呼吸事件持續(xù)時間在成年人阻塞性睡眠呼吸暫停夜間低氧血癥中的意義

王劍英，任壽安

1.030000 山西省太原市，山西醫(yī)科大學

2.030000 山西省太原市，山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是最常見的睡眠呼吸障礙疾病，在成年人中患病率逐年上升。根據2019年全球數據統(tǒng)計顯示，有近10億30～65歲的人可能患有OSA［1］，我國人群中OSA的發(fā)病率也正在進一步地升高。OSA是指睡眠期間上氣道反復塌陷或阻塞，導致低通氣和/或呼吸暫停，進而引發(fā)間歇性缺氧、高碳酸血癥、睡眠片段化、交感神經活性增加等一系列病理生理反應。主要表現為夜間打鼾、呼吸暫?；蛴X醒、晨起頭痛、日間嗜睡等癥狀。此外，OSA還可能涉及多器官系統(tǒng)疾病，如心腦血管疾病、神經認知功能障礙、2型糖尿病等全身多器官疾病［2-4］。

目前，OSA的診斷金標準是多導睡眠監(jiān)測（polysomnograph，PSG），但其操作技術復雜、費用較高，且需由專業(yè)的睡眠師操作，因此在臨床上較難得到普及。在當前公共衛(wèi)生事件大環(huán)境下，便攜式PSG則顯示出其優(yōu)勢。目前，使用睡眠監(jiān)測數據中的呼吸暫停低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）對OSA進行診斷及嚴重程度評估，但AHI只代表每小時呼吸暫停低通氣的頻率，無法顯示持續(xù)時間及程度，在臨床實踐中逐漸暴露出各方面的不足。特別是對于單次呼吸事件持續(xù)時間長而次數少的患者，其病情嚴重程度易得到錯估。

間歇性缺氧是OSA最主要的病理生理特征［5］，臨床常使用最低血氧飽和度（lowest oxygen saturation，LSpO2）對OSA的夜間低氧血癥進行分層，但忽視了氧減的持續(xù)時間和次數。為了更全面地了解整夜血氧情況，本研究在原有基礎上多納入平均血氧飽和度（mean oxygen saturation，MSpO2）、基線血氧飽和度（base oxygen saturation，BSpO2）、氧減指數（oxygen desaturation index，ODI）及血氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）<90%的時間占整夜總睡眠時間的百分比（time spent with oxygen saturation<90%，T90）等相關血氧指標。雖然不少研究表明，AHI與LSpO2相關性強，但臨床上也出現許多AHI與LSpO2分離的現象，即判定病情嚴重程度較輕，但LSpO2卻降低嚴重。也有研究發(fā)現，OSA患者經過持續(xù)氣道正壓通氣呼吸機、藥物、手術等治療，癥狀得到改善但AHI并未明顯改變［6-7］。這也驗證了上述呼吸暫停低通氣持續(xù)時間可能是在評估OSA嚴重程度中值得重點關注的指標。因此，本研究通過分析呼吸事件持續(xù)時間與成年人OSA夜間低氧血癥的相關性，旨在為OSA病情嚴重程度的評估提供更多標準。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021年10月—2022年3月就診于山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院睡眠監(jiān)測室的疑診為OSA的患者296例作為研究對象。納入標準：（1）年齡≥18歲，睡眠效率>60%；（2）監(jiān)測前24 h禁服酒精、茶及咖啡因；（3）入組前3個月內未服用過影響精神和神經系統(tǒng)的藥物；（4）未經任何OSA相關治療。排除標準：（1）中樞性呼吸事件占比>50%；（2）合并嚴重心臟疾病、肝腎功能不全、神經系統(tǒng)疾病；（3）患有慢性阻塞性肺疾病、肺源性心臟病、肥胖低通氣、支氣管哮喘、肺栓塞、嚴重支氣管擴張等可引起低氧血癥的疾病；（4）監(jiān)測當晚行壓力滴定；（5）睡眠總時間<5 h；（6）病例資料及相關數據不全。本研究已通過山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院倫理委員會審批［審批號：〔2021〕倫審字（K117）號］，患者均知情同意。

