韓治華,吳雪梅,楊淑煥,吳沂旎,冀 璐,安 勝
(1. 陜西省中醫(yī)醫(yī)院,陜西 西安710003;2. 陜西摩美得氣血和制藥有限公司,陜西 西安 710065)
濕性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration,nAMD)是一種以脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularizatrion,CNV)形成為特征的致盲性眼病,雖然nAMD只占全部AMD的20%,但致盲率卻可高達(dá)80%[1]。目前研究發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在CNV的發(fā)生中起關(guān)鍵作用,臨床抗VEGF藥物是nAMD的一線用藥[2]。但長期臨床研究發(fā)現(xiàn),抗VEGF治療只能暫時抑制CNV及血管滲漏,且可使毛細(xì)血管退化,加重缺氧,此外對于長期和重復(fù)的抗VEGF治療的不良影響一直存在爭議[3]。促血管生成素-2(Ang-2)是獨(dú)立于VEGF之外另一種新的促內(nèi)皮細(xì)胞生長因子,其作用于內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體酪氨酸激酶(Tie2)促進(jìn)周細(xì)胞脫離血管內(nèi)皮細(xì)胞,使其去穩(wěn)定,誘導(dǎo)細(xì)胞出芽、遷移并逐漸形成新生血管,其表達(dá)水平與nAMD的發(fā)生密切相關(guān)[4-5]。祖國醫(yī)學(xué)將nAMD歸為“視瞻昏渺”范疇,CNV為目內(nèi)絡(luò)脈新產(chǎn)生的不同于正常絡(luò)脈的異常血絡(luò)——敗絡(luò)。關(guān)于nAMD的病因病機(jī),大多認(rèn)為本病與肝脾腎關(guān)系緊密,年老體虛,肝脾腎三臟虧虛,運(yùn)化失常,氣血虧虛,血脈空虛,灌注不足,導(dǎo)致目竅失養(yǎng);另外肝脾腎虧虛,由虛致實(shí),導(dǎo)致痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物的形成,最終導(dǎo)致CNV的發(fā)生。因此,認(rèn)為臟腑虧虛、痰濕瘀濁是nAMD的病因病機(jī)?!把a(bǔ)虛化濁法”是許多醫(yī)家治療nAMD的一種方法,“補(bǔ)虛”即指健脾補(bǔ)益肝腎,“化濁”即利濕化痰。補(bǔ)虛化濁方來源于陜西省中醫(yī)醫(yī)院自產(chǎn)制劑增視明目片及止血明目片,提煉二者中經(jīng)典中藥并基于“補(bǔ)虛化濁”理論,結(jié)合多年的診療經(jīng)驗(yàn),針對nAMD研制的一個有效方藥。本研究觀察了補(bǔ)虛化濁湯聯(lián)合康柏西普治療對nAMD患者血清Ang-2、VEGF水平和視力的影響,以為nAMD的臨床治療提供新的思路?,F(xiàn)報道如下。
1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者經(jīng)過眼科常規(guī)檢查以及眼底熒光素血管造影、光學(xué)相干斷層掃描檢查確診為nAMD;②患者不具有影響視網(wǎng)膜功能的其他眼科疾病;③3個月內(nèi)沒有通過其他相關(guān)藥物治療本病,也未參與其他類似研究;④年齡在40~75歲;⑤患者及家屬均知情同意,積極配合醫(yī)囑,并可以完成隨訪及各種相關(guān)檢查。
1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在其他會對視力產(chǎn)生影響的眼科相關(guān)疾病者,如重度白內(nèi)障、高眼壓、青光眼、脈絡(luò)膜病變;②存在眼內(nèi)手術(shù)治療史或者曾經(jīng)進(jìn)行過眼底激光者;③存在眼周感染、眼內(nèi)炎者;④過敏體質(zhì)者;⑤存在心、腦、肝、腎相關(guān)的系統(tǒng)性疾病,或造血系統(tǒng)功能異常,無法接受眼底血管造影檢查者;⑥精神異常無法正常交流者,妊娠及哺乳期患者。
1.3一般資料 選取2021年6—12月就診于陜西省中醫(yī)醫(yī)院的100例nAMD患者進(jìn)行研究,將患者隨機(jī)分為對照組50例(50只眼)和治療組50例(50只眼)。其中治療組男25例(25只眼),年齡(67.3±3.1)歲,病程(4.18±1.86)年;女25例(25只眼),年齡(68.9±2.8)歲,病程(3.59±1.46)年。對照組男23例(23只眼),年齡(66.6±2.8)歲,病程(3.83±1.53)年;女27例(27只眼),年齡(66.0±3.8)歲,病程(4.09±1.87)年。2組性別、年齡、病程資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過[(2021)倫審第(22)號] 。
