參七脈心通膠囊治療急性缺血性卒中療效及對(duì)Lp-PLA2、hs-CRP的影響

李洪濤,陳朝俊

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣東 廣州 510006;2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,廣東 廣州 510800)

卒中是常見(jiàn)的腦血管疾病,近年來(lái)我國(guó)卒中患病率及病死率均呈上升態(tài)勢(shì),嚴(yán)重危害國(guó)民身體健康并增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1],其中缺血性卒中約占84%[2]。急性缺血性卒中(AIS)是在動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的基礎(chǔ)上斑塊形成導(dǎo)致血管閉塞,腦組織缺血造成神經(jīng)功能缺損,卒中發(fā)生、復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)與AS相關(guān)[3]。研究表明,炎癥反應(yīng)與AS及AIS關(guān)系密切[4],脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)通過(guò)產(chǎn)生促炎介質(zhì),在氧化低密度脂蛋白水解中發(fā)揮作用,參與AS斑塊中壞死核心的形成[5]。C反應(yīng)蛋白(CRP)是炎癥敏感指標(biāo)之一,機(jī)體發(fā)生損傷或炎癥時(shí)CRP激活補(bǔ)體系統(tǒng),損傷血管內(nèi)膜導(dǎo)致AS,并通過(guò)上調(diào)表達(dá)加速斑塊形成,而超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是采用超敏感檢測(cè)技術(shù)測(cè)出的低濃度CRP,可準(zhǔn)確反映是否存在低度炎癥反應(yīng)[6]。參七脈心通膠囊是廣東省名中醫(yī)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)教授陳朝俊運(yùn)用現(xiàn)代中藥制劑技術(shù)結(jié)合自身數(shù)十年臨床經(jīng)驗(yàn)研制而成的中成藥,已在廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院廣泛應(yīng)用于治療心腦血管疾病,經(jīng)臨床研究證實(shí)具有積極的抗AS作用[7]。AS是AIS的關(guān)鍵前驅(qū)事件,參七脈心通膠囊是否對(duì)AIS具有治療效果?如果有,其治療作用是否與炎癥反應(yīng)及AS相關(guān)?基于此,本研究以Lp-PLA2、hs-CRP為觀察指標(biāo),從炎癥反應(yīng)角度探討了參七脈心通膠囊治療AIS患者的臨床療效,并對(duì)其安全性進(jìn)行評(píng)估。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) AIS診斷參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8],包括以下幾項(xiàng):①腦擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)提示急性腦梗死;②頭顱CT或MRI排除顱內(nèi)出血;③出現(xiàn)一側(cè)面部或肢體麻木、肢體乏力、語(yǔ)言障礙等局灶神經(jīng)功能缺損,或全面神經(jīng)功能缺損;④癥狀和體征持續(xù)≥24 h;⑤排除非血管性病因。

1.1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南中醫(yī)病證部分》[9],結(jié)合起病形式、先兆癥狀、年齡及相應(yīng)臨床表現(xiàn)綜合診斷。①臨床表現(xiàn):神志不清,偏身無(wú)力,瞳孔改變,頭痛,眩暈,嘴歪,目偏,飲水發(fā)嗆,言語(yǔ)不清或表達(dá)意思不明,甚者可無(wú)法言語(yǔ),半身麻木,步履不穩(wěn)。②起病形式:安靜時(shí)起病者居多,可進(jìn)行性加重,可反復(fù)出現(xiàn)類似癥狀;或急性發(fā)病,在極短時(shí)間內(nèi)即出現(xiàn)進(jìn)展,伴有神志昏蒙等意識(shí)改變。③先兆癥狀:可有耳鳴、言語(yǔ)不利、肢體麻木、視物模糊等先兆,反復(fù)發(fā)作。④年齡:多數(shù)≥40歲。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評(píng)分≥1分;③年齡≥18歲,性別不限;④自愿簽署知情同意書,愿意配合治療和評(píng)估。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①檢查證實(shí)由腦腫瘤等繼發(fā)因素引起者;②合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病,或意識(shí)障礙持續(xù)嚴(yán)重,或精神病者;③曾接受抗凝治療,可能影響效應(yīng)指標(biāo)觀測(cè)者;④妊娠期、有妊娠計(jì)劃或哺乳期婦女;⑤患有精神類疾病,無(wú)自制力,不能確切表達(dá)者;⑥法律規(guī)定的殘疾患者;⑦已知對(duì)試驗(yàn)藥物主要成分過(guò)敏者。

