創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后腸道屏障變化及其可能機(jī)制的研究進(jìn)展

王芳芳，朱莉，幸佳佳，龐日朝，茍翔，張安仁

1.610075 四川省成都市，成都中醫(yī)藥大學(xué)養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院

2.610083 四川省成都市，中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科

3.200434 上海市，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科

創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷主要包括創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）和脊髓損傷（spinal cord injury，SCI），常發(fā)生于高空墜落、交通事故和暴力事件，其高致殘率和復(fù)雜多樣的并發(fā)癥嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量［1-2］。由于創(chuàng)傷性中樞損傷后神經(jīng)修復(fù)存在復(fù)雜微環(huán)境及再生調(diào)節(jié)機(jī)制，目前尚未從根本上突破治療瓶頸［3］。然而隨著美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）“人類微生物組計(jì)劃”和歐盟“人類腸道宏基因組歐洲計(jì)劃”的展開，越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)“腸-腦軸”是連接腸道和中樞的信息交換網(wǎng)絡(luò)，腸道微生物群在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病過程中發(fā)揮重要作用［4］。創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)損傷后可能導(dǎo)致腸道微環(huán)境紊亂，如腸道微生物群失衡、腸道通透性增加、胃腸黏膜損傷等，經(jīng)常并發(fā)不同程度的急性胃腸道功能障礙［5-6］。并且近年來(lái)，大量研究提示腸道微環(huán)境可以作為創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷嚴(yán)重程度的診斷以及疾病治療的重要作用靶點(diǎn)［6］。

研究表明，腸道微環(huán)境主要由腸道微生物群及腸黏膜細(xì)胞等構(gòu)成，可參與機(jī)體物質(zhì)代謝和免疫調(diào)節(jié)，然而微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)建立在腸道微生物群（微生物屏障）、腸道黏液層（化學(xué)屏障）、腸道上皮細(xì)胞（機(jī)械屏障）及腸道免疫細(xì)胞（免疫屏障）的微妙平衡之上［7］。因此，本文以此為著眼點(diǎn)展開綜述，系統(tǒng)描述創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)損傷后腸道各個(gè)屏障的結(jié)構(gòu)和功能變化（圖1）及其與中樞的雙向作用，并對(duì)致使腸屏障破壞的可能機(jī)制進(jìn)行闡述，為將來(lái)腸道微環(huán)境在創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病的臨床診治及進(jìn)一步研究提供一定參考。

圖1 創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)損傷后腸道屏障的變化Figure 1 Changes of intestinal barrier after traumatic central nervous system injury

1 文獻(xiàn)檢索策略

以“Traumatic central nervous system injury，Traumatic brain injury，Spinal cord injury，Intestinal microbiota，Intestinal epithelial barrier，Intestinal mucosal barrier，Intestinal immune barrie”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science；以“創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、腸道微生物群、腸道機(jī)械屏障、腸道黏膜屏障、腸道免疫屏障”為中文關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023-04-01。納入標(biāo)準(zhǔn)：已發(fā)表的文獻(xiàn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)信息少、重復(fù)發(fā)表、無(wú)法獲得全文或者質(zhì)量差的文獻(xiàn)。最終納入文獻(xiàn)54篇。

2 腸道微生物屏障

腸道微生物群是定植在消化道中的微生物集合，位于管腔表面，是人體不可或缺的“微生物器官”，其不僅可以促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化與吸收，還可以通過競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)、釋放抗菌物質(zhì)以及占據(jù)附著部位來(lái)提高對(duì)有害細(xì)菌和病原體的抵抗力，促進(jìn)腸道健康，是腸道的微生物屏障［8-9］。研究表明，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物可以通過神經(jīng)、體液以及淋巴途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育，如血-腦脊液屏障形成、髓鞘生成、神經(jīng)發(fā)生和小膠質(zhì)細(xì)胞成熟等［10-11］。創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后腸道微生物群穩(wěn)態(tài)失衡，反過來(lái)，紊亂的腸道微生物群可能是導(dǎo)致機(jī)體繼發(fā)性損傷加重的重要誘因［12］。

