術(shù)前腸內(nèi)免疫營養(yǎng)治療對結(jié)直腸癌術(shù)后病人臨床療效和安全性影響的Meta分析及GRADE評價

李曉倩　關(guān)華　徐小陶　丁林飛

Effect of preoperative enteral immunonutrition on clinical efficacy and safety of postoperative patients with colorectal cancer：a Meta－analysis and GRADE evaluation

LI Xiaoqian，GUAN Hua，XU Xiaotao，DING LinfeiSchool of Nursing，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Sichuan 610075 ChinaCorresponding Author GUAN Hua，E－mail：2450985532@qq.com

Abstract Objective：To systematically evaluate the effect of preoperative enteral immunonutrition on patients with colorectal cancer，in order to provide reference for clinical nutritional treatment.Methods：RCTs of preoperative enteral immunonutrition in patients with colorectal cancer were retrieved from PubMed，Web of Science，EMbase，CBM，CNKI，WanFang Database，VIP.The search deadline was from database establishment to April 7，2023.According to the inclusion and exclusion criteria，two reviewers screened the literature，extracted data，and evaluated the quality.RevMan 5.4 software was used for Meta－analysis.Results：A total of 16 articles were included，involving 1 462 patients.The Meta－analysis results showed that there was no statistically significant difference（P>0.05） in CD8+levels and the incidence of non infectious complications between the two groups.Compared with the control group，the experimental group can increase the levels of IgA（MD=0.47，95％CI 0.16－0.79，P=0.003），IgG（MD=2.03，95％CI 1.34－2.71，P＜0.000 1），IgM（MD=0.24，95％CI 0.09－0.39，P=0.001），CD4+（MD=2.81，95％CI 2.19－3.44，P＜0.000 1），CD4+/CD8+（MD=0.15，95％CI 0.10－0.20，P＜0.000 01），hemoglobin（MD=9.11，95％CI 0.74－17.49，P=0.03），serum albumin（MD=2.27，95％CI 0.92－3.61，P=0.001），and prealbumin（MD=52.35，95％CI 15.21－89.50，P=0.006），which can reduce the overall incidence of infectious complications（RR=0.46，95％CI 0.28－0.73，P=0.001），incision infections（RR=0.60，95％CI 0.40－0.89，P=0.01），and lung infections（RR=0.38，95％CI 0.16－0.88，P=0.02）.The results of GRADE systematic review showed that the quality of evidence level of IgG，CD4+/CD8+，total infection complication rate，incision infection rate，lung infection rate，and total non－infection complication rate were medium;IgA，IgM，CD4+，CD8+，serum albumin were low;and hemoglobin and prealbumin were very low.Conclusion：The existing evidence shows that preoperative enteral immunonutrition can effectively improve the humoral and cellular immune functions，improve the nutritional status and reduce the incidence of infectious complications in patients with colorectal cancer after surgery.

Keywords immunonutrition;enteral nutrition;colorectal cancer;Meta－analysis;evidence－based nursing

摘要 目的：系統(tǒng)評價術(shù)前腸內(nèi)免疫營養(yǎng)對結(jié)直腸癌病人的療效，以期為臨床營養(yǎng)治療提供參考依據(jù)。方法：計算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、EMbase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Database）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）中關(guān)于結(jié)直腸癌病人接受術(shù)前腸內(nèi)免疫營養(yǎng)的隨機(jī)對照試驗（RCT）。檢索時限均為建庫至2023年4月7日。由2位評審人員依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)分別篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)及質(zhì)量評價，采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入16篇文獻(xiàn)，涉及1 462例病人。Meta分析結(jié)果顯示，兩組CD8+水平、非感染性并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。相較于對照組，試驗組可提高IgA水平［MD=0.47，95％CI（0.16，0.79），P=0.003］、IgG水平［MD=2.03，95％CI（1.34，2.71），P＜0.000 1］、IgM水平［MD=0.24，95％CI（0.09，0.39），P=0.001］、CD4+水平［MD=2.81，95％CI（2.19，3.44），P＜0.000 1］、CD4+/CD8+水平［MD=0.15，95％CI（0.10，0.20），P＜0.000 01］、血紅蛋白水平［MD=9.11，95％CI（0.74，17.49），P=0.03］、血清清蛋白水平［MD=2.27，95％CI（0.92，3.61），P=0.001］及前清蛋白水平［MD=52.35，95％CI（15.21，89.50），P=0.006］，可降低感染性并發(fā)癥總發(fā)生率［RR=0.46，95％CI（0.28，0.73），P=0.001］、切口感染發(fā)生率［RR=0.60，95％CI（0.40，0.89），P=0.01］及肺部感染發(fā)生率［RR=0.38，95％CI（0.16，0.88），P=0.02］。GRADE系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，證據(jù)質(zhì)量水平IgG、CD4+/CD8+、感染并發(fā)癥總發(fā)生率、切口感染發(fā)生率、肺部感染發(fā)生率、非感染性并發(fā)癥發(fā)生率為中級，IgA、IgM、CD4+、CD8+、血清清蛋白為低級，血紅蛋白、前清蛋白為極低級。結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)表明，結(jié)直腸癌術(shù)后病人應(yīng)用術(shù)前腸內(nèi)免疫營養(yǎng)可有效提高病人體液免疫功能、細(xì)胞免疫功能，改善營養(yǎng)狀況，降低感染性并發(fā)癥發(fā)生率。