1.2 數據收集

睡眠技術員對研究對象的性別、年齡、身高、體質量、頸圍、BMI等信息進行測量和記錄，詢問有無打鼾、日間嗜睡等癥狀；并于電子病歷系統(tǒng)收集患者臨床資料包括既往高血壓及糖尿病史等信息。

1.3 PSG監(jiān)測

使用SOMNO screen便攜式多導睡眠呼吸監(jiān)測儀對受試者進行睡眠監(jiān)測。測試當天囑患者禁止飲酒、咖啡、茶、鎮(zhèn)靜催眠藥，睡眠質量不佳者避免午睡。監(jiān)測的信號內容包括鼻氣流、心電圖、鼾聲、胸腹部呼吸運動、體位、脈搏SpO2。所有睡眠記錄數據導出后進行電腦自動分析處理，根據美國睡眠醫(yī)學會（American Academy of Sleep Medicine，AASM）最新判讀指南進行人工核對和矯正［8］。

本研究分析所需指標及計算公式如下（A表示呼吸暫停事件，H表示呼吸低通氣事件）［9-12］：（1）總呼吸暫停時間平均值（mean total apnea duration，MTAD）=A總時間/A總次數，即平均呼吸暫停持續(xù)時間；（2）平均呼吸低通氣持續(xù)時間（mean hypopnea duration，MHD）=H總時間/H總次數；（3）平均呼吸暫停-低通氣持續(xù)時間（mean apnea-hypopnea duration，MAD）=（A平均時間×A總次數+H平均時間×H總次數）/（A總次數+H總次數）；（4）總呼吸暫停-低通氣持續(xù)時間（total apnea-hypopnea duration，TAD）=A平均時間×A總次數+H平均時間×H總次數；（5）每小時呼吸暫停低通氣事件的數量即AHI=（A總次數+H總次數）/總睡眠時間；（6）呼吸暫停-低通氣持續(xù)時間占總睡眠時間百分比（time spent with apnea-hypopnea duration，AHT%）=［（A總時間+H總時間）/總睡眠時間］×100%；（7）總呼吸暫停時間最長值（longest apnea duration，LTAD）；（8）最長低通氣時間（longest hypopnea duration，LHD）；（9）最長呼吸暫停-低通氣持續(xù)時間（longest apnea-hypopnea duration，LAD）。

1.4 診斷標準及分組

OSA患者參照2011年中華醫(yī)學會呼吸病學分會制訂的OSA診治指南進行分組［13］。根據AHI將受試者分為三組：5次/h≤AHI<15次/h為輕度OSA組（56例），15次/h≤AHI<30次/h為中度OSA組（62例），AHI≥30次/h為重度OSA組（178例）。

根據TAD和AHT%的中位數（分別為69.78 min和14.33%），將OSA患者分為短事件組（短TAD亞組、短AHT%亞組，各74例）和長事件組（長TAD亞組、長AHT%亞組，各222例）。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 24.0軟件進行數據庫建立，并對數據進行整理、分析。使用K-S法檢驗數據是否符合正態(tài)分布，正態(tài)分布的定量資料以（±s）表示，采用單因素方差分析比較多組間數據的差異；偏態(tài)分布的定量資料以M（P25，P75）表示，多個獨立樣本的非參數檢驗使用Kruscal-Wallis H檢驗；定性資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；應用Spearman秩相關分析探討呼吸事件持續(xù)時間參數與血氧指標的相關性。采用散點圖和loess擬合線直觀地了解參數之間的關系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 人口學數據和睡眠特征