臨床及臨床前研究均發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)損傷后腸道微生物群發(fā)生紊亂，表現(xiàn)為有益菌減少而致病菌富集。具體地，意大利學(xué)者BAZZOCCHI等［13］招募100名SCI患者，將其與年齡和性別相匹配的健康人的腸道微生物群分布做比較，得出SCI患者有多個(gè)菌科出現(xiàn)差異富集，如腸桿菌科（8.3%∶0.5%）、疣微菌科（7.2%∶0.4%），而產(chǎn)生短鏈脂肪酸的瘤胃球菌科（15.5%∶23.6%）顯著減少。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)SCI患者腸道微生物群分析發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群失調(diào)與SCI后運(yùn)動(dòng)功能障礙的損傷持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度以及免疫功能抑制密切相關(guān)［14-15］。同樣地，研究者在TBI患者入院后0、3、7 d采集其直腸微生物樣本發(fā)現(xiàn)，變形菌門中致病菌腸桿菌科是最大的類群［16］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，KANG等［17］對(duì)T8～T10創(chuàng)傷性SCI小鼠腸道菌群分析得出，SCI后腸道微生物群紊亂嚴(yán)重，其中包括促炎細(xì)菌（如志賀菌、擬桿菌、葡萄球菌和黏液螺旋菌）顯著增加，抗炎細(xì)菌（如乳酸桿菌、異體菌和薩特菌）減少。另外，YANG等［18］發(fā)現(xiàn)相較于假手術(shù)組，TBI小鼠模型在造模后7 h條件致病菌如乳酸梭菌、擬桿菌和鏈球菌顯著生長(zhǎng)，并出現(xiàn)細(xì)菌易位至肺部誘發(fā)肺部感染。反過來(lái)，紊亂的腸道微生物群可能加劇中樞神經(jīng)炎癥。ZHENG等［19］將TBI小鼠紊亂的腸道微生物群定植到正常小鼠腸道，發(fā)現(xiàn)正常小鼠在糞菌移植后28 d出現(xiàn)海馬小膠質(zhì)細(xì)胞的持續(xù)激活，這表明TBI后腸道微生物群失調(diào)可誘發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞長(zhǎng)期活化介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。多項(xiàng)研究也提示，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物可以作為中樞損傷嚴(yán)重程度及部分并發(fā)癥的生物標(biāo)志物。比如，研究表明SCI后，腸道微生物群代謝產(chǎn)物可以通過血脊髓屏障進(jìn)入中樞系統(tǒng)，引起神經(jīng)炎癥，其中L-亮氨酸、L-蛋氨酸及L-苯丙氨酸等在激活SCI后氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用［17］。HE等［20］表明菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸可以減輕脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，對(duì)SCI神經(jīng)恢復(fù)至關(guān)重要，而SCI后短鏈脂肪酸含量顯著下降。另外，TARASKINA等［21］表明TBI會(huì)改變腸道微生物的組成，而改變的微生物通過各組細(xì)菌代謝產(chǎn)物影響著TBI嚴(yán)重程度、神經(jīng)可塑性和代謝途徑。

綜上所述，創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷可以導(dǎo)致腸道微生物屏障破壞，腸道微生物群穩(wěn)態(tài)失衡，而腸道微生物群的改變反過來(lái)又可作為中樞損傷的生物標(biāo)志物，可以反饋和改變中樞損傷的恢復(fù)。這也提示，腸道微生物群可以作為監(jiān)測(cè)創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)損傷患者病情變化以及預(yù)防繼發(fā)性損傷的重要靶點(diǎn)。