1.4治療方法 所有入組病例均行康柏西普(成都康弘生物科技有限公司,國藥準(zhǔn)字S20130012,規(guī)格:10 mg/mL,0.2 mL/支)玻璃體腔注射,每月1次,0.05 mL/次,連續(xù)3次。從首次注射當(dāng)天開始計(jì)算,第31天、第61天時分別注射第2針、第3針。術(shù)前3 d連續(xù)給予左氧氟沙星滴眼液(江蘇漢晨藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20103148)滴眼,術(shù)前30 min予5%復(fù)方托吡卡胺滴眼液(參天制藥株式會社,國藥準(zhǔn)字J20110007)點(diǎn)眼,充分?jǐn)U大瞳孔,確保球內(nèi)情況清晰,患者平臥位,0.4%鹽酸丙美卡因滴眼液(s.a.ALCON-COUVREURn.v,H20160133)點(diǎn)眼完成表面麻醉(3~4次,每5 min 1次),0.5%聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊,1 min后再予生理鹽水沖凈結(jié)膜囊殘留聚維酮,保證術(shù)野清晰,常規(guī)消毒鋪巾,適當(dāng)?shù)拈_瞼,準(zhǔn)確地抽取康柏西普在上方角膜緣后距睫狀體3.5 mm左右、睫狀體平坦處垂直進(jìn)針到玻璃體腔內(nèi),確定針頭位置后緩慢勻速注入藥物,完成注射后拔出針頭,以棉簽壓迫注射點(diǎn)確認(rèn)無滲出為止,在結(jié)膜囊內(nèi)使用左氧氟沙星凝膠,包扎患眼,術(shù)后常規(guī)抗感染治療。每次過程均由具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的眼科副主任醫(yī)師及以上職稱醫(yī)師進(jìn)行操作。治療組患者在對照組基礎(chǔ)上同時配合補(bǔ)虛化濁湯內(nèi)服,組方:熟地15 g、山萸肉12 g、山藥12 g、陳皮12 g、半夏9 g、茯苓15 g、川芎15 g、丹參15 g、甘草6 g。1劑/d,由本院中藥房統(tǒng)一供應(yīng)并代煎分裝,早晚餐后各100 mL溫服,連續(xù)服用3個月。2組患者如存在高血糖、高血壓等基礎(chǔ)性疾病,給予針對性繼續(xù)治療并控制血糖、血壓在正常范圍。
1.5觀察指標(biāo)
1.5.1視力指標(biāo) 檢測2組患者治療前后視力,采用德國海德堡公司Spectralis OCT(Spec-CAM-20981-S2610)檢查黃斑中心凹厚度(CMT)。
1.5.2血清Ang-2、VEGF水平 治療前后于早晨8:00前抽取2組患者空腹外周靜脈血液2 mL,采用ELISA法檢測Ang-2[試劑盒批號:D711342,生工生物工程(上海)股份有限公司]及VEGF[試劑盒批號:D711056,生工生物工程(上海)股份有限公司]水平。
1.5.3臨床療效 治療后采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]相關(guān)療效判定標(biāo)準(zhǔn)評估2組臨床療效。顯效:3個月后患眼視力增加≥2行,黃斑水腫減輕30%或以上,眼底照相機(jī)(SW-8800,天津索維)檢查眼底出血、滲出退盡;有效:3個月后患眼視力改進(jìn)<2行,黃斑水腫減輕30%以下,眼底出血、滲出可見消退;無效:患眼視力同未干預(yù)時無差別或下降,未見黃斑水腫改善或較前加劇,眼底出血、滲出無轉(zhuǎn)變或惡化。
1.5.4不良反應(yīng) 觀察記錄2組用藥期間相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況,如眼壓升高、眼內(nèi)炎、局限性視網(wǎng)膜脫離、結(jié)膜出血、眼底滲漏等。
2.12組治療前后BCVA、CMT比較 治療前2組BCVA、CMT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);治療后2組BCVA均較治療前明顯提高,且治療組明顯高于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);治療后2組CMT均較治療前明顯降低,且治療組明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。
表1 2組濕性黃斑變性患者治療前后BCVA、CMT比較
2.22組治療前后血清Ang-2、VEGF水平比較治療前2組Ang-2、VEGF水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);治療后2組血清Ang-2、VEGF水平均較治療前明顯降低,且治療組均明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。