關(guān)鍵詞 免疫營養(yǎng)；腸內(nèi)營養(yǎng)；結(jié)直腸癌；Meta分析；循證護(hù)理

doi：10.12102/j.issn.2095－8668.2024.02.001

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大常見的惡性腫瘤，在惡性腫瘤死亡率中居第2位［1］，已經(jīng)成為威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題。據(jù)國際癌癥研究中心發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，2020年全球結(jié)直腸癌新發(fā)診斷數(shù)達(dá)193.16萬人，死亡數(shù)達(dá)93.52萬人［2］，發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，預(yù)計在2030年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)達(dá)245萬人、死亡病例數(shù)達(dá)122萬人［3］。營養(yǎng)不良是癌癥病人普遍出現(xiàn)的健康問題［4］，結(jié)直腸癌病人術(shù)前因腫瘤長期消耗機(jī)體常出現(xiàn)營養(yǎng)不良，是術(shù)后預(yù)后不佳的主要危險因素［5］。同時，結(jié)直腸癌仍以手術(shù)治療和術(shù)后放化療為主，手術(shù)為侵入性操作，在術(shù)前營養(yǎng)不良的前提下，術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)使分解代謝增加，降低免疫機(jī)制［6］，易發(fā)生腹腔內(nèi)感染、切口感染、肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，從而影響病人預(yù)后。因此，在術(shù)前給予病人早期營養(yǎng)干預(yù)，最大限度改善病人營養(yǎng)狀態(tài)，有利于提高病人免疫功能及減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

目前，加速康復(fù)外科技術(shù)（enhanced recovery after surgery，ERAS）已被應(yīng)用到多學(xué)科外科康復(fù)中，利用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在術(shù)前改善病人體質(zhì)，減少病人圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率［7］。目前，常用的醫(yī)用腸內(nèi)營養(yǎng)制劑有標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營養(yǎng)和免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營養(yǎng)。免疫營養(yǎng)是在腸內(nèi)營養(yǎng)液中添加ω－3脂肪酸、精氨酸等營養(yǎng)物質(zhì)配制成免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營養(yǎng)制劑［8－9］，調(diào)節(jié)病人免疫活性以及增強(qiáng)病人抗應(yīng)激能力。術(shù)后早期對結(jié)直腸癌病人進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)的益處已經(jīng)得到充分證明［10］，然而，術(shù)前腸內(nèi)免疫營養(yǎng)對結(jié)直腸癌病人應(yīng)用的效果仍存在爭議，亟須進(jìn)行探討?；诖耍狙芯砍浞謾z索中英文數(shù)據(jù)庫，對結(jié)直腸癌病人術(shù)前腸內(nèi)免疫營養(yǎng)的有效性及安全性進(jìn)行Meta分析，為相關(guān)臨床結(jié)直腸癌病人術(shù)前是否補(bǔ)充腸內(nèi)免疫營養(yǎng)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 方案和注冊

