水飛薊賓聯(lián)合熊去氧膽酸對原發(fā)性膽汁性肝硬化患者臨床療效及肝功能的影響*

張賀媛，王 芳，吳 璇，劉雪姣，黃春洋，王 璇

（首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院，北京 100069）

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）又稱原發(fā)性膽汁性膽管炎，可引起肝內細小膽管的慢性、非化膿性、破壞性炎癥［1］。臨床表現(xiàn)主要為血清抗線粒體抗體陽性和肝內膽管特異性損傷，可導致長期持續(xù)性的肝內膽汁淤積，甚至導致再生結節(jié)不明性肝硬化或肝衰竭［2］，多發(fā)于中老年女性群體。但PBC的發(fā)病機制目前尚無定論，多數(shù)研究者認為患者自身免疫反應介導的肝功能損傷是由遺傳因素和環(huán)境因素綜合介導的［3］。熊去氧膽酸（UDCA）可通過調節(jié)免疫、細胞保護、促進膽汁分泌等途徑改善PBC患者的肝功能，緩解疾病進程，是臨床一線治療藥物。30%～40%的患者在UDCA 治療后不能達到完全生物化學應答，處于并發(fā)癥的高風險中［4］。水飛薊賓（SIL）膠囊是從中藥材水飛薊中提取的黃酮類活性成分，具有較好的抗炎、保肝作用［5］。本研究中探討了SIL 聯(lián)合UDCA 治療PBC 的臨床療效，以及對患者肝功能的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《原發(fā)性膽汁性肝硬化（又名原發(fā)性膽汁性膽管炎）診斷和治療共識（2015）》中PBC 的診斷標準［6］；治療前3 個月內無UDCA 或SIL 用藥史；無研究用藥禁忌證；臨床資料完整。本研究方案經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批（批件號為京佑科倫字〔2020〕110 號），患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：病毒性、藥物性、酒精性、脂肪性肝損傷；合并嚴重基礎疾病；依從性差，無法按研究需要參與治療；合并精神疾病；不能配合研究。

病例選擇與分組：選取我院2020年5月至2022年8月收治的PBC 患者118 例，按用藥方案的不同分為單藥組（57例）和聯(lián)合組（61例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

1.2 方法

單藥組患者口服UDCA 膠囊（安士制藥＜中山＞有限公司，國藥準字H20213697，規(guī)格為每粒250 mg）15 mg/（kg·d），每天3次，餐后用藥。聯(lián)合組患者在單藥組治療基礎上加用SIL 膠囊（天津天士力圣特制藥有限公司，國藥準字H20040299，規(guī)格為每粒35 mg），每天3次，每次70 mg。兩組均治療24周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）肝功能指標。取患者的空腹靜脈血5 mL，離心（轉速為3 000 r/min）10 min，取上清液，采用SK6100 型全自動生化分析儀（深圳市盛信康科技有限公司）檢測總膽紅素（TBiL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）。2）血清肝纖維化指標。采用放射免疫法檢測Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ- C）、層粘連蛋白（LN）及透明質酸酶（HA）水平，檢測儀器為GC-2016型γ放射免疫計數(shù)器（安徽中科中佳科學儀器有限公司）。3）安全性。記錄患者治療期間皮疹、瘙癢、胃腸道不適等不良反應的發(fā)生情況。

療效判定：顯效，臨床癥狀消失，肝功能恢復正常；有效，臨床癥狀好轉，肝功能指標較治療前下降超過50%或低于上限值2倍；無效，臨床癥狀及體征無明顯變化，肝功能指標無改善或惡化?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件分析。符合正態(tài)性分布的計量資料以±s表示，行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者肝功能指標比較（ ± s）Tab.2 Comparison of liver function indexes between the two groups（X ± s）

表2 兩組患者肝功能指標比較（ ± s）Tab.2 Comparison of liver function indexes between the two groups（X ± s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.2 - 3）.