表2 2組濕性黃斑變性患者治療前后血清Ang-2和VEGF水平比較
2.32組治療后臨床療效比較 治療組總有效率為94%,對照組為78%,治療組總有效率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。
表3 2組濕性黃斑變性患者治療3個月后臨床療效比較
2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中2組均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。
nAMD是中老年人中常見的致盲性眼病,其患病率會隨著年齡增長而增高,且病變特征更加明顯,病情更加嚴(yán)重,是我國65歲以上人群的主要致盲眼病,是目前臨床公認(rèn)的難治性疾病之一。中醫(yī)認(rèn)為nAMD的病因主要是臟腑功能虧虛,腎、肝、脾之氣血不能上榮于目,繼而停水、聚濕、生痰,因此治療主要以健脾補(bǔ)益肝腎、利濕化痰為法。崔慶霞[7]、李建新等[8]研究采用此法治療后患者BCVA、視網(wǎng)膜滲出及出血明顯得到改善。
本研究采用補(bǔ)虛化濁方治療nAMD,現(xiàn)代藥理研究顯示,熟地可以促進(jìn)神經(jīng)因子生長,提高血液中抗氧化酶活性,從而改善血管中缺血缺氧的狀況[9],有利于黃斑滲出水腫的吸收。山藥可通過促進(jìn)NALP3的表達(dá),調(diào)節(jié)MAPK/PPARγ信號通路發(fā)揮抗炎作用[10],可抑制VEGF 的表達(dá)。祛濕良藥茯苓主要成分三萜可顯著抗衰老、清除自由基,可有效消退眼底水腫[11]。陳皮具有抗炎、抗氧化等作用,其抗炎作用主要包括Toll樣受體、VEGF信號通路等[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束后治療組BCVA較對照組顯著增高,且治療組眼底出血和滲出吸收更為顯著,提示聯(lián)用補(bǔ)虛化濁方可明顯改善nAMD的臨床癥狀;治療后治療組CMT較對照組明顯減低,說明聯(lián)用補(bǔ)虛化濁湯較單純抗VEGF治療可顯著減輕視網(wǎng)膜水腫,促進(jìn)視網(wǎng)膜下液吸收,進(jìn)而顯著改善nAMD患者臨床癥狀。
促血管生成素是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的促血管生成因子,其中Ang-2與血管生成關(guān)系非常密切,可以誘導(dǎo)毛細(xì)血管重塑,促進(jìn)新生血管形成,在滲漏性新生血管中起重要作用[13]。Ang-2常被認(rèn)為是病理性新生血管形成的始動因子,在nAMD的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用[14]。有研究發(fā)現(xiàn),在缺氧、氧化應(yīng)激等條件下,Ang-2水平上調(diào),不僅使血管滲漏以及血管結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化,而且可以增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的促炎信號,抑制Ang-2/Tie2后可有效抑制血管的滲漏、新生血管的生長及炎癥信號分子的水平,進(jìn)而改善nAMD患者臨床癥狀及預(yù)后[15]。Ang-2/Tie2活化可減少VEGF誘導(dǎo)的CNV滲漏,緩解組織缺氧并促進(jìn)絨毛膜毛細(xì)血管的穩(wěn)定,同時也減少視網(wǎng)膜色素上皮損傷和CNV的進(jìn)展[16]。在激光誘導(dǎo)的CNV動物模型中發(fā)現(xiàn)Ang-2在CNV的形成中作用明顯,通過靶向VEGF-A和Ang-2后可顯著抑制CNV的發(fā)生[17]。本研究檢測了血清 Ang-2、VEGF的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)治療前二者水平明顯增高,在治療后二者水平顯著降低,且治療組二者水平明顯低于對照組。證實(shí)補(bǔ)虛化濁湯可能通過抑制Ang-2、VEGF的表達(dá)進(jìn)而抑制CNV的發(fā)生。
綜上所述,補(bǔ)虛化濁湯聯(lián)合康柏西普治療nAMD療效更好,其作用機(jī)制可能與抑制 Ang-2 、VEGF的表達(dá)有關(guān),但潛在的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究探討。
利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。