本研究已在PROSPERO平臺注冊，注冊號為：CRD42023442200。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)PICOS原則篩選文獻(xiàn)。1）研究類型：隨機(jī)對照試驗（RCT），中文或英文文獻(xiàn)；2）研究對象（population）：符合《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》［11］內(nèi)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)結(jié)腸鏡、病理檢查確診的結(jié)直腸癌病人；3）干預(yù)措施（intervention）：試驗組術(shù)前給予腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持；對照組給予常規(guī)營養(yǎng)（清淡、富含纖維食物等）或標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)（富含膳食纖維、礦物質(zhì)、維生素和微量元素的標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)制劑，如能全力等）；4）結(jié)局指標(biāo)（outcomes）：主要結(jié)局指標(biāo)包括體液免疫功能（IgA、IgG、IgM）、細(xì)胞免疫功能（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、營養(yǎng)指標(biāo)［血紅蛋白（Hb）、血清清蛋白（ALB）、血清前清蛋白（PA）］，次要結(jié)局指標(biāo)包括術(shù)后感染性并發(fā)癥總發(fā)生率、切口感染發(fā)生率、肺部感染發(fā)生率、非感染性并發(fā)癥發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）非隨機(jī)對照試驗、會議論文、綜述類；2）合并嚴(yán)重心、肺疾病及肝、腎功能不全病人；3）結(jié)局指標(biāo)的研究數(shù)據(jù)不全、有誤的文獻(xiàn)；4）重復(fù)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

通過計算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、EMbase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Database）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）中關(guān)于結(jié)直腸癌病人接受術(shù)前腸內(nèi)免疫營養(yǎng)的RCT，檢索時限均為建庫至2023年4月7日。采取主題詞、自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞為：“術(shù)前”“免疫營養(yǎng)”“益生菌”“能量”“微生態(tài)”；“大腸癌”“結(jié)直腸癌”“結(jié)直腸腫瘤”。英文檢索詞為：immunonutrition；diet immunonutrition；immunonutrition diets；immunomodulatory diet；diets immunomodulatory；immunomodulatory diets；immunonutrient－enriched diet；diet immunonutrient－enriched；diets immunonutrient－enriched；immunonutrient enriched diet；immunonutrient－enriched diets；immunomodulating diet；diet immunomodulating；diets immunomodulating；immunomodulating diets；immunonutrition；immuno－nutrition；nutrition；microecology；preoperative period；preoperative care；colorectal neoplasms；colorectal cancer；colorectal tumour；colon neoplasms；colon cancer；colon tumour；rectal neoplasms；rectal cancer；rectal tumour。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

將全部文獻(xiàn)依次導(dǎo)入EndNote X9軟件，由2位熟知納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的評審人員獨(dú)立進(jìn)行篩選工作，步驟依次為去重、初篩、復(fù)篩，之后對篩選結(jié)果進(jìn)行雙人交叉核對，確定最終納入文獻(xiàn)。若有分歧，由第3位評價人員介入進(jìn)行協(xié)商處理。通過預(yù)設(shè)的表格進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、干預(yù)時間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane評價手冊中針對RCT的偏倚風(fēng)險評價工具［12］對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評估。由2位評審人員分別對納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、分配隱藏、對研究者及受試者實施盲法、對結(jié)局評估者實施盲法、結(jié)局指標(biāo)完整性、結(jié)果選擇性報告、其他偏倚7個方面進(jìn)行評價。結(jié)果分3個等級，A級：納入文獻(xiàn)質(zhì)量完全符合上述標(biāo)準(zhǔn)，即極小概率發(fā)生偏倚；B級：部分符合標(biāo)準(zhǔn)，即中等概率發(fā)生偏倚；C級：完全不符合標(biāo)準(zhǔn)，即極大概率發(fā)生偏倚。

1.6 證據(jù)質(zhì)量的GRADE評級

采用GRADE證據(jù)質(zhì)量評價系統(tǒng)［13］對納入結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級，本研究納入全為最高等級證據(jù)的RCT，根據(jù)偏倚風(fēng)險、間接性、不一致性、不精確性、發(fā)表偏倚5個方面評定證據(jù)等級。將證據(jù)質(zhì)量分為高級（high）、中級（moderate）、低級（low）、極低級（very low）4個級別。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均方差（MD）及95％置信區(qū)間（CI）表示；二分類變量采用相對危險度（RR）及95％CI表示。若P≥0.05且I2≤50％，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性可接受，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P＜0.05且I2＞50％，認(rèn)為各研究間存在較大異質(zhì)性，則通過敏感性分析或亞組分析尋找異質(zhì)性原因，若仍無法消除異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。對納入文獻(xiàn)≥10篇的某項指標(biāo)通過敏感性分析評估研究是否穩(wěn)定，通過漏斗圖、Egger′s檢驗評估發(fā)表偏倚。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫檢索獲取相關(guān)文獻(xiàn)1 526篇，查重后剩余987篇。按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格逐步篩選，最終納入16篇［14－29］文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入16篇［14－29］RCT，涉及1 462例結(jié)直腸癌病人，其中試驗組723例，對照組739例。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對RCT進(jìn)行評價。納入的16篇RCT方法學(xué)質(zhì)量均為B級，見表2。納入研究的偏倚風(fēng)險評估見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 體液免疫功能

