移植前骨骼肌質(zhì)量對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植早期結(jié)果的影響研究

吳芳芳，杜珊珊，杜欣*，許汝福，孫愛華，孔佩艷，高蕾，張曦

1.400037 重慶市，陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院血液病醫(yī)學(xué)中心 創(chuàng)傷與化學(xué)中毒全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 血液病與微環(huán)境重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

2.400037 重慶市，陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院營養(yǎng)科

3.400037 重慶市，陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥劑科

異基因造血細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是一種治療血液系統(tǒng)疾病的有效手段［1］。但是接受allo-HSCT的患者常由于其基礎(chǔ)疾病、既往化療和治療相關(guān)毒性而導(dǎo)致營養(yǎng)不良。allo-HSCT前的營養(yǎng)不良與不良的臨床結(jié)果相關(guān)［2-8］，有研究顯示肌肉量比白蛋白等血生化指標(biāo)能更早地反映患者的營養(yǎng)狀況［9］，移植前低骨骼肌質(zhì)量（skeletal muscle mass，SMM）發(fā)生率高達(dá)62.8%［10］，已有研究證實(shí)移植前SMM與非復(fù)發(fā)死亡、總生存率、慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）等生存結(jié)局相關(guān)［11-13］，而移植早期部分并發(fā)癥如口腔黏膜炎與生存結(jié)局有關(guān)［14］。有研究表明骨骼肌含量低與腫瘤患者的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率及各種抗腫瘤治療的不良反應(yīng)率增高密切相關(guān)［15-17］，而移植前SMM對(duì)移植早期相關(guān)并發(fā)癥是否存在影響目前尚不明確。假設(shè)allo-HSCT前低SMM可能對(duì)移植早期的結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，本研究觀察SMM對(duì)移植早期臨床結(jié)果的影響，為臨床早期實(shí)施營養(yǎng)干預(yù)改善臨床結(jié)果提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2022年1—10月在陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院血液病醫(yī)學(xué)中心行allo-HSCT的白血病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合白血病診斷［18-20］，行外周血造血干細(xì)胞移植和/或骨髓移植的患者；（2）年齡18～65歲；（3）病情穩(wěn)定，意識(shí)清楚，能配合完成各項(xiàng)測量指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）移植前合并嚴(yán)重的心、腦、腎等臟器疾??；（2）非首次進(jìn)行allo-HSCT；（3）體內(nèi)有支架、心臟起搏器等金屬物不能行身體成分檢測；（4）預(yù)處理前已存在低蛋白血癥或診斷感染。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病情加重?zé)o法繼續(xù)配合者及移植過程中死亡或隨訪期間拒絕參加的患者；（2）觀察期（移植后30 d）造血重建不良。本研究通過陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)2022研第283-01），所有患者同意參與此研究并簽署知情同意書。

1.2 樣本量估計(jì)

根據(jù)文獻(xiàn)［21］報(bào)道的重度口腔黏膜炎發(fā)生率，暴露組為52.0%，非暴露組為24.0%，以α=0.05，β=0.2，采用隊(duì)列研究的樣本含量計(jì)算公式估計(jì)樣本量，考慮10%的脫落率，每組42例，兩組84例。

1.3 研究方法

采用自行設(shè)計(jì)的一般資料調(diào)查表收集患者的基線資料，包括性別、年齡、診斷、移植類型等資料。在預(yù)處理前1 d完成患者基線資料的收集和SMM的檢測，建立癥狀觀察表每日動(dòng)態(tài)記錄移植早期（移植后30 d內(nèi)）癥狀情況和造血重建時(shí)間。

1.3.1 SMM檢測：采用韓國Biospace公司生產(chǎn)的InbodyS10進(jìn)行人體成分分析，該儀器采用生物電阻抗原理。于患者入倉后預(yù)處理之前在空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行測量，受試者光腳自然站立于檢測儀器上，雙手握住手部電極，輸入患者信息后可直接得到患者的人體成分分析結(jié)果。儀器檢測SMM標(biāo)準(zhǔn)范圍為標(biāo)準(zhǔn)骨骼肌含量的90%～110%，SMM檢測結(jié)果低于參考值下限為低SMM組，在參考值范圍內(nèi)為正常SMM組。