296例患者經PSG診斷為輕度OSA患者56例（18.9%），中度OSA患者62例（20.9%），重度OSA患者178例（60.2%）。

296例研究對象中男226例（76.4%）、女70例（23.6%），平均年齡為（49.3±13.7）歲，BMI為（28.7±4.7）kg/m2，頸圍為（39.30±3.71）cm。日間嗜睡患者180例（60.8%），合并高血壓患者219例（74.0%），合并糖尿病患者154例（52.0%）。輕、中、重度OSA組患者性別、年齡、BMI、頸圍、日間嗜睡、高血壓史、糖尿病史比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among the three groups

2.2 OSA各組的PSG監(jiān)測參數情況對比

2.2.1 3組患者血氧指標比較：3組患者BSpO2比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；3組患者LSpO2、MSpO2、ODI、T90比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。重度OSA組患者ODI、T90均高于輕、中度OSA組，LSpO2、MSpO2低于輕、中度OSA組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；中度OSA組LSpO2低于輕度OSA組，ODI、T90高于輕度OSA組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 3組患者血氧指標比較［M（P25，P75）］Table 2 Comparison of blood oxygen indexes among the three groups

2.2.2 3組患者呼吸事件持續(xù)時間參數比較：3組患者MAD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；3組患者MTAD、MHD、LTAD、LHD、LAD、TAD、AHT%比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。重度OSA組MTAD、LTAD、TAD、AHT%均高于輕、中度OSA組，MHD低于輕、中度OSA組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；重度OSA組LHD低于中度OSA組，LAD高于輕度OSA組；中度OSA組MTAD、LTAD、TAD、AHT%高于低度OSA組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

表3 3組患者呼吸事件持續(xù)時間參數比較［M（P25，P75）］Table 3 Comparison of respiratory event duration parameters among the three groups

2.2.3 各呼吸事件持續(xù)時間參數與AHI關系：分別繪制MTAD、MHD、MAD、LTAD、LHD、LAD、TAD、AHT%與AHI關系的散點圖，并添加loess擬合曲線（圖1）。由圖可知，MTAD、MHD、MAD、LTAD、LHD、LAD數值均隨著AHI先增大，后減??；TAD、AHT%隨著AHI的增大而延長。

圖1 各呼吸事件持續(xù)時間參數與AHI的關系Figure 1 Relationship between duration parameters of respiratory events and AHI

2.3 呼吸事件持續(xù)時間參數與血氧指標的相關性分析

Spearman秩相關分析結果顯示，OSA患者AHI、MTAD、LTAD、TAD、AHT%與LSpO2、MSpO2呈負相關，與ODI、T90呈正相關（P<0.05）；MHD、LHD與LSpO2、MSpO2呈正相關，與ODI、T90呈負相關（P<0.05）；MAD與ODI呈負相關（P<0.05）；LAD與LSpO2呈負相關（P<0.05）。本研究中涉及的所有呼吸事件持續(xù)時間參數均與BSpO2無明顯相關性（P>0.05），見表4。

表4 OSA患者呼吸事件持續(xù)時間參數與血氧指標的相關性分析（rs值）Table 4 Correlation analysis between duration parameters of respiratory events and blood oxygen indexes in OSA patients

2.4 短事件組和長事件組中TAD、AHT%和AHI與血氧指標的相關性分析

通過將所有的呼吸事件持續(xù)事件參數與血氧指標的相關性與AHI相比后，發(fā)現TAD和AHT%與AHI的相關性更高。Spearman秩相關分析結果顯示，各亞組中TAD、AHT%、AHI與LSpO2均呈負相關，與ODI均呈正相關（P<0.05）；與BSpO2無相關性（P>0.05）。長事件組中TAD、AHT%、AHI與MSpO2均呈負相關，與T90均呈正相關（P<0.05）；短事件組中AHI與MSpO2均呈負相關；短AHT%亞組中AHI與T90呈正相關（P<0.05），見表5。

表5 短事件組和長事件組中TAD、AHT%和AHI與血氧指標的相關性分析Table 5 Correlation analysis of TAD，AHT% and AHI with blood oxygen indexes in the short event group and long event group