組別單藥組（n=57）聯(lián)合組（n=61）t值P值TBiL（μmol/L）治療前38.27±9.84 37.82±8.16 0.271 0.787治療后30.22±6.52*24.80±4.17*5.415＜0.001 ALT（U/L）治療前57.45±9.48 56.96±10.13 0.271 0.787治療后42.83±5.30*29.14±6.77*12.173＜0.001 ALP（U/L）治療前299.25±48.17 297.54±50.45 0.188 0.851治療后131.84±33.72*100.69±23.64*5.841＜0.001 GGT（U/L）治療前176.84±20.97 177.57±21.56 0.186 0.853治療后121.75±18.65*86.48±15.79*11.112＜0.001

表3 兩組患者血清肝纖維化指標比較（ ± s，μg/L）Tab.3 Comparison of serum liver fibrosis indexes between the two groups（X ± s，μg/L）

表3 兩組患者血清肝纖維化指標比較（ ± s，μg/L）Tab.3 Comparison of serum liver fibrosis indexes between the two groups（X ± s，μg/L）

組別單藥組（n=57）聯(lián)合組（n=61）t值P值PCⅢ治療前212.85±47.13 211.36±50.33 0.166 0.869治療后167.94±43.28*136.85±31.57*4.479＜0.001Ⅳ-C治療前177.11±42.85 175.33±46.21 0.217 0.829治療后149.32±30.13*125.13±19.57*5.205＜0.001 LN治療前174.24±45.48 176.53±44.89 0.275 0.784治療后156.96±29.70*152.94±20.53*0.856 0.394 HA治療前225.79±61.53 226.93±60.47 0.102 0.919治療后165.38±40.24*118.80±28.49*7.294＜0.001

表4 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

PBC 起病隱匿，無早期典型癥狀，疾病發(fā)展分為臨床前期、無癥狀期、癥狀期和失代償期。臨床前期與無癥狀期，患者均無明顯臨床癥狀，不易引起注意；癥狀期，患者會逐步出現(xiàn)皮膚瘙癢、乏力等癥狀［7］。相關研究表明，PBC患者進入癥狀期后的平均生存時間為5～8年，且并發(fā)癥門靜脈高壓的10年內發(fā)生率為10%～20%［6］。失代償期患者將會出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝功能衰竭等惡性并發(fā)癥，加速終末期進程，嚴重威脅患者的生命質量［8］。

UDCA是治療PBC的首選藥物，可在肝臟被有效吸收，并發(fā)揮其自身的免疫調節(jié)、抗炎性反應、抗氧化等作用，顯著改變PBC 自然病史進程［9-11］。UDCA 可改善膽汁淤積的肝細胞分泌疏水性膽酸的能力，在降低肝細胞內源性疏水性膽酸濃度的同時，抑制膽汁酸吸收和促進膽汁酸排泄，起到促進膽汁轉運、保護肝細胞、免疫調節(jié)等作用，最終達到減輕膽汁淤積，延緩門靜脈高壓進展的目的［12］。但UDCA 用藥存在生物化學不完全應答的缺點，僅對有生物化學應答的PBC 患者有效。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，SIL 可能通過介導骨形態(tài)發(fā)生蛋白9/SMAD（BMP9/SMAD）信號通路，緩解博來霉素誘導的肺功能損傷模型小鼠的肺纖維化和氧化應激，從而修復損傷的肺功能［13］。劉俊平等［14］研究認為，SIL 可保護肝功能，抑制肝纖維化，減輕氧化應激損傷和炎性反應，作用機制可能與調控Wnt/β- 連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路有關。UDCA 聯(lián)合SIL，可在PBC 患者對單用UDCA 生物化學不完全應答的情況下，通過SIL的作用機制，保證療效下限，抑制病情發(fā)展。

本研究結果顯示，聯(lián)合組患者總有效率顯著高于單藥組（P＜0.05），治療無效患者有13例存在生物化學應答欠佳的情況，提示SIL 聯(lián)合UDCA 可有效降低單用UDCA 應答欠佳的風險，提高臨床療效［15］。治療后，聯(lián)合組患者的TBiL，ALT，ALP，GGT 水平均顯著低于單藥組，提示聯(lián)合用藥的化學應答效果更佳，與鞏小琳等［16］的研究結果基本一致。聯(lián)合組患者治療后的PCⅢ，Ⅳ-C，HA 均顯著低于單藥組，與文獻［17 - 18］的研究結果一致，提示聯(lián)合用藥可抑制肝硬化進程。聯(lián)合組患者不良反應發(fā)生率高于單藥組，但組間無顯著差異，且不良反應程度較輕，提示UDCA 聯(lián)合SIL 的安全性良好。

綜上所述，SIL聯(lián)合UDCA治療PBC的臨床療效良好，可改善患者的肝功能指標及肝纖維化指標，且安全性良好。