1.4脫落標(biāo)準(zhǔn) ①自愿中途退出試驗(yàn)者;②未按規(guī)定用藥及接受評(píng)估者;③出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、嚴(yán)重并發(fā)癥或病情惡化無(wú)法繼續(xù)試驗(yàn)者;④因資料不全,無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、療效評(píng)定者。

1.5一般資料與樣本量估算 本研究已通過(guò)廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理審查。本研究在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行,研究對(duì)照以基于NIHSS評(píng)分的總有效率作為觀測(cè)的主要結(jié)局指標(biāo),根據(jù)既往研究結(jié)果[10],預(yù)計(jì)治療組總有效率為87%,對(duì)照組總有效率為56%,設(shè)雙側(cè)α=0.05,1-β=0.80,采用PASS 2021軟件計(jì)算得到2組樣本量為n1=n2=30例,失訪、拒訪率設(shè)為20%,最終計(jì)算得出2組各需36例,總計(jì)至少納入72例。選取2022年1—11月于廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病中心住院治療的AIS患者,采用SPSS 25.0產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表,將72例入組受試者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各36例。

1.6治療方法 按照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]對(duì)2組患者進(jìn)行治療,包括但不限于重癥監(jiān)護(hù)、靜脈溶栓、抗血小板聚集、神經(jīng)保護(hù)、氣道通氣、控制血壓及血糖、理療及對(duì)癥處理。治療組在此基礎(chǔ)上給予參七脈心通膠囊(處方:紅參、三七、黃芪各15 g,川芎、郁金、丹參各9 g,枸杞子6 g,土鱉蟲(chóng)、香附各3 g,廣東在田藥業(yè)生產(chǎn),粵藥制字Z2012001,規(guī)格:0.45 g/粒)口服,每次3粒,每天3次。2組治療時(shí)間均為12周。

1.7觀察指標(biāo) ①治療前后血清Lp-PLA2、hs-CRP水平。②治療前后頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、NIHSS評(píng)分。③臨床療效:參照《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[10]制定臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。基本治愈:NHISS評(píng)分下降≥90%,病殘程度0級(jí);顯效:NIHSS評(píng)分下降46%～89%,病殘程度1～3級(jí);有效:NIHSS評(píng)分下降18%～45%;無(wú)效:NIHSS評(píng)分下降≤18%。以總數(shù)除外無(wú)效后所占百分比作為總有效率。④IMT治療療效:IMT減少≥20%為顯效,10%≤IMT減少<20%為有效,減少<10%或增加為無(wú)效。⑤治療后進(jìn)行日常生活活動(dòng)能力Barthel指數(shù)(BI)評(píng)估,以≥75分為相對(duì)獨(dú)立,計(jì)算并比較2組相對(duì)獨(dú)立者比例。⑥2組治療后進(jìn)行改良Rankin量表(mRS)評(píng)分,mRS評(píng)分≤2分定義為預(yù)后良好,mRS評(píng)分>2分定義為預(yù)后不良[11],比較2組預(yù)后良好者的比例。⑦安全性:治療期間進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度監(jiān)測(cè),觀察患者不良反應(yīng),并對(duì)情況及處理方法進(jìn)行記錄,判斷是否與參七脈心通膠囊有關(guān)。

2 結(jié) 果

2.1研究完成情況及基線特征 本研究共12例患者中途退出研究,脫失率為16.67%,其中治療組6例,1例未按要求復(fù)診,2例未按要求服藥,3例自愿退出研究;對(duì)照組6例,4例未按要求復(fù)診,2例自愿退出研究。最終治療組、對(duì)照組各30例納入統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,2組受試者治療前相關(guān)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組急性缺血性腦卒中患者資料比較