2.4.1.1 IgA水平

6篇［14，17－18，22－24］文獻(xiàn)報道了IgA的結(jié)局指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性較大（I2=94％，P＜0.000 1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組IgA水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.47，95％CI（0.16，0.79），P=0.003］。采用敏感性分析逐一剔除后，結(jié)果穩(wěn)定可靠。以發(fā)表年份2010年為界進(jìn)行亞組，發(fā)表年份在2010年之后的文獻(xiàn)結(jié)果顯示，兩組IgA水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.60，95％CI（0.23，0.97），P=0.001］；而2010年之前的文獻(xiàn)結(jié)果顯示，兩組IgA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.18，95％CI（－0.01，0.37），P=0.06］。見表3。

2.4.1.2 IgG水平

6篇［14，16－18，22，24］文獻(xiàn)報道了IgG的結(jié)局指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性較大（I2=73％，P=0.00 2），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組IgG水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=2.03，95％CI（1.34，2.71），P＜0.000 1］。采用敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)后，結(jié)果穩(wěn)定可靠。以免疫營養(yǎng)劑種類進(jìn)行亞組分析，使用ω－3脂肪酸、精氨酸、核苷酸組的IgG水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=2.37，95％CI（1.57，3.18），P＜0.000 1］；使用微生態(tài)制劑組的IgG水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=1.31，95％CI（0.76，1.86），P＜0.000 1］。見表3。

2.4.1.3 IgM水平

6篇［14，16－18，22，24］文獻(xiàn)報道了IgM的結(jié)局指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性較大（I2=88％，P＜0.000 1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組IgM水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.24，95％CI（0.09，0.39），P=0.001］。采用敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)后，結(jié)果穩(wěn)定可靠。以發(fā)表年份2010年為界進(jìn)行亞組分析，發(fā)表年份在2010年之后的文獻(xiàn)結(jié)果顯示，試驗組IgM水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.28，95％CI（0.11，0.44），P=0.000 8］；而2010年之前的文獻(xiàn)結(jié)果顯示，兩組IgM水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.16，95％CI（－0.31，0.63），P=0.51］。見表3。

2.4.2 細(xì)胞免疫功能

2.4.2.1 CD4+水平

4篇［14－15，17，24］文獻(xiàn)報道了CD4+水平的結(jié)局指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性可接受（I2=6％，P=0.36），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組CD4+水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=2.81，95％CI（2.19，3.44），P＜0.000 1］。采用敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)后，結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.4.2.2 CD8+水平

4篇文獻(xiàn)［14－15，17，24］報道了CD8+水平的結(jié)局指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性可接受（I2=0％，P=0.97），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組CD8+水平高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.23，95％CI（－0.32，0.78），P=0.41］。采用敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)后，結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.4.2.3 CD4+/CD8+水平

6篇［14－15，17，19，22，24］文獻(xiàn)報道了CD4+/CD8+水平的結(jié)局指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性可接受（I2=0％，P=0.86），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組CD4+/CD8+水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.15，95％CI（0.10，0.20），P＜0.000 01］。采用敏感性分析逐一剔除后，結(jié)果穩(wěn)定可靠。見圖3。

2.4.3 營養(yǎng)狀況

2.4.3.1 Hb水平

3篇［20－21，23］文獻(xiàn)報道了Hb水平的結(jié)局指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性較大（I2=81％，P=0.006），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組Hb水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［MD=6.18，95％CI（－1.16，13.52），P=0.10］。采用敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)后，最終確定李卡等［20］為異質(zhì)性主要來源。去除該文獻(xiàn)后，兩組Hb水平比較，試驗組Hb水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=9.11，95％CI（0.74，17.49），P=0.03］。