3 討論

眾多研究顯示OSA患病率逐年升高，但目前OSA普遍使用AHI>5次/h的診斷標準。使用該標準對OSA進行診斷、評估病情的嚴重程度、治療效果以及遠期并發(fā)癥的預測逐漸暴露出弊端。近年來，研究人員和臨床工作者開始認識到呼吸事件持續(xù)時間的重要性，并提出評估OSA的參數除了AHI外，還需納入更多關于呼吸暫停低通氣時間的信息。BOSTANCI等［14］和ASHA'ARI等［15］也認為，呼吸暫停-低通氣持續(xù)時間是更好的PSG參數，更準確地評估OSA的嚴重程度。然而，呼吸事件持續(xù)時間從PSG中計算，但目前睡眠領域針對此方面的研究比較欠缺。

據研究，OSA患者發(fā)生呼吸暫?；虻屯獾某掷m(xù)時間不同，其產生的生理和臨床后果也有差異，有不少研究證實了上述猜想。人們普遍認為，較長的呼吸事件比較短的呼吸事件對人體產生的危害更大，甚至因通氣不足時間過長可能導致窒息死亡，這可能與更長的呼吸活動伴隨的更嚴重的缺氧負荷有關［9］。SARA?等［10］認為，呼吸事件平均時間較長的OSA患者比呼吸事件平均時間較短的患者對睡眠呼吸暫停的負面影響更大。然而，一些研究也表明，短時間事件可能反映超敏反應和過度覺醒的表型［16］，因為較短的事件反映了由于較低的喚醒閾值或呼吸化學控制系統(tǒng)的敏感性增加而產生的更大的覺醒性［17-19］，這最終導致交感神經興奮、睡眠分裂和失眠，產生的負面影響比較長事件更多。睡眠心臟健康研究（SHHS）［20］的數據驗證了短事件持續(xù)時間與高全因死亡率相關。這與人們的長期認知相矛盾。從上述研究結果來看，在對OSA疾病進行診斷和嚴重程度評估的過程中，不僅要關注AHI，還需要考慮呼吸事件持續(xù)時間參數。

OSA是常見的睡眠障礙疾病。睡眠過程中反復多次出現不同程度的氣道塌陷引起夜間缺氧和睡眠中斷是OSA的原因，最終會導致多種急、慢性效應［21］，遠期累及多個系統(tǒng)和靶器官，是一種全身性疾病，與高血壓、冠心病、糖尿病、神經認知功能障礙等相關［3，22］，這些疾病與OSA的關系究其機制均與間歇性缺氧有關。大量研究已證實，OSA患者的夜間SpO2下降程度主要取決于呼吸事件的數量和持續(xù)時間兩方面。過去的幾十年，已有許多研究者明確AHI對于整夜睡眠過程中SpO2下降的影響，并且予以OSA患者多種干預措施，通過減少呼吸事件的數量，發(fā)現AHI減少可改善SpO2的下降。但是，對于呼吸事件持續(xù)時間和夜間低氧血癥的關系的研究相對薄弱。另外，目前臨床上最常使用LSpO2對OSA的夜間低氧血癥的嚴重程度進行評估，該指標僅反映夜間血氧最低時的瞬時血氧，故本研究納入了反映血氧水平的指標MSpO2、ODI、T90進行補充。

本研究結果顯示，重度OSA組的頸圍、BMI明顯高于輕、中度OSA組，這與肥胖是OSA的關鍵危險因素有關。肥胖常會使頸部產生異?；蜻^量的脂肪堆積，造成上氣道受壓迫而狹窄，鼻咽徑減小，進而出現呼吸低通氣，增加OSA的易感性［23］。在各種研究中，已經報道了OSA與肥胖之間的關系［24-26］。SINGH等［27］研究發(fā)現OSA患者的體質量、BMI、頸圍隨病情加重呈遞增趨勢。SZAULI?SKA等［28］提出，女性頸圍41 cm或男性頸圍43 cm的肥胖在57%的病例中可預測OSA。此外，重度OSA組的日間嗜睡、高血壓和糖尿病與輕度OSA組有明顯差異。研究表明，OSA患者夜間頻繁發(fā)生缺氧再氧合，引發(fā)交感神經激活、氧化應激和炎癥反應、胸腔內壓力的變化和睡眠結構的改變，進而導致患者出現日間嗜睡、高血壓和心血管事件的發(fā)生，并且日間嗜睡可增加OSA患者高血壓的患病風險［29］。多項研究表明，OSA患者胰島素抵抗增加，并提出睡眠呼吸障礙與2型糖尿病獨立相關，后者部分由胰島素抵抗引起，OSA的存在似乎促進了糖尿病的發(fā)展，反之亦然［27，30］。本研究結果與既往研究結果一致。

