4.09～9.92），P<0.000 01），見圖8。

圖8 肺大片狀病變與SMPP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖Figure 8 Forest plot of large patchy lesions and risk of developing SMPP

2.3.8 高M(jìn)P抗體滴度：共3項(xiàng)研究［10，12-13］報(bào)告了高M(jìn)P抗體滴度與SMPP的關(guān)聯(lián)，包括835例患兒。異質(zhì)性結(jié)果顯示，I2=1%，P=0.36，各研究之間的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，高M(jìn)P抗體滴度為兒童SMPP發(fā)生的影響因素（OR=2.83，95%CI=1.78～4.49，P<0.000 1），見圖9。

圖9 高M(jìn)P抗體滴度與SMPP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖Figure 9 Forest plot of high MP antibody titers and risk of developing SMPP

2.3.9 乳酸脫氫酶（LDH）：共9項(xiàng)研究［8，10-13，22，24，27-28］報(bào)告了LDH與SMPP的關(guān)聯(lián)，涉及2 487例患兒。異質(zhì)性結(jié)果顯示，I2=91%，P<0.000 01，各研究間的異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，LDH為兒童SMPP發(fā)生的影響因素（OR=1.03，95%CI=1.00～1.05，P=0.05），見圖10。

圖10 乳酸脫氫酶與SMPP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖Figure 10 Forest plot of lactate dehydrogenase and risk of developing SMPP

2.3.10 發(fā)熱時(shí)間：共6項(xiàng)研究［8，10-13，18］報(bào)告了發(fā)熱時(shí)間與SMPP的關(guān)聯(lián)，包括1 458例患兒。其中，有4項(xiàng)研究［8，10-11，18］、共944例患兒被納入了薈萃分析。異質(zhì)性結(jié)果顯示，I2=0，P=0.86，各研究之間的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，發(fā)熱時(shí)間為SMPP發(fā)生的影響因素（OR=1.29，95%CI=1.19～1.41，P<0.000 01），見圖11。此外，有2項(xiàng)研究［12-13］對514例患兒的發(fā)熱時(shí)間進(jìn)行了分層研究。異質(zhì)性結(jié)果顯示，I2=0，P=0.38，各研究之間的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，發(fā)熱時(shí)間超過5 d為兒童SMPP發(fā)生的危險(xiǎn)因素（OR=8.33，95%CI=3.38～20.56，P<0.000 01），見圖12。

圖11 發(fā)熱時(shí)間與SMPP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖Figure 11 Forest plot of fever duration and risk of developing SMPP

圖12 發(fā)熱>5 d與SMPP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖Figure 12 Forest plot of fever duration above 5 days and risk of developing SMPP

2.4 敏感性分析

對CRP、ESR、D-二聚體、LDH、肺大片狀病變、肺下葉病變6個(gè)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)行敏感性分析，采用了逐一剔除單個(gè)研究的方法。結(jié)果顯示，在D-二聚體的分析中，剔除劉莉萍［11］后，I2值從96%降至0，異質(zhì)性明顯降低，因此認(rèn)為這一研究是導(dǎo)致異質(zhì)性的來源之一，但由于其質(zhì)量較高且研究過程無明顯偏倚，且去除該研究不影響結(jié)果穩(wěn)定性，故保留了該研究。

2.5 發(fā)表偏倚評價(jià)結(jié)果

對于納入文獻(xiàn)數(shù)量≥3篇的危險(xiǎn)因素，應(yīng)用Egger's檢驗(yàn)來評估發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，D-二聚體、WBC、肺下葉病變、高M(jìn)P抗體滴度、LDH、發(fā)熱時(shí)間沒有明顯的發(fā)表偏倚，而CRP、ESR、PCT、肺大片狀病變存在發(fā)表偏倚。具體結(jié)果見表4。