1.3.2 口腔黏膜炎采用世界衛(wèi)生組織（WHO）口腔黏膜反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［22］評(píng)估，具體分級(jí)情況如下。0級(jí)：口腔黏膜完整無異常，患者無癥狀；Ⅰ級(jí)：口腔中出現(xiàn)1～2個(gè)小潰瘍，輕度紅腫疼痛，不影響進(jìn)食；Ⅱ級(jí)：口腔出現(xiàn)1～2個(gè)大潰瘍或數(shù)個(gè)小潰瘍，且疼痛感覺加重，進(jìn)半流質(zhì)食物；Ⅲ級(jí)：口腔出現(xiàn)2個(gè)以上大潰瘍，疼痛感覺明顯，進(jìn)流質(zhì)飲食；Ⅳ級(jí)：口腔出現(xiàn)2個(gè)以上大潰瘍或面積較大的融合性潰瘍，疼痛劇烈難忍，不能進(jìn)食。

1.3.3 感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》執(zhí)行。在臨床診斷基礎(chǔ)上，符合下述條件之一即可診斷：（1）痰細(xì)菌定量培養(yǎng)分離病原菌數(shù)≥106 cfu/mL；（2）血液培養(yǎng)分離出病原微生物；（3）糞便或肛拭子標(biāo)本培養(yǎng)出腸道病原體；（4）清潔中段尿或?qū)蛄羧∧蛞海ǚ橇糁脤?dǎo)尿）培養(yǎng)革蘭陽性球菌菌數(shù)≥104 cfu/mL，革蘭陰性桿菌菌數(shù)≥105 cfu/mL。

1.3.4 顯性消化道出血被定義為嘔血、黑便或血便［23-24］，觀察移植患者發(fā)生顯性消化道出血的情況。

1.3.5 腹瀉指排便次數(shù)明顯超過平時(shí)習(xí)慣（>3次/d），糞質(zhì)稀薄，含水量增加（>85%），大便可伴有黏液、膿血或未消化的食物［25］。

1.3.6 惡心嘔吐：惡心是以反胃和/或急需嘔吐為特征的狀態(tài)；嘔吐是胃內(nèi)容物經(jīng)口吐出的一種反射動(dòng)作。患者主訴有惡心嘔吐癥狀即診斷為惡心嘔吐。

1.3.7 低蛋白血癥：血清白蛋白<35 g/L或血清總蛋白<60 g/L［26］即診斷為低蛋白血癥。

1.3.8 胃痛/腹痛采用疼痛數(shù)字評(píng)分法，用數(shù)字0～10代表疼痛程度，0為無疼痛，≥1分為有疼痛。患者主訴疼痛，經(jīng)醫(yī)務(wù)人員查體確認(rèn)疼痛部位為胃部/腹部即可確定為胃痛/腹痛。

1.3.9 造血重建時(shí)間：監(jiān)測患者血常規(guī)結(jié)果，了解其造血重建情況，主要包括中性粒細(xì)胞植活時(shí)間和血小板植活時(shí)間。中性粒細(xì)胞植活定義為連續(xù)3 d中性粒細(xì)胞超過0.5×109/L，其第1天為中性粒細(xì)胞植活時(shí)間。血小板植活定義為在脫離血制品輸注的情況下，連續(xù)7 d血小板計(jì)數(shù)≥20×109/L，干細(xì)胞回輸?shù)窖“逵?jì)數(shù)≥20×109/L持續(xù)7 d的第1天為血小板植入時(shí)間。造血重建不良定義為中性粒細(xì)胞或血小板植入時(shí)間超過干細(xì)胞回輸后28 d。

1.4 質(zhì)量控制

（1）檢測人體成分時(shí)由專人負(fù)責(zé)，使用指定的專用儀器進(jìn)行檢測；（2）口腔黏膜炎及顯性消化道出血情況由專人負(fù)責(zé)動(dòng)態(tài)觀察癥狀變化并做記錄，中性粒細(xì)胞植活時(shí)間由研究者從電子病例的檢驗(yàn)結(jié)果中獲取。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。本研究涉及的計(jì)量資料均呈非正態(tài)分布，以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；兩組間等級(jí)資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本情況

本研究計(jì)劃納入樣本84例，其中有3例觀察期內(nèi)造血干細(xì)胞植入不良，1例患者在檢測過程中拒絕參加，1例患者部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，2例患者因基本信息錄入錯(cuò)誤導(dǎo)致內(nèi)容重復(fù)。最終納入樣本量77例。其中男41例、女36例，中位年齡37（27，49）歲，兩組患者年齡、性別、疾病診斷、移植類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組研究對(duì)象基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 兩組移植早期相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況