3 腸道化學(xué)屏障

腸道黏液層富含黏蛋白、消化酶、抗菌肽和免疫球蛋白等，是覆蓋在腸上皮細(xì)胞表面的黏液屏障，可以塑造腸道微生物群的組成，調(diào)節(jié)吸收和分泌功能以及腸道通透性，并且可防止管腔微生物群與上皮表面直接接觸，形成腸道的化學(xué)屏障［22］。作為腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)控者，在創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，黏液層相關(guān)成分發(fā)生變化，破壞腸道穩(wěn)態(tài)，進(jìn)一步影響中樞局部損傷恢復(fù)。

黏蛋白是腸上皮杯狀細(xì)胞主要的分泌物，其與腸腔內(nèi)一些物質(zhì)及水混合形成黏液凝膠，是宿主抵御腸道內(nèi)容物的第一道防線［23］。HOULDEN等［24］研究結(jié)果顯示，TBI小鼠模型造模后72 h，盲腸杯狀細(xì)胞數(shù)量以及其黏蛋白的表達(dá)相較于假手術(shù)組顯著降低。溶菌酶是腸道潘氏細(xì)胞分泌的重要物質(zhì)，對(duì)腸道病原菌的傳播和擴(kuò)散有抑制作用。然而，TBI小鼠在損傷后3 d與假手術(shù)組小鼠相比較，潘氏細(xì)胞中的溶菌酶水平顯著降低［18］。此外，分泌免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA）的漿細(xì)胞可以轉(zhuǎn)移到大腦進(jìn)而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；ZHOU等［25］研究表明，腦損傷后腸道黏液層黏蛋白2（mucin 2，MUC2）和SIgA的表達(dá)顯著降低。腸道黏液層黏蛋白水平的變化與腸道健康以及對(duì)感染的易感性密切相關(guān)。

綜上所述，腸道黏液層可以通過分泌黏蛋白以及抗菌物質(zhì)來(lái)維持腸道穩(wěn)態(tài)。然而創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后腸道化學(xué)屏障功能受到影響，黏蛋白以及相關(guān)抗菌蛋白分泌水平降低可致使微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌或內(nèi)毒素穿過腸屏障而增加感染易感性以及加劇中樞繼發(fā)性損傷。

4 腸道機(jī)械屏障

腸道機(jī)械屏障位于黏液層下，由排列在絨毛突起和隱窩凹陷中的單層上皮細(xì)胞組成，包括負(fù)責(zé)營(yíng)養(yǎng)吸收的腸細(xì)胞、分泌黏蛋白的杯狀細(xì)胞、分泌激素的腸內(nèi)分泌細(xì)胞、分泌抗菌肽的潘氏細(xì)胞以及其他功能尚未清楚的細(xì)胞［25］。腸上皮的完整性和上皮細(xì)胞間的緊密連接是維持腸屏障功能的重要因素。然而，創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，腸道機(jī)械屏障被破壞，黏膜通透性增加，機(jī)械屏障受損可導(dǎo)致機(jī)體電解質(zhì)紊亂、細(xì)菌易位、全身炎癥反應(yīng)、多器官功能衰竭等后果，進(jìn)一步增加死亡率，延長(zhǎng)住院時(shí)間［26］。報(bào)道指出，許多重型顱腦創(chuàng)傷患者死于多器官功能障礙綜合征，而非腦創(chuàng)傷本身［27］。