表4 Egger's檢驗(yàn)結(jié)果Table 4 Egger's test results

3 討論

MP是兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要致病因素，流行期間可引發(fā)20%～40%的社區(qū)獲得性肺炎，且病死率為1.38%［29-30］。SMPP患兒的預(yù)后通常較差，可能會出現(xiàn)胸腔積液、支氣管擴(kuò)張、閉塞性氣管炎等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥對兒童的生長發(fā)育產(chǎn)生了嚴(yán)重影響。因此，在臨床實(shí)踐中，早期識別和治療SMPP具有重要意義。早期干預(yù)能有效制止病情惡化，對患兒的預(yù)后產(chǎn)生積極影響。然而，現(xiàn)有研究關(guān)于SMPP危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)大多基于小樣本、單中心的病例對照試驗(yàn)，因此存在著實(shí)驗(yàn)結(jié)果異質(zhì)性大、證據(jù)等級較低等問題。

CRP、ESR、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、WBC、PCT等指標(biāo)是炎癥反應(yīng)的非特異性因素。研究表明，SMPP與全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，因此監(jiān)測這些炎癥指標(biāo)的變化可以評估MPP的嚴(yán)重程度并早期預(yù)測SMPP的發(fā)生。在以上指標(biāo)中，CRP在這方面具有顯著的評估作用［31-32］。CRP的水平可以在感染后的4～6 h迅速上升，這與感染程度和患兒的預(yù)后密切相關(guān)，CRP水平較高也與肺組織和其他器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［33-35］。此外，CRP的表達(dá)水平不受性別、年齡等因素的影響［24］。與CRP不同，ESR的反應(yīng)較慢，通常在炎癥反應(yīng)發(fā)生后的2～3 d才會顯現(xiàn)出來，其是評估炎癥反應(yīng)和疾病活動的關(guān)鍵標(biāo)志物。盡管ESR的水平可能受年齡、性別等因素的影響，但在SMPP患兒中，其表達(dá)水平通常高于非重癥患兒，這可能是因?yàn)镋SR的水平變化反映了炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，因此ESR升高可以評估MPP的進(jìn)展［36-38］。此外，研究表明，血清hs-CRP水平變化與MPP的炎性反應(yīng)和嚴(yán)重程度密切相關(guān)，其對MPP的診斷、治療和預(yù)后等具有重要的指導(dǎo)意義，可以作為SMPP的敏感檢測指標(biāo)之一［39］。然而，需要進(jìn)行更多的大樣本、多中心的臨床研究來驗(yàn)證這一結(jié)果。WBC的顯著升高與機(jī)體強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，這與SMPP的免疫損傷機(jī)制相一致。免疫系統(tǒng)在面對感染或炎癥時(shí)會產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致WBC增加，以應(yīng)對潛在的威脅。然而，如果免疫應(yīng)答過于強(qiáng)烈或不適當(dāng)，可能會導(dǎo)致病情難以控制，并增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，從而促使SMPP的發(fā)生。因此，WBC也是SMPP的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。PCT是由甲狀腺C細(xì)胞生成的降鈣素前體物質(zhì)，通常情況下，其血液水平非常低。但當(dāng)機(jī)體感染細(xì)菌并發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，肝臟、肺臟、腎臟等組織器官可能會產(chǎn)生大量的PCT并釋放入血液，導(dǎo)致其血清水平明顯上升。因此，PCT被認(rèn)為是反映細(xì)菌感染的敏感指標(biāo)，且感染越重，PCT水平越高［40］。研究表明，PCT是肺炎風(fēng)險(xiǎn)分層的主要潛在生物標(biāo)志物，也是重癥肺炎結(jié)局的重要預(yù)測因子，其可以獨(dú)立提供關(guān)于肺炎預(yù)后的信息［41］。

綜上所述，SMPP患兒的CRP、ESR、hs-CRP、WBC、PCT等炎性指標(biāo)升高可能與支原體引發(fā)的免疫損傷機(jī)制、免疫應(yīng)答強(qiáng)烈以及可能存在的多種混合感染有關(guān)。需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證這些指標(biāo)在SMPP的診斷和預(yù)后方面的具體價(jià)值。