2.4.3.2 ALB水平

8篇［16－17，19－21，23，25，27］文獻(xiàn)報道了ALB水平的結(jié)局指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性較大（I2=82％，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組ALB水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=2.27，95％CI（0.92，3.61），P=0.001］。采用敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)后，結(jié)果穩(wěn)定可靠。以免疫營養(yǎng)劑種類進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，使用ω－3脂肪酸、精氨酸、核苷酸組的ALB水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=3.17，95％CI（1.52，4.82），P=0.000 2］；使用微生態(tài)制劑組的ALB水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.80，95％CI（－0.61，2.21），P=0.27］。見圖4。

2.4.3.3 PA水平

3篇［16－17，20］文獻(xiàn)報道了PA水平的結(jié)局指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性較大（I2=92％，P＜0.000 1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組PA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［MD=37.32，95％CI（－2.52，77.17），P=0.07］。采用敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)后，最終確定李卡等［20］為異質(zhì)性主要來源。去除該文獻(xiàn)后，兩組PA水平比較，試驗組PA水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=52.35，95％CI（15.21，89.50），P=0.006］。

2.4.4 并發(fā)癥發(fā)生率

2.4.4.1 感染性并發(fā)癥總發(fā)生率

10篇［15，18，20，22，24－29］文獻(xiàn)報道了感染性并發(fā)癥總發(fā)生率的結(jié)局指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性較大（I2=59％，P=0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示試驗組與對照組感染性并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.46，95％CI（0.28，0.73），P=0.001］。采用敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)后，結(jié)果穩(wěn)定可靠。以國內(nèi)外研究進(jìn)行分類，亞組分析結(jié)果顯示，國內(nèi)研究試驗組感染性并發(fā)癥總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.38，95％CI（0.24，0.58），P＜0.000 1］；國外研究結(jié)果顯示，兩組感染性并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.53，95％CI（0.23，1.19），P=0.12］。見表4。

2.4.4.2 切口感染發(fā)生率

9篇文獻(xiàn)［15，18，20，22，24，26－29］報道了切口感染發(fā)生率的結(jié)局指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性較小（I2=20％，P=0.26），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組切口感染發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.60，95％CI（0.40，0.89），P=0.01］。采用敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)后，結(jié)果穩(wěn)定可靠。以國內(nèi)外研究進(jìn)行分類，亞組分析結(jié)果顯示，國內(nèi)研究試驗組切口感染發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.41，95％CI（0.22，0.79），P=0.007］；國外研究結(jié)果顯示，兩組切口感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.71，95％CI（0.28，1.83），P=0.48］。見表4。

2.4.4.3 肺部感染發(fā)生率

8篇［15，18，20，24，26－29］文獻(xiàn)報道了肺部感染發(fā)生率的結(jié)局指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性可接受（I2=0％，P=0.46），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組肺部感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.69，95％CI（0.39，1.20），P=0.19］。采用敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)后，最終確定Sorensen等［29］為異質(zhì)性主要來源。去除該文獻(xiàn)后，試驗組肺部感染發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.38，95％CI（0.16，0.88），P=0.02］。見表4。

2.4.4.4 非感染性并發(fā)癥發(fā)生率

4篇文獻(xiàn)［18，25－26，29］報道了非感染性并發(fā)癥發(fā)生率的結(jié)局指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性較?。↖2=47％，P=0.13），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組非感染性并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.88，95％CI（0.62，1.24），P=0.46］。采用敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)后，結(jié)果穩(wěn)定可靠。以免疫營養(yǎng)劑種類進(jìn)行分類，亞組分析結(jié)果顯示，使用ω－3脂肪酸、精氨酸、核苷酸組非感染性并發(fā)癥發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.10，95％CI（0.74，1.66），P=0.63］；使用微生態(tài)制劑組的非感染性并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.46，95％CI（0.22，0.95），P=0.04］。見表4。

2.5 敏感性分析

以感染性并發(fā)癥總發(fā)生率為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，在逐一剔除各項研究后，所得95％CI均未跨過無效線，且合并效應(yīng)量的點(diǎn)估值總體仍在原合并效應(yīng)值的95％CI之間，表明本研究結(jié)果穩(wěn)健。見圖5。

2.6 發(fā)表偏倚

以感染性并發(fā)癥總發(fā)生率為指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，漏斗圖左右分布不對稱，提示該結(jié)局指標(biāo)可能存在發(fā)表偏倚?；诼┒穲D的Begg′s偏倚檢驗結(jié)果顯示，P<0.05，提示本研究存在一定的發(fā)表偏倚。見圖6。