緊密連接是腸上皮細(xì)胞之間的重要連接，形成防止腸道細(xì)菌和毒素移位的重要網(wǎng)絡(luò)，已被證明與腸道屏障完整性密切相關(guān)。JING等［10］研究結(jié)果顯示，SCI小鼠相較于假手術(shù)組其結(jié)腸中帶狀閉合蛋白1（ZO-1）和閉鎖蛋白（occludin）等緊密連接蛋白表達(dá)顯著減少，腸道機(jī)械屏障完整性遭到破壞。相似地，LIU等［28］在SCI大鼠模型中也發(fā)現(xiàn)腸道微觀病理改變?nèi)缒c絨毛受損，腸毛細(xì)血管充血以及腸隱窩深度增加，同時(shí)閉合蛋白1（claudin-1）和鈣黏蛋白E（E-cadherin）的表達(dá)顯著降低。腸道緊密連接蛋白或其調(diào)節(jié)因子的表達(dá)或活性改變會(huì)導(dǎo)致腸道對(duì)大分子的通透程度改變［26］。同樣，TBI后也發(fā)生了腸道上皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致腸道通透性增加，LIU等［29］指出TBI造模會(huì)導(dǎo)致大鼠腸上皮細(xì)胞通透性增高，這與緊密連接蛋白ZO-1和occludin的表達(dá)減少有關(guān)，并且腸道通透性增高可能與腦損傷后誘導(dǎo)的腸道氧化應(yīng)激 ERK/Nrf2/HO-1信號(hào)通路有關(guān)。DUAN等［30］則對(duì)不同損傷分級(jí)的TBI大鼠造模24 h后處死發(fā)現(xiàn)，大鼠腸絨毛上皮細(xì)胞發(fā)生不同程度的腫脹變性而致絨毛廣泛剝脫塌陷，而腦損傷程度與腸黏膜損傷以及腸道功能障礙程度呈正相關(guān)。

綜上所述，創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷會(huì)導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞及緊密連接受損，腸道通透性增加，腸機(jī)械屏障遭到破壞。并且，腸道機(jī)械屏障的損傷可能會(huì)增加細(xì)菌與內(nèi)毒素易位的風(fēng)險(xiǎn)，引發(fā)多器官功能障礙或膿毒血癥的發(fā)展。

5 腸道免疫屏障

人體內(nèi)約70%的免疫細(xì)胞位于胃腸道，形成腸道相關(guān)淋巴組織（Gut-associated lymphoid tissue，GALT），其主要包括Peyer氏斑、腸系膜淋巴結(jié)、分離的淋巴濾泡、淋巴細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞［31］。彌漫性GALT包括上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞和固有層中的淋巴細(xì)胞。大多數(shù)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞是CD8+T細(xì)胞，其不斷地監(jiān)測(cè)和響應(yīng)管腔細(xì)菌和其他抗原；固有層中包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的各種免疫細(xì)胞，通過呈遞抗原、產(chǎn)生抗體和分泌細(xì)胞因子來(lái)協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)［32］。腸道免疫主要是一種先天免疫反應(yīng)，其關(guān)鍵成分包括模式識(shí)別受體和抗菌肽，形成腸道的免疫屏障［33］。創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后腸道屏障的損傷會(huì)直接觸發(fā)腸道先天性免疫反應(yīng)。

KIGERL等［34］則通過流式細(xì)胞術(shù)分析得出，SCI誘導(dǎo)的腸道生態(tài)失調(diào)可以激活GALT中的免疫細(xì)胞，其中B淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞、DC細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，并且腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）等炎癥因子表達(dá)也顯著增加。OUYANG等［35］研究也顯示，SCI大鼠相較于假手術(shù)組腸道中炎癥因子IL-1β、TNF-α及核因子κB（NF-κB）表達(dá)顯著升高。腸道的免疫細(xì)胞通過分泌炎癥因子可能會(huì)進(jìn)一步加重中樞炎癥損傷。例如RONG等［36］研究顯示，SCI后結(jié)腸中TLR-4/MyD88炎癥信號(hào)通路的激活可以加劇脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的中樞繼發(fā)性炎癥反應(yīng)。另有研究表明，SCI后損傷局部膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子及其受體可誘導(dǎo)外周白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞遷移至中樞，從而加劇炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［37］。相似地，MIAO等［38］發(fā)現(xiàn)TBI大鼠模型相較于假手術(shù)組，結(jié)腸中CD3+細(xì)胞、CD4+和CD8+T細(xì)胞、CD45+細(xì)胞和CD103+細(xì)胞的比例顯著升高，其與繼發(fā)性肺部感染呈正相關(guān)。HU等［39］發(fā)現(xiàn)TBI大鼠在造模后40 h，空腸組織中CD40蛋白水平、NF-κB DNA結(jié)合活性顯著升高，并且空腸IL-1β和TNF-α的濃度也顯著增加。另外，TBI急性期會(huì)導(dǎo)致腸道功能障礙，損傷的腸道會(huì)釋放炎癥因子如TNF-α、IL-1β、白介素6（IL-6）和趨化因子在腦實(shí)質(zhì)、腦脊液以及血清中的表達(dá)顯著增加，引起了一系列以神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活、血-腦脊液屏障破壞、炎性因子和趨化因子釋放為特征的繼發(fā)性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［40］。