D-二聚體是由纖溶酶作用于纖維蛋白時(shí)生成的特定降解產(chǎn)物［42］，其是纖維蛋白降解的最小片段，水平升高代表著機(jī)體存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶過度。關(guān)于MPP患兒內(nèi)部高凝狀態(tài)可能與以下因素有關(guān)：（1）MP感染者在感染和免疫損傷的共同作用下可能引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞因子的失控釋放。這些炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞因子損害血管內(nèi)皮，導(dǎo)致微循環(huán)血流減慢，并激活外源和內(nèi)源凝血途徑。（2）病原體及其毒素對機(jī)體的直接入侵可激活凝血系統(tǒng)，出現(xiàn)高凝狀態(tài)，同時(shí)還可能激活纖溶、激肽和補(bǔ)體系統(tǒng)，引發(fā)凝血功能異常［43］。越來越多的證據(jù)表明凝血功能與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［44］。觀察患者的臨床癥狀和胸部影像學(xué)表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，MPP患者體內(nèi)的D-二聚體水平與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。特別是當(dāng)D-二聚體水平超過1 367 ng/mL被認(rèn)為是壞死性肺炎的高危因素［45-46］。因此，當(dāng)D-二聚體水平顯著升高時(shí)，應(yīng)該注意可能發(fā)生肺部壞死的風(fēng)險(xiǎn)。目前，低分子肝素一直被用作治療高凝狀態(tài)的藥物。除了具有抗凝和抗血栓功能外，低分子肝素還具有多種生物活性和藥理機(jī)制，包括抗炎作用、抗纖維化活性、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞增殖抑制［47-49］。MP可能誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤壞死因子α、白介素等細(xì)胞因子，直接引發(fā)局部血管損傷和血管閉塞，或通過激活補(bǔ)體和D-二聚體等物質(zhì)導(dǎo)致全身高凝狀態(tài)，從而引發(fā)血栓形成［50］。隨著高凝狀態(tài)與炎癥之間的相互作用，MPP伴隨的D-二聚體升高與胸腔積液、心肌和肝臟損傷的發(fā)生率明顯增加。這可能反映了炎癥和凝血作用的相互促進(jìn)，加劇了全身炎癥。D-二聚體水平超過308 μg/L的MPP患者更容易出現(xiàn)胸腔積液、肝臟損傷、心肌損傷等并發(fā)癥。有報(bào)道顯示，當(dāng)D-二聚體水平<0.5 mg/L時(shí)，MPP的病死率較低，并提示預(yù)后較好［51］。近年來，有不斷的報(bào)道表明，MPP可能導(dǎo)致全身動脈以及深靜脈血栓、腦梗死甚至彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生。早期的一項(xiàng)研究表明，D-二聚體可作為預(yù)測重癥肺炎患者在30 d內(nèi)死亡、需要機(jī)械通氣和循環(huán)支持的因素之一［52］。

LDH是一種參與糖酵解的酶，促進(jìn)丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸。LDH具有較高的靈敏度，即使存在輕微的肺組織破壞，也會導(dǎo)致血清中LDH水平的變化［53-54］。因此，LDH可作為反映組織損傷和疾病程度的重要標(biāo)志物［55-56］。對于SMPP患兒而言，當(dāng)支原體感染引發(fā)肺組織的缺氧、壞死時(shí)，會增加細(xì)胞膜的通透性，從而導(dǎo)致LDH被釋放入血液中，其水平升高。正如IZUMIKAWA［57］的研究所示，LDH是早期預(yù)測SMPP的關(guān)鍵指標(biāo)，其數(shù)值越高，預(yù)測效果越好。LDH的水平也可作為是否需要糖皮質(zhì)激素治療的重要參考指標(biāo)［58］。以前的研究報(bào)告指出，在MPP患兒中，當(dāng)CRP>36.0 mg/L和LDH>250 U/L時(shí)，應(yīng)引起對重癥MPP的警惕。如果持續(xù)高熱超過7 d，CRP>110 mg/L，LDH>478 U/L，并且肺部CT提示整葉致密影，可能意味著常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療效果不佳［59］。此外，LIU等［60］的研究發(fā)現(xiàn)，LDH4和LDH5相對于血清總LDH更適用于預(yù)測難治性MPP的發(fā)生。