2.7 GRADE證據(jù)質(zhì)量評級

采用GRADEpro 3.6軟件對各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分級，見表5。

3 討論

結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升，是全球重要的公共衛(wèi)生問題［30－31］。因術(shù)前病程較長，腫瘤消耗機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)以及厭食、腹瀉、腸梗阻等癥狀導(dǎo)致病人營養(yǎng)攝入不足，并且機(jī)體長期代謝支出增加而最終出現(xiàn)營養(yǎng)不良，進(jìn)而增加手術(shù)和治療的不良反應(yīng)和風(fēng)險，影響病人生活質(zhì)量［32－35］。此外，結(jié)直腸癌病人腸黏膜屏障受到侵襲，其結(jié)構(gòu)和功能都受到一定程度的損害，使得腸道通透性增加，導(dǎo)致大分子物質(zhì)如細(xì)菌、內(nèi)毒素和抗原從胃腸道進(jìn)入門脈系統(tǒng)、腸系膜淋巴結(jié)、肝、脾和胰腺等組織器官，進(jìn)而損害機(jī)體的免疫系統(tǒng)［36－37］。Xu等［38］團(tuán)隊通過動物實驗，運(yùn)用糞菌移植技術(shù)證實重度營養(yǎng)不良小鼠的腸黏膜能夠被結(jié)直腸癌腸道菌群誘導(dǎo)發(fā)生癌變，提示營養(yǎng)不良狀態(tài)下結(jié)直腸癌腸道菌群具有特異性，能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。大部分研究［39－40］集中在圍術(shù)期或術(shù)后給予早期營養(yǎng)干預(yù)，我國張銳等［41］研究結(jié)果表示，術(shù)前腸內(nèi)營養(yǎng)能有效促進(jìn)病人康復(fù)。但是對于營養(yǎng)不良的病人術(shù)前早期進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)仍然沒有最佳營養(yǎng)證據(jù)。因此，術(shù)前做好早期營養(yǎng)風(fēng)險篩查，有效識別處于營養(yǎng)不良風(fēng)險中的病人，根據(jù)病人個體化情況在術(shù)前實施最佳的腸內(nèi)免疫營養(yǎng)干預(yù)，對改善營養(yǎng)狀況及保護(hù)器官功能、促進(jìn)免疫恢復(fù)等具有重要價值。

術(shù)前免疫調(diào)節(jié)營養(yǎng)［42］可以改善機(jī)體營養(yǎng)狀況并調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)和對壓力的炎癥反應(yīng)，但免疫營養(yǎng)沒有普遍接受的定義。目前，臨床常用的免疫營養(yǎng)是以比標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)方案更高的劑量添加免疫調(diào)節(jié)營養(yǎng)素方法來完成，比如精氨酸、ω－3脂肪酸、核苷酸和谷氨酰胺等各種配比組合［43］。此外，免疫營養(yǎng)仍存在有待進(jìn)一步解決的問題，比如營養(yǎng)素最大效益配比、術(shù)前應(yīng)用免疫營養(yǎng)的時機(jī)、適應(yīng)證人群、最佳持續(xù)時間等。國外一項隨機(jī)對照研究［44］證實，在動物食糧中添加ω－3 脂肪酸，能有效增加細(xì)胞內(nèi)線粒體活性，保持細(xì)胞膜的完整性及降低急性或慢性炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，預(yù)防腸細(xì)胞凋亡。Khan等［45］進(jìn)行的一項Meta分析結(jié)果表示，針對結(jié)直腸癌病人，圍術(shù)期應(yīng)用腸內(nèi)免疫營養(yǎng)能有效降低病人感染性并發(fā)癥發(fā)生率。Adiamah等［46］進(jìn)行一項Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前5～7 d給予免疫調(diào)節(jié)營養(yǎng)在降低胃腸道癌病人感染性并發(fā)癥方面要優(yōu)于術(shù)前3 d或更短治療時間，但在降低非感染性并發(fā)癥方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有研究報道，免疫營養(yǎng)制劑聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)符合正常的生理代謝規(guī)律，可有效改善腸道菌群失衡的情況［47－48］，不僅能預(yù)防腸黏膜萎縮或感染等并發(fā)癥的發(fā)生，還能提高機(jī)體免疫能力，避免應(yīng)激反應(yīng)，提高手術(shù)效果并改善預(yù)后。