以上研究表明，創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，腸道穩(wěn)態(tài)受到破壞，腸道免疫作為機(jī)體先天性免疫的一道防線隨即做出反應(yīng)，腸道免疫細(xì)胞可能被中樞膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子募集，通過 “腸-腦軸”作用于中樞損傷局部，可進(jìn)一步加重中樞繼發(fā)性炎癥損傷。

綜上所述，創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后可導(dǎo)致腸道屏障結(jié)構(gòu)和功能破壞，使得腸道微環(huán)境紊亂，而紊亂失衡的腸道微環(huán)境又可反作用于中樞，加重中樞的繼發(fā)性損傷。腸道屏障作為中樞損傷后的重要一環(huán)，致使其破壞的背后機(jī)制值得探索。

6 創(chuàng)傷性神經(jīng)系統(tǒng)損傷致腸屏障破壞的相關(guān)機(jī)制

6.1 營(yíng)養(yǎng)不良

創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，患者機(jī)體易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)狀況不良的現(xiàn)象。FLURY等［41］對(duì)252名SCI患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)篩查，發(fā)現(xiàn)62%的患者在受傷后3個(gè)月有營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，并且對(duì)臨床結(jié)局有明顯的負(fù)面影響。同樣，研究表明，腦損傷后機(jī)體分解代謝亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)消耗和能量需求較前增加4%，而早期患者營(yíng)養(yǎng)支持不足會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)而增加并發(fā)癥的發(fā)生率［42］。KWAK等［43］研究表明，物理性腸營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)導(dǎo)致腸道黏膜厚度以及腸杯狀細(xì)胞數(shù)量顯著減少進(jìn)而使得腸道黏膜屏障受損。PATTERSON等［44］則表明腸道營(yíng)養(yǎng)不良可以導(dǎo)致腸道微生物群紊亂，機(jī)會(huì)致病菌腸桿菌科顯著擴(kuò)張，盲腸和結(jié)腸腸道屏障功能障礙，這些均可加劇細(xì)菌及內(nèi)毒素脂多糖易位，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。在營(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài)下，腸道內(nèi)各種消化酶分泌減少，其化學(xué)性殺菌作用減弱使得腸道內(nèi)異源細(xì)菌過度繁殖，這可能會(huì)引起腸道微生物屏障穩(wěn)態(tài)失衡［45］。此外，患者由于早期禁食，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺失可能會(huì)使得腸黏膜萎縮，對(duì)腸屏障功能造成損害。

綜上所述，創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷后機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)需求量增加而實(shí)際補(bǔ)充不足可能造成患者營(yíng)養(yǎng)狀況較差，腸營(yíng)養(yǎng)的不足可能會(huì)導(dǎo)致腸道屏障功能障礙，如腸道黏膜結(jié)構(gòu)破壞，腸道微生物群發(fā)生紊亂等。