本研究結果顯示，OSA患者的SpO2水平隨病情嚴重程度不同而表現出明顯差異。因納入本研究的前提需排除引起基礎SpO2的疾病，因此除BSpO2外，LSpO2、MSpO2、ODI、T90在輕、中、重度OSA組患者間均有明顯差異，且病情越重的患者，ODI、T90數值越高，LSpO2、MSpO2則反之。與先前的研究結果即OSA患者出現反復通氣不足而導致間歇性缺氧的解釋一致［31］。但先前的許多研究大多數只考慮了AHI和SpO2降低的關系，本研究也采用了呼吸事件的累計次數進行分組，不能全面地反映呼吸參數對于OSA患者夜間低氧血癥評估的意義，因此，需進一步探討呼吸事件持續(xù)時間在OSA診斷及評估中的價值。

近年來也有研究者不斷提出，OSA患者在夜間睡眠過程中SpO2的降低與呼吸事件持續(xù)時間有關。OSA的呼吸事件分為呼吸暫停和低通氣兩部分。SARA?等［10］研究發(fā)現，MAD較長的MSpO2比MAD較短的低；對于呼吸暫停事件，ZHAN等［32］的研究表明，MTAD越長的患者，其血氧指標和睡眠參數越差；對于低通氣，KAINULAINEN等［33］認為平均低通氣持續(xù)時間的增加會導致SpO2的下降，并且與呼吸暫停事件相比，低通氣事件引起的SpO2受損程度較輕。DURMAZ等［11］的一項研究報告也稱，低通氣事件長與MSpO2低有關。以上研究結果均提示，呼吸暫?；虻屯獍l(fā)生時間越長，其對應的缺氧負荷就越重，表現為SpO2下降越明顯，說明患者病情越嚴重。按當前的以AHI作為診斷標準來看，AHI越大的患者其病情越嚴重，呼吸事件持續(xù)時間也應該越長，但馬長秀［12］的研究結果提出了不同觀點，該研究指出OSA患者中MAD隨AHI的增大先延長后縮短，在AHI為50～60次/h時MAD達到最大值，截點之前的部分可能會使人誤認為短的呼吸事件持續(xù)時間導致的睡眠呼吸障礙并不嚴重，但截點后MAD的下降趨勢則與上述猜測矛盾。說明AHI并不是評估OSA患者夜間低氧血癥最合適的指標。本研究也對此結果進行了驗證，并與其觀點基本一致。

本研究結果顯示，輕、中、重度OSA組患者MTAD、MHD、LTAD、LHD、LAD、TAD、AHT%比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；但MAD在3組間無明顯差異。為了進一步明確這些參數和AHI的關系，本研究通過繪制散點圖和loess擬合線發(fā)現，MTAD、MHD、MAD、LTAD、LHD、LAD均隨著AHI的增加先增大后減??；TAD、AHT%隨著AHI的增大而增大。分析產生此現象的原因為在整夜睡眠時間固定的情況下，AHI在一定的范圍內增大，事件的持續(xù)時間可延長也可縮短；但當AHI高達一定的程度時，呼吸事件持續(xù)時間就會相應的縮短，這符合人體的生理特性。若去除呼吸暫停-低通氣發(fā)生次數的影響，全程計算整夜呼吸事件的累計時間，則發(fā)現TAD、AHT%比其他呼吸事件持續(xù)時間參數在評估OSA病情嚴重程度上更具有價值，甚至優(yōu)于AHI。