2.22組治療前后血清Lp-PLA2、hs-CRP水平比較 2組治療后血清Lp-PLA2水平及治療組血清hs-CRP水平均較治療前明顯降低(P均<0.05);治療組治療后血清Lp-PLA2、hs-CRP水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05),且Lp-PLA2下降程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);對(duì)照組治療前后血清hs-CRP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),2組治療前后差值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2及表3。

表2 2組急性缺血性腦卒中患者治療后血清Lp-PLA2水平比較

表3 2組急性缺血性腦卒中患者治療后血清hs-CRP水平比較

2.32組治療前后IMT比較 治療組治療后IMT

較治療前明顯降低(P<0.05),對(duì)照組治療后IMT較治療前稍有下降,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后治療組IMT明顯低于對(duì)照組(P<0.05),但2組治療前后IMT差值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組急性缺血性腦卒中患者IMT比較

2.42組治療前后NIHSS評(píng)分比較 2組治療后NIHSS評(píng)分均較治療前明顯降低(P均<0.05);治療后治療組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05),治療前后NIHSS評(píng)分差值明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組急性缺血性腦卒中患者治療前后NIHSS評(píng)分比較分)

2.52組臨床療效比較 治療12周后,治療組總有效率為86.7%(26/30),對(duì)照組為63.3%(19/30),治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組急性缺血性腦卒中患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.62組IMT療效比較 治療組IMT總有效率為66.7%,對(duì)照組為40.0%,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表7 2組急性缺血性腦卒中患者治療12周后IMT療效比較 例(%)

2.72組BI評(píng)分相對(duì)獨(dú)立者情況比較 治療組相對(duì)獨(dú)立者19例(63.3%),對(duì)照組為10例(33.3%),2組相對(duì)獨(dú)立比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.82組mRS評(píng)分≤2分者占比情況比較 治療組治療后mRS評(píng)分≤2分者占比為73.3%(22/30),對(duì)照組為46.7%(14/30),2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.92組安全性比較 治療期間2組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件及并發(fā)癥。

3 討 論

AIS是動(dòng)脈粥樣硬化后,腦血管閉塞、腦組織缺血損傷造成神經(jīng)功能障礙的一類疾病,屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇,其病機(jī)可歸納為虛、火、風(fēng)、痰、氣、血六端[12],其中以虛為本,多發(fā)于老年人,故《醫(yī)學(xué)發(fā)明》載:“凡人年逾四旬,氣衰者多有此疾。”陳朝俊教授根據(jù)中風(fēng)患者年老氣衰的特點(diǎn),結(jié)合其數(shù)十年臨床經(jīng)驗(yàn),提出元?dú)馓澨撃酥酗L(fēng)之本?！墩f(shuō)文解字》謂“元,始也”,元?dú)饽巳梭w本源之氣,隨年齡增長(zhǎng)而元?dú)鉂u虧,元虛無(wú)力鼓動(dòng)氣血津液運(yùn)行,以致氣不行而滯,水液不運(yùn)而凝,血行不暢而瘀,形成“氣虛-氣滯-痰凝-血瘀”的病理過(guò)程并不斷加重。參七脈心通膠囊由陳朝俊教授經(jīng)驗(yàn)方結(jié)合現(xiàn)代科技創(chuàng)制,其方中紅參大補(bǔ)元?dú)馇覐?fù)脈固脫,歸心、腎、脾三經(jīng)而能三臟并補(bǔ),填充元?dú)舛\(yùn)行,周身皆受益而為諸藥之君;黃芪性溫味甘而補(bǔ)氣升陽(yáng)固表,為“補(bǔ)藥之長(zhǎng)”,尤“兼能升氣”,協(xié)紅參共補(bǔ)元?dú)獠⒋偕畾饣鵀槌妓?三七“善化瘀血”,活血而定痛,川芎“上行頭目”,《神農(nóng)本草經(jīng)》稱之能“主中風(fēng)入腦”,活血兼能行氣以使氣血并行,丹參活血之余尚能涼血,土鱉蟲(chóng)性善走竄而有破血逐瘀之功,四藥合用以活血涼血、行氣化瘀,共為佐藥;香附能“利三焦,解六郁”,郁金活血行氣,二藥合用,氣行而痰濕自除、郁解而經(jīng)脈自通,以助血行之功,為使藥;全方共奏益氣活血、解郁化痰、祛瘀散結(jié)之功,切合中風(fēng)病元?dú)馓澨?、病邪?nèi)生之基本病機(jī)。既往研究表明其具有良好的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[13-16],以此為基礎(chǔ),本研究進(jìn)一步觀察了參七脈心通膠囊治療AIS的臨床療效,結(jié)果治療組總有效率明顯高于對(duì)照組,表明相較于常規(guī)西醫(yī)治療,給予參七脈心通膠囊的中西醫(yī)結(jié)合治療方法更能使患者獲益。