6.2 缺血再灌注損傷

創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生后，機(jī)體處于顯著應(yīng)激狀態(tài)常發(fā)生低血容量休克，胃腸道血流量顯著減少會(huì)導(dǎo)致腸黏膜出現(xiàn)缺血缺氧，血流再灌注則會(huì)加重腸黏膜氧化應(yīng)激損傷和屏障功能障礙。BESECKER等［5］研究結(jié)果顯示，T3-SCI大鼠損傷急性期后出現(xiàn)內(nèi)臟灌注不足，腸系膜上動(dòng)脈血流量顯著減少，這些與腸道形態(tài)異常和炎癥標(biāo)志物升高相吻合。另有研究發(fā)現(xiàn)，SCI后全身血液的重新分布導(dǎo)致腸道缺血和缺氧，這也擾亂了緊密連接蛋白的表達(dá)，增加了腸道通透性，導(dǎo)致腸道屏障受損，細(xì)菌和內(nèi)毒素從腸道轉(zhuǎn)移到血液中，引起腸源性全身感染和敗血癥，嚴(yán)重影響了患者的病情［46］。另外，LIU等［6］研究表明，SCI大鼠術(shù)后3 d腸屏障通透性顯著增加，腸屏障緊密連接蛋白顯著降低，脂多糖更易通過腸屏障進(jìn)入外周循環(huán)；其后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，SCI大鼠在術(shù)后3 d腸道氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛（malondialdehyde，MDA）升高，而超氧化物歧化酶（super oxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽酶（glutathione，GSH）等抗氧化應(yīng)激的酶活性顯著降低，顯示腸黏膜缺血或再灌注導(dǎo)致腸道氧化應(yīng)激的發(fā)生。在TBI的相關(guān)研究中也有相似的發(fā)現(xiàn)，QIN等［47］研究結(jié)果顯示，TBI大鼠空腸組織氧化應(yīng)激水平相關(guān)因子如活性氧（reactive oxygen species，ROS）和脂質(zhì)過氧化物（lipid peroxide，LPO）明顯增加而抗氧化因子SOD表達(dá)下降，證實(shí)TBI后腸道存在顯著氧化應(yīng)激損傷。

綜上所述，創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)損傷后，機(jī)體由于創(chuàng)傷應(yīng)激常會(huì)出現(xiàn)內(nèi)臟灌注不足，腸黏膜缺血缺氧及再灌注損傷會(huì)引發(fā)腸道氧化應(yīng)激，這些均會(huì)導(dǎo)致腸道屏障通透性增加以及屏障破壞加重。

6.3 炎性反應(yīng)

中樞創(chuàng)傷性損傷后，先天免疫系統(tǒng)作為第一道防線首先做出反應(yīng)，其中巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和γδT細(xì)胞參與了對(duì)中樞損傷的先天免疫反應(yīng)［48］。腸道免疫屬于先天免疫，而免疫細(xì)胞的激活會(huì)導(dǎo)致NF-κB、TNF-α、IL-1β、一氧化氮和血小板激活因子等炎癥介質(zhì)的釋放，可能引起腸道黏膜損傷。多項(xiàng)動(dòng)物研究結(jié)果顯示，TBI后腸道促炎因子IL-1β、TNF-α和IL-6等表達(dá)顯著增加，腸道組織出現(xiàn)炎癥浸潤(rùn)［49-50］。在SCI大鼠損傷模型中也有相似發(fā)現(xiàn)，OUYANG等［35］研究結(jié)果表明SCI大鼠相較于假手術(shù)組其腸道IL-1β、TNF-α和NF-κB蛋白表達(dá)顯著升高。TNF-α是作用于緊密連接蛋白而引起腸道高通透性的核心因素，其可與腸上皮細(xì)胞上的TNF-α受體結(jié)合，激活多條途徑，如NF-κB途徑，上調(diào)IL-1β和IL-6的基因表達(dá)，從而增加緊密連接的通透性［51］。

綜上所述，創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)損傷后引發(fā)一系列免疫反應(yīng)，腸道作為先天性免疫的重要器官，在損傷早期免疫細(xì)胞激活介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)會(huì)加劇，炎癥因子會(huì)進(jìn)一步損傷腸道黏膜結(jié)構(gòu)，致使腸道屏障破壞。