MP抗體是目前診斷支原體感染的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，在機(jī)體感染MP后，脂蛋白誘導(dǎo)了細(xì)胞因子的增加，引發(fā)了炎癥反應(yīng)，并激發(fā)了機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗體［61］。研究發(fā)現(xiàn)，MP抗體滴度水平與疾病的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)性，這可能與MP感染后機(jī)體免疫功能的亢進(jìn)有關(guān)［62-63］。MP抗體滴度的增加與SMPP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而免疫功能紊亂和相應(yīng)組織自身抗體的產(chǎn)生可能是導(dǎo)致MPP病情惡化的重要原因之一［64］。此外，高滴度和持續(xù)時(shí)間較長的免疫球蛋白（Ig）M抗體也被認(rèn)為是MPP后遺癥的危險(xiǎn)因素。需要注意的是，IgM陽性出現(xiàn)的時(shí)間因人而異，因此MP-IgM陰性不能完全排除SMPP的可能性［12，65］。

在影像學(xué)表現(xiàn)上，不同嚴(yán)重程度的MPP患兒胸部影像學(xué)表現(xiàn)存在差異。胸部影像學(xué)變化對于預(yù)測SMPP的發(fā)生具有一定的價(jià)值，特別是當(dāng)MPP患兒出現(xiàn)大片狀陰影或胸腔積液時(shí)，應(yīng)高度警惕SMPP發(fā)生的可能［66］。有關(guān)發(fā)病部位的研究表明，影像學(xué)提示SMPP患兒的下葉部位常受累，這可能與該類患兒常伴發(fā)多種肺內(nèi)并發(fā)癥有關(guān)。這種肺部損傷不僅會表現(xiàn)為異常的影像學(xué)特征，還可能導(dǎo)致血漿中LDH升高［7，17］。

在臨床表現(xiàn)上，SMPP的危險(xiǎn)因素是較長的發(fā)熱時(shí)間，可能伴有或不伴有高熱峰。研究結(jié)果顯示，與非重癥組患兒相比，重癥組的患兒表現(xiàn)出更長的熱程。通常情況下，這與病情迅速進(jìn)展有關(guān)，MP感染后，機(jī)體常難以迅速清除病原體，因此炎癥性致熱原持續(xù)存在，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生過度的免疫應(yīng)答［67］。

除上述納入的定量分析外，抗生素應(yīng)用現(xiàn)狀、耐藥MP株的感染及大環(huán)內(nèi)酯類藥物的延時(shí)應(yīng)用與SMPP也具有一定的相關(guān)性：（1）MP因缺乏細(xì)胞壁，對大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類和四環(huán)素類抗生素敏感，楊梅等［68］應(yīng)用莫西沙星治療39例阿奇霉素治療無效的SMPP患兒，有效率達(dá)89.7%，但由于四環(huán)素類和喹諾酮類抗生素的應(yīng)用對患兒的年齡有一定的要求，年齡較小的患兒可應(yīng)用的抗生素仍較局限，故應(yīng)及早警惕此類患兒發(fā)生SMPP的可能。（2）應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的時(shí)間>72 h，發(fā)熱等臨床癥狀未見改善的患兒為大環(huán)內(nèi)酯類藥物無反應(yīng)性MPP，這與感染耐藥基因的MP有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)攜帶耐藥基因的MP感染者在臨床表現(xiàn)上更嚴(yán)重，胸部X線表現(xiàn)以大片狀陰影為主，更易出現(xiàn)肺外損害，肺外損害表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，且病程更長，應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物時(shí)間及退熱時(shí)間更長，更容易發(fā)展為SMPP。與之相比，未攜帶耐藥基因的MP感染者的臨床表現(xiàn)更輕，胸部X線表現(xiàn)以斑片影為主，肺外損害較輕，以消化系統(tǒng)為主，病程較短［69］。但臨床上對于耐藥株的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)、體外培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)等用于診斷耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎支原體（MRMP）的直接證據(jù)的技術(shù)尚未全面普及，可以大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)用時(shí)間作為間接證據(jù)，當(dāng)常規(guī)使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療3～5 d，患兒仍持續(xù)發(fā)熱或者影像學(xué)改變加重時(shí)，要注意向SMPP發(fā)展的可能［70］。（3）研究表明，及時(shí)使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療SMPP患兒可顯著降低病死率［71］。對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的延遲使用是SMPP發(fā)生甚至死亡的高危因素［72］。多中心的研究發(fā)現(xiàn)，早期經(jīng)驗(yàn)性使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物有助于減少M(fèi)PP患兒的病程和住院時(shí)間［73］，未來如果有高質(zhì)量研究，可進(jìn)一步納入定量分析。