本Meta分析結(jié)果顯示，相對于標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)或常規(guī)營養(yǎng)，術(shù)前腸內(nèi)免疫營養(yǎng)能有效改善病人免疫功能及營養(yǎng)狀況，降低感染性并發(fā)癥總發(fā)生率，但試驗組與對照組CD8+水平、非感染性并發(fā)癥差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；營養(yǎng)狀況方面，兩組Hb、PA水平比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，但在逐一排除文獻(xiàn)法去除導(dǎo)致異質(zhì)性的文獻(xiàn)［20］之后，兩組Hb、PA水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，分析異質(zhì)性原因可能是干預(yù)時間較短（術(shù)前3 d至術(shù)后3 d）或納入病例特征不完全一致有關(guān)；降低并發(fā)癥發(fā)生率方面，兩組在改善肺部感染發(fā)生率方面無統(tǒng)計學(xué)意義，但在逐一排除文獻(xiàn)法去除導(dǎo)致異質(zhì)性的文獻(xiàn)［29］之后，兩組肺部感染發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，分析異質(zhì)性原因可能是使用的免疫營養(yǎng)制劑只包含ω－3脂肪酸或研究對象的年齡較大有關(guān)。為進(jìn)一步挖掘免疫營養(yǎng)制劑種類、國內(nèi)外因素對結(jié)局指標(biāo)的影響，進(jìn)行亞組分析后得出，由ω－3脂肪酸、精氨酸、核苷酸等組成的免疫營養(yǎng)制劑在改善ALB水平方面效果更好。在降低感染性并發(fā)癥發(fā)生率方面，尤其是切口感染發(fā)生率方面，應(yīng)用術(shù)前腸內(nèi)免疫營養(yǎng)對于國內(nèi)結(jié)直腸癌病人比國外結(jié)直腸癌病人效果要好；微生態(tài)制劑在降低非感染性并發(fā)癥發(fā)生率方面效果要更好。此外GRADE證據(jù)質(zhì)量評級結(jié)果顯示，IgG、CD4+/CD8+、感染性并發(fā)癥總發(fā)生率、切口感染發(fā)生率、肺部感染發(fā)生率、非感染性并發(fā)癥發(fā)生率為中級，IgA、IgM、CD4+、CD8+、ALB為低級，Hb、PA為極低級，提示部分結(jié)局指標(biāo)的可信度仍有待加強(qiáng)，相關(guān)結(jié)果需謹(jǐn)慎對待。

本研究尚存在以下局限性：1）納入16篇文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級，1篇［20］文獻(xiàn)為三盲試驗，2篇［25，29］文獻(xiàn)為雙盲試驗，1篇［26］為單盲試驗，其余均未說明分配隱藏及盲法；2）納入研究中免疫營養(yǎng)制劑干預(yù)具體劑量不盡相同、干預(yù)時間的長短、受試者年齡差異，可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性增加；3）本研究只是針對結(jié)直腸癌病人術(shù)前應(yīng)用免疫營養(yǎng)制劑對術(shù)后療效的影響，并未探討具體要在術(shù)前第幾天進(jìn)行干預(yù)效果會達(dá)到最佳，需要進(jìn)一步深究。

4 小結(jié)

綜上所述，當(dāng)前有限證據(jù)顯示，在結(jié)直腸癌病人術(shù)前給予腸內(nèi)免疫營養(yǎng)可提高免疫功能和營養(yǎng)狀況，減少術(shù)后感染性并發(fā)癥的發(fā)生，提高臨床療效。鑒于納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的限制，存在偏倚的可能。因此，需要更多設(shè)計嚴(yán)格、多中心、大樣本的高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗來驗證上述結(jié)論。根據(jù)實際情況選擇合適的術(shù)前營養(yǎng)支持方案，以有效改善病人的生活質(zhì)量并促進(jìn)病人康復(fù)。

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（收稿日期：2023－08－18；修回日期：2023－12－27）

（本文編輯賈小越）

基金項目 四川省醫(yī)療衛(wèi)生與健康促進(jìn)會2022年度青年科研項目，編號：KY2022QN0065

作者簡介 李曉倩，碩士研究生在讀

*通訊作者 關(guān)華，E－mail：2450985532@qq.com

引用信息 李曉倩，關(guān)華，徐小陶，等.術(shù)前腸內(nèi)免疫營養(yǎng)治療對結(jié)直腸癌術(shù)后病人臨床療效和安全性影響的Meta分析及GRADE評價［J］.循證護(hù)理，2024，10（2）：191－201.