正常SMM組和低SMM組腹瀉、惡心嘔吐、胃痛/腹痛發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。正常SMM組口腔黏膜炎、低蛋白血癥、顯性消化道出血、感染發(fā)生率低于低SMM組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。正常SMM組患者口腔黏膜炎嚴(yán)重程度低于低SMM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.461，P<0.001），見表3。

表2 兩組移植早期相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Table 2 Comparison of early transplant-related adverse between the two groups

表3 兩組口腔黏膜炎嚴(yán)重程度比較（例）Table 3 Comparison of severity of oral mucositis between the two groups

2.3 兩組造血重建時(shí)間比較

低SMM組患者中性粒細(xì)胞植活時(shí)間和血小板植活時(shí)間均長于正常SMM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表4。

表4 兩組造血重建時(shí)間比較［M（P25，P75），d］Table 4 Comparison of hematopoietic reconstitution between the two groups

3 討論

惡性白血病患者行移植前需經(jīng)過多療程的化療使疾病達(dá)到緩解狀態(tài)，而化療、惡性腫瘤是發(fā)生營養(yǎng)不良的主要因素。有研究表明對(duì)allo-HSCT患者早期進(jìn)行SMM的評(píng)估可為營養(yǎng)干預(yù)提供更早的預(yù)警［9］。已有報(bào)道稱營養(yǎng)篩查方法可用于預(yù)測臨床結(jié)果［6，27］，因此，allo-HSCT前評(píng)估營養(yǎng)狀況至關(guān)重要。目前對(duì)營養(yǎng)篩查的方法較多，骨骼肌含量已被作為評(píng)價(jià)腫瘤患者營養(yǎng)不良的有效指標(biāo)［28］，且肌肉質(zhì)量比白蛋白等血生化指標(biāo)能更早地反映患者的營養(yǎng)狀況［9］，用于檢測SMM的方法有橫斷面計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）圖像、雙能X線吸收法和生物電阻抗分析（BIA），BIA是診斷營養(yǎng)不良的一種成熟技術(shù)，能比較準(zhǔn)確地反映營養(yǎng)狀況，具有簡單、快捷、無創(chuàng)、精準(zhǔn)、可靠等優(yōu)點(diǎn)，已被應(yīng)用于患者的營養(yǎng)評(píng)估［4］。本研究采用BIA檢測移植前患者SMM，結(jié)果顯示移植前患者低SMM的發(fā)生率為53.25%，與YOSHIDA等［10］報(bào)道的62.8%相近。一項(xiàng)研究報(bào)告指出allo-HSCT前成人人群中肌肉減少癥的患病率高達(dá)50.6%［29］，由此可見移植前低肌肉質(zhì)量發(fā)生率是比較高的?；颊郀I養(yǎng)不良時(shí)體內(nèi)蛋白質(zhì)大量消耗，主要是肌肉中蛋白質(zhì)的消耗，從而引起患者肌肉的大量丟失，尤其是四肢肌肉質(zhì)量［30］。PIERIK等［31］的研究指出患者嚴(yán)重營養(yǎng)不良與低肌肉量顯著相關(guān)。而足夠的營養(yǎng)支持可減少機(jī)體分解代謝，因此應(yīng)盡早開展?fàn)I養(yǎng)支持。進(jìn)行力量鍛煉并補(bǔ)充蛋白質(zhì)的患者在手術(shù)后肌肉力量的相對(duì)增加要高于僅接受蛋白質(zhì)補(bǔ)充的患者，在移植前進(jìn)行力量訓(xùn)練聯(lián)合營養(yǎng)支持可改善患者的肌肉質(zhì)量，且安全、可行［32］。