此外，免疫功能在MPP的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，所以IgE水平也被認(rèn)為與SMPP的進(jìn)展高度相關(guān)。在復(fù)雜的MPP發(fā)病機(jī)制中，感染后機(jī)體會產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致免疫功能出現(xiàn)障礙，從而加速疾病的進(jìn)展［74-75］。MP的表面蛋白以及產(chǎn)生的呼吸窘迫綜合征毒素會導(dǎo)致機(jī)體的IgE水平升高，進(jìn)而引發(fā)變態(tài)反應(yīng)，誘發(fā)氣道高反應(yīng)，導(dǎo)致患兒的氣道順應(yīng)性降低［76-77］。IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)對于氣道和肺功能產(chǎn)生明顯影響，過度的免疫反應(yīng)會加重MPP的病情［78-79］。高水平的IgE被視為免疫系統(tǒng)紊亂的標(biāo)志［80-81］。MPP患兒中，高水平的IgE與組織損傷、全身炎癥的嚴(yán)重程度、較長的發(fā)熱病程以及更常見的肺內(nèi)外并發(fā)癥相關(guān)，增加了發(fā)展為SMPP甚至發(fā)生壞死性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。因此，根據(jù)這些理論，IgE可能是SMPP和MP感染后并發(fā)癥的生物標(biāo)志物［82-83］。PODDIGHE等［84］發(fā)現(xiàn)，感染MP的患者血清IgE水平會出現(xiàn)明顯的升高，而具有肺外表現(xiàn)的SMPP患兒的IgE水平更高。BAO等［85］的研究證實(shí)，SMPP患兒體內(nèi)的MP載量與IgE水平都處于較高水平。因缺乏IgE水平是否為發(fā)生兒童SMPP危險(xiǎn)因素的高質(zhì)量研究，故二者的關(guān)系需要進(jìn)一步的研究以進(jìn)行定量分析。

早期和準(zhǔn)確識別SMPP是兒科一線醫(yī)務(wù)人員在治療時(shí)亟需關(guān)注的問題。本研究結(jié)果表明，肺下葉病變，高M(jìn)P抗體滴度，肺部大片狀實(shí)變，發(fā)熱時(shí)間較長，WBC、CRP、D-二聚體、LDH、ESR、PCT升高等因素是兒童SMPP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。此外，一些未納入定量分析的影響因素如抗生素使用現(xiàn)狀、耐藥株的感染和延遲使用阿奇霉素等也屬于關(guān)鍵影響因素。因此，應(yīng)該加強(qiáng)早期識別，確保診斷準(zhǔn)確，及時(shí)采取早期干預(yù)和有針對性的治療，以提高對SMPP進(jìn)展的警惕。

然而，本研究仍存在一定的局限性：（1）納入的研究來自單一醫(yī)學(xué)中心。（2）納入的研究限于中國地區(qū)，因此可能不具備代表整個(gè)人群的廣泛性。因此，未來研究需要更多關(guān)注兒童SMPP危險(xiǎn)因素，特別是需要關(guān)注一些潛在具有較高價(jià)值的因素，如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥、IgE、PLT、鐵蛋白等，但目前原始臨床研究數(shù)據(jù)較少，難以進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和綜合分析。（3）納入研究均為病例對照研究，這種研究設(shè)計(jì)限制了研究的深度，同時(shí)存在多種潛在偏倚難以避免。（4）研究數(shù)量有限，難以進(jìn)行詳細(xì)的亞組分析。因此，在今后的研究中，應(yīng)盡量展開高質(zhì)量、多中心、大樣本的病例對照研究以及前瞻性研究，以驗(yàn)證和豐富有關(guān)SMPP的相關(guān)危險(xiǎn)因素。同時(shí)，可以采用專家共識的方法來進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)果，以確保其準(zhǔn)確性。

作者貢獻(xiàn)：楊碩、李新民提出主要研究目標(biāo)，負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施，撰寫論文；劉新穎進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集與整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，圖、表的繪制與展示；王慧哲、李煥敏進(jìn)行論文的修訂；李新民負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。