6.4 神經(jīng)遞質(zhì)與激素釋放

研究表明，創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)損傷后腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)末梢釋放大量?jī)翰璺影?，?dǎo)致全身交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，引起內(nèi)臟血管痙攣，腸黏膜血流量減少，腸黏膜屏障受損［52-53］。神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）是一種多肽類神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，在交感神經(jīng)連接處與去甲腎上腺素同時(shí)發(fā)揮作用。DUAN等［30］研究結(jié)果顯示，TBI大鼠血漿中NPY濃度與空腸NPY基因和蛋白表達(dá)同步升高，而NPY水平升高可能是造成腸黏膜結(jié)構(gòu)損傷的重要因素。此外，多巴胺是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織中，消化道也含有許多多巴胺能細(xì)胞，而神經(jīng)系統(tǒng)中的多巴胺能神經(jīng)元興奮會(huì)導(dǎo)致多巴胺釋放到突觸間隙，這可能會(huì)減少胃腸道的血液供應(yīng)，并破壞腸道黏膜屏障［54］。

綜上所述，中樞神經(jīng)創(chuàng)傷性損傷可能引發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的一系列反應(yīng)，進(jìn)而通過神經(jīng)遞質(zhì)和激素釋放等體液調(diào)節(jié)方式作用于外周，調(diào)節(jié)腸道血流供應(yīng)，影響腸道屏障功能。

7 小結(jié)與展望

綜合上述分析，創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能導(dǎo)致腸道微生物屏障、化學(xué)屏障、機(jī)械屏障和免疫屏障的功能障礙，而腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)是建立在這些屏障的微妙平衡基礎(chǔ)之上，腸道微環(huán)境的失衡則可反作用于中樞，進(jìn)一步加重中樞繼發(fā)性損傷以及其他并發(fā)癥，而中樞創(chuàng)傷性損傷導(dǎo)致的腸道屏障功能障礙可能涉及多種機(jī)制，如中樞損傷后腸道營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足、腸黏膜缺血再灌注損傷、炎性改變以及神經(jīng)遞質(zhì)與激素的釋放等。

隨著對(duì)“腸-腦軸”及其雙向作用的研究深入，中樞系統(tǒng)疾病發(fā)生后的腸道已經(jīng)成為研究人員關(guān)注的熱點(diǎn)及重要靶點(diǎn)。創(chuàng)傷性中樞損傷引起的腸道屏障功能障礙不僅可以影響患者腸道的功能，引發(fā)胃腸道并發(fā)癥，而且還能夠反饋中樞的病理情況，影響中樞神經(jīng)功能的恢復(fù)。腸屏障功能障礙涉及多種機(jī)制，針對(duì)不同機(jī)制的靶向干預(yù)可能保護(hù)腸屏障功能，進(jìn)而有助于減輕中樞的繼發(fā)性損傷。然而目前對(duì)創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)損傷后腸屏障功能障礙的發(fā)生率尚不清楚，特別是針對(duì)SCI后腸屏障的研究甚少，確切的發(fā)病機(jī)制仍待進(jìn)一步闡明，因此確切有效的靶向干預(yù)仍然有限。未來(lái)的臨床及基礎(chǔ)研究可更多地關(guān)注創(chuàng)傷性中樞損傷后的腸道屏障，并對(duì)其機(jī)制做更加深入探索。

作者貢獻(xiàn)：王芳芳提出研究選題方向，進(jìn)行論文的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)及資料的整理，并撰寫論文初稿；朱莉、幸佳佳負(fù)責(zé)檢索和匯總文獻(xiàn)及資料；茍翔對(duì)初稿進(jìn)行修訂；龐日朝、張安仁負(fù)責(zé)論文的質(zhì)量控制及審校，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無(wú)利益沖突。