口腔黏膜炎是移植早期常見不良反應(yīng)，本研究結(jié)果顯示低SMM組患者發(fā)生口腔黏膜炎較正常SMM組高，口腔黏膜炎嚴(yán)重程度也比正常SMM組嚴(yán)重，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。姜珊珊等［21］研究表明低肌肉量與消化道黏膜炎的發(fā)生與嚴(yán)重程度有關(guān)，本研究結(jié)果與之一致。有研究顯示營養(yǎng)不良患者體內(nèi)蛋白質(zhì)大量消耗，主要在于肌肉的白蛋白消耗，從而引起肌肉的大量丟失［30］，本研究的結(jié)果也證實(shí)了低SMM組患者低蛋白血癥發(fā)生率更高。低SMM組患者口腔黏膜炎發(fā)生率高且嚴(yán)重程度重的原因可能是由于此類患者營養(yǎng)狀況差，而營養(yǎng)狀況與黏膜炎的嚴(yán)重度相關(guān)，營養(yǎng)狀況越差，黏膜炎嚴(yán)重度越重［33］。本研究顯示移植前低SMM組表現(xiàn)更高的顯性消化道出血，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究表明血小板計(jì)數(shù)<30×109/L、移植前胃腸道疾病或出血是單倍體移植后發(fā)生消化道出血的重要危險(xiǎn)因素［34］，本研究患者發(fā)生消化道出血均發(fā)生在骨髓抑制期。低SMM組患者發(fā)生顯性消化道出血的原因可能是由于預(yù)處理期化療藥物對(duì)消化道黏膜的毒性損傷，而骨骼肌是體內(nèi)蛋白質(zhì)的主要成分，在急慢性疾病狀態(tài)下可促進(jìn)傷口修復(fù)［35］，低肌肉質(zhì)量的患者蛋白質(zhì)含量低，使黏膜修復(fù)慢，再加上骨髓抑制期血小板低下而誘發(fā)了出血。

除此之外，營養(yǎng)不良與感染有關(guān)。營養(yǎng)狀況與醫(yī)院感染呈負(fù)相關(guān)，營養(yǎng)狀況越差，發(fā)生醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)越高［36］，骨骼肌含量作為評(píng)估營養(yǎng)不良的有效指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示低SMM組感染的發(fā)生率高于正常SMM組，也證實(shí)營養(yǎng)與感染的關(guān)系。有研究表明營養(yǎng)不良會(huì)影響免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能，且與免疫抑制有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致感染的易感性增加［37］。

造血干細(xì)胞移植伴隨著預(yù)處理、骨髓抑制期并發(fā)癥、血細(xì)胞重建等過程致使機(jī)體處于高代謝條件下對(duì)營養(yǎng)的需求量顯著增加，而感染、胃腸道反應(yīng)、黏膜炎等不良反應(yīng)使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)攝入減少或被限制，加重移植患者發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)。有研究證實(shí)營養(yǎng)不良可導(dǎo)致造血重建延遲［38］，本研究結(jié)果顯示低SMM組患者中性粒細(xì)胞和血小板植活時(shí)間延長。可能是由于低SMM組患者發(fā)生口腔黏膜炎、顯性消化道出血的概率較高，而口腔黏膜炎、顯性消化道出血限制造血干細(xì)胞移植患者營養(yǎng)的攝入，加重營養(yǎng)不良的發(fā)生，從而導(dǎo)致造血重建時(shí)間延遲。但也有研究結(jié)果表明移植前營養(yǎng)參數(shù)與造血重建時(shí)間無關(guān)［39］，可能是由于不同研究使用的營養(yǎng)觀察指標(biāo)不同導(dǎo)致。

4 小結(jié)

總之，本研究表明大多數(shù)患者在移植前已表現(xiàn)出低SMM，且發(fā)生率較高，低SMM對(duì)患者移植早期口腔黏膜炎發(fā)生、口腔黏膜炎嚴(yán)重度、感染、低蛋白血癥和顯性消化道出血的發(fā)生有影響，且延遲中性粒細(xì)胞和血小板的植活時(shí)間。在臨床早期應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)低肌肉質(zhì)量患者，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，改善臨床結(jié)果，提高患者生命質(zhì)量。

本研究存在一些局限性。首先，本研究為單中心、小樣本量的研究，研究結(jié)果的推廣可能會(huì)受限制；其次，納入研究時(shí)未評(píng)估預(yù)處理方案及回輸干細(xì)胞數(shù)量的影響，無法充分分析SMM對(duì)移植早期結(jié)果的影響。因此，未來需要進(jìn)行更多的相關(guān)研究來明確移植前SMM與移植早期相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)：吳芳芳提出研究思路，負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱，論文起草，最終版修訂；杜珊珊負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、采集；杜欣負(fù)責(zé)繪制圖表，對(duì)論文修改提出指導(dǎo)意見；許汝福負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)，包括樣本量計(jì)算、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；孫愛華負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱；孔佩艷、高蕾負(fù)責(zé)研究過程的實(shí)施，將符合納排標(biāo)準(zhǔn)患者入組研究；張曦進(jìn)行研究設(shè)計(jì)，提出將腹瀉、惡心嘔吐、低蛋白血癥、血小板植活時(shí)間等指標(biāo)納入次要觀察指標(biāo)。

本文無利益沖突。