Lp-PLA2屬于磷脂酶A2家族成員,被發(fā)現(xiàn)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中,與內(nèi)皮功能障礙以及低密度脂蛋白的代謝密切相關(guān)[17],其水解生物活性脂類產(chǎn)生溶血磷脂可吸引單核細(xì)胞和初級(jí)巨噬細(xì)胞[18],刺激腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6的產(chǎn)生,增加區(qū)域炎癥反應(yīng),加劇動(dòng)脈粥樣硬化刺激斑塊生長(zhǎng)[19]。hs-CRP可介導(dǎo)各種趨化因子、黏附分子促進(jìn)AS的發(fā)生和發(fā)展,由經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)從而產(chǎn)生終末攻擊復(fù)合物和終末蛋白C5b-9,導(dǎo)致脂質(zhì)聚集、浸潤(rùn)于血管壁,造成血管損傷,引發(fā)血栓形成或脂質(zhì)沉積,最終引發(fā)血管事件[20]。近期研究表明,hs-CRP、Lp-PLA2水平越高表明斑塊性質(zhì)越不穩(wěn)定[22],而AIS患者血清hs-CRP、Lp-PLA2水平異常升高,加劇炎癥反應(yīng)并加重腦損傷,導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損加重[23]。本研究結(jié)果顯示,治療組患者Lp-PLA2、hs-CRP水平均明顯低于治療前及對(duì)照組,IMT改善情況(厚度和有效率)明顯優(yōu)于對(duì)照組,與既往相關(guān)研究結(jié)果一致[21]。提示hs-CRP和Lp-PLA2水平、AS與AIS三者間存在關(guān)聯(lián),參七脈心通膠囊可能通過(guò)下調(diào)Lp-PLA2、hs-CRP水平抑制炎癥反應(yīng),縮小AS斑塊,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)治療AIS的作用。在量表評(píng)分方面,2組治療后NIHSS評(píng)分均明顯降低,但治療組降低更明顯;BI評(píng)分方面,治療組相對(duì)獨(dú)立率和mRS評(píng)分≤2分患者占比均明顯高于對(duì)照組。表明聯(lián)合參七脈心通膠囊治療在改善患者神經(jīng)功能、恢復(fù)日常生活能力和改善患者短期預(yù)后方面效果更優(yōu),可明顯促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)。

綜上,參七脈心通膠囊能下調(diào)AIS患者血清hs-CRP、Lp-PLA2水平,減輕炎癥反應(yīng),縮小斑塊,且能降低神經(jīng)功能缺損并改善預(yù)后,治療AIS患者效果良好。但本研究仍存在一定的不足:①樣本量較小,研究結(jié)果尚需增加樣本量以及多中心協(xié)同以進(jìn)一步證實(shí);②參七脈心通膠囊下調(diào)hs-CRP、Lp-PLA2水平的機(jī)制尚不明確,后續(xù)尚需進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)研究探索其作用機(jī)制;③本次研究局限于研究時(shí)間而未對(duì)受試者進(jìn)行隨訪,將在進(jìn)一步研究中進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。