本研究通過PSG中讀取的數據進一步計算得出各個呼吸事件持續(xù)時間參數，明確與呼吸事件的次數相比，哪類參數在評估夜間低氧血癥上更具有意義。研究結果表明，呼吸事件持續(xù)時間中的TAD和AHT%，在評估夜間低氧血癥指標的LSpO2、MSpO2、T90上與傳統(tǒng)指標AHI相比更有意義；但在與ODI的相關性上略低于AHI，其余事件時間參數在評估夜間低氧血癥上均不及AHI。既往多項研究分析了SpO2監(jiān)測結果與PSG結果之間的關系，認為ODI與AHI有較高的相關性［1，34］，本研究結果與之相似。究其原因，AHI和ODI均側重反映呼吸事件或相對應引起氧減的次數。TAD和AHT%較其他呼吸事件持續(xù)時間參數的優(yōu)勢在于調整了呼吸事件次數對于參數的影響。

將患者以TAD和AHT%的中位數69.78 min、14.33%將研究對象重新分組，分為短TAD亞組、長TAD亞組、短AHT%亞組、長AHT%亞組，進一步比較重新分組后各組中TAD和AHT%與血氧指標相關性大小。結果發(fā)現，長事件組的TAD、AHT%和AHI與LSpO2、MSpO2、ODI、T90均有相關性，且高于短事件組，并且TAD、AHT%在與LSpO2、MSpO2、T90的相關性上大于AHI。說明TAD和AHT%在評估OSA患者夜間低氧血癥上對AHI具有補充意義，甚至更勝于AHI。TAD和AHT%將整夜睡眠過程中的所有呼吸事件的累計時間全部計算在內，后者側重于呼吸事件總時間的占比。并且，這兩個指標與其他事件持續(xù)時間參數（MTAD、MHD、MAD、LTAD、LHD、LAD）相比，去除了呼吸事件次數的影響，更能直觀地揭示睡眠障礙事件發(fā)生的全部的特征，能更精細的關注到個別患者發(fā)生呼吸事件過長或過短而產生的易被忽略的生理影響。

綜上所述，呼吸事件持續(xù)時間在評價OSA患者的夜間低氧血癥中發(fā)揮著重要作用，可以作為現有診斷及評價指標AHI的補充，并且TAD、AHT%等指標在某些情況下甚至比AHI更具有代表性。在OSA疾病的研究中，AHI、LSpO2聯合呼吸事件持續(xù)時間能更客觀地評估OSA患者病情嚴重程度。本研究結果表明，對于OSA疾病的診斷和夜間低氧血癥的評估，TAD和AHT%對現有指標AHI有補充意義，將來需通過大量的臨床數據和試驗證實這一觀點，但具體病理生理機制需要后期通過動物實驗及臨床試驗進一步明確。

本研究的優(yōu)勢在于關注到臨床實踐中診斷的弊端，與先前的研究相比，納入的呼吸事件持續(xù)時間參數和血氧指標更加全面，并創(chuàng)新性地使用呼吸事件持續(xù)時間參數針對OSA最主要病理特點-間歇性缺氧進行評估。本研究也有一定的局限性，一是本研究選用人群為就診于睡眠監(jiān)測室的可疑OSA患者，通過PSG監(jiān)測發(fā)現男性和重度人群占比較多，對于研究結果可能存在偏倚；二是樣本量不夠大，而且納入對象均來自單一中心，未考慮到地域對于疾病的影響，研究結果可能存在偏倚，將在后續(xù)的研究中進一步完善。

作者貢獻：王劍英、任壽安負責研究方案的提出與設計；王劍英負責進行調查對象的選取、數據采集、數據的分析、統(tǒng)計學分析、繪制圖表、論文起草；任壽安負責最終版本修訂，對論文負責。

本文無利益沖突。