Willis環(huán)變異與缺血性卒中相關(guān)性的研究進展

曾潮坤，趙振強

缺血性卒中是腦血管病變導(dǎo)致供血障礙，腦組織缺血缺氧后壞死，表現(xiàn)為神經(jīng)功能損傷的一類臨床綜合征[1]。有效的腦側(cè)支循環(huán)開放和建立，可以增加腦梗死區(qū)血流灌注，改善患者預(yù)后，降低病死率及出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險。腦動脈一級側(cè)支循環(huán)為Willis環(huán)段動脈[2-3]。在既往研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)Willis環(huán)變異與缺血性卒中的發(fā)病、嚴重程度、復(fù)發(fā)及預(yù)后均有一定的相關(guān)性。

1 Willis環(huán)

Thomas Willis首次描述了Willis環(huán)的結(jié)構(gòu)及其生理功能，后續(xù)研究者觀察到Willis環(huán)具有重要的臨床作用，尤其是在頸動脈或椎動脈閉塞或狹窄的情況下可起到腦供血代償?shù)淖饔肹4-5]。在尸體解剖的研究中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)Willis環(huán)存在解剖變異[6-7]。隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，MRA等血管顯影技術(shù)的應(yīng)用對評估Willis環(huán)的變異性提供了有力支持[8-9]。1963年，Alpers等[10]通過尸檢發(fā)現(xiàn)，有腦梗死表現(xiàn)的大腦Willis環(huán)發(fā)育不良率明顯高于正常大腦。1979年，Lazorthes等[11]基于解剖學(xué)對Willis環(huán)進行了分類，確定了22種類型。之后有學(xué)者對該分類方法進行了補充，Eftekhar等[12]（圖1）和Dumitrescu等[6]分別增加了1種和9種類型。在該方法的分類標準中，Willis環(huán)交通動育不良，即Willis環(huán)變異或不完整[6]。

圖1 Lazorthes和Eftekhar通過尸體解剖發(fā)現(xiàn)的Willis環(huán)變異示意圖Figure 1 Schematic diagram of variation in the circle of Willis

Hartkamp等[13]在應(yīng)用MRA研究Willis環(huán)時采用了一種基于血管形態(tài)和各部分血管直徑的分類方法，標準如下：如果Willis環(huán)中一個動脈段發(fā)育不良（直徑＜0.8 mm）或不存在，則被歸類為缺失。該分類方法中Willis 環(huán)前部和后部的變異示意圖分別見圖2和圖3。后續(xù)研究者將這種分類方法進一步補充，將Willis環(huán)變異歸類為4型。Ⅰ型：完整型，具有經(jīng)典的Willis環(huán)解剖結(jié)構(gòu)；Ⅱ型：前半部分完整后半部分不完整型；Ⅲ型：前半部分不完整后半部分完整型；Ⅳ型：前后均不完整型[14]。這種分類方法相對于Lazorthes等[11]的分類更加簡潔，使用更簡易，在臨床研究中應(yīng)用較多。

圖2 Hartkamp基于MRA的Wills環(huán)前部變異分類示意圖Figure 2 Schematic diagram of variation classification at the anterior part of circle of Willis based on MRA by Hartkamp

圖3 Hartkamp基于MRA的Wills環(huán)后部變異分類示意圖Figure 3 Schematic diagram of variation classification at the posterior part of circle of Willis based on MRA by Hartkamp

2 Willis環(huán)變異與缺血性卒中的相關(guān)性

2.1 Willis 環(huán)變異與缺血性卒中的發(fā)病 Willis環(huán)變異可能是缺血性卒中發(fā)病的危險因素，但目前的研究尚有一定爭議。Tom等[15]在無腦血管疾病人群中的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，不論是前Wills環(huán)還是后Wills環(huán)不完整均可增加前循環(huán)缺血性卒中的風(fēng)險，但Willis環(huán)完整性對無癥狀頸動脈疾病患者未來缺血性卒中風(fēng)險沒有顯著影響。Oumer等[16]的一項meta分析顯示，與具有正常Willis環(huán)解剖結(jié)構(gòu)的人群相比，Willis環(huán)任何部分變異、不完整或發(fā)育不全的人群發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險增加1.4倍。但Shahan等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，對于胚胎型大腦后動脈，擴大的后交通動脈可能會改善前循環(huán)和后循環(huán)之間的交流，并可能降低缺血性卒中的風(fēng)險。不過，Shahan等[17]的研究結(jié)果需謹慎解讀，首先，雖然其結(jié)果顯示胚胎型大腦后動脈的存在與卒中風(fēng)險降低7.6倍相關(guān)，但這一結(jié)果并未達到統(tǒng)計學(xué)意義；其次，該研究樣本量較小，可能導(dǎo)致統(tǒng)計學(xué)上的偏倚。

2.2 Willis環(huán)變異與缺血性卒中的發(fā)生部位 頸動脈和椎動脈血流可通過Willis環(huán)流向大腦的各個部分，Willis環(huán)的變異是否會影響缺血性卒中的發(fā)生部位是一個值得探討的問題。Tom等[15]的前瞻性研究結(jié)果表明，Willis環(huán)的完整性對前循環(huán)可能更加重要。一直以來，Willis環(huán)被視為腦供血的主要側(cè)支循環(huán)儲備，但Vrselja等[5]提出了不同的觀點，論點如下：從進化的角度來看，Willis環(huán)不太可能僅僅為了在血管閉塞的情況下補償異常血液供應(yīng)而存在，因為主要發(fā)生在老年人體內(nèi)的病理狀況不能引導(dǎo)進化；從生理學(xué)的角度來看，交通動脈直徑太小，無法有效提供側(cè)支血液供應(yīng)。Vrselja等[5]認為Willis環(huán)的交通動脈可能充當(dāng)被動能量（壓力）耗散系統(tǒng)，即交通動脈在沒有大量血流的情況下將壓力從高壓端傳遞到低壓端，低壓端是Willis環(huán)的其他動脈成分，脈搏波和血流異步到達。這個觀點可能部分解釋上述Tom等[15]的研究結(jié)果，當(dāng)Willis環(huán)變異時，其內(nèi)部的血流動力學(xué)發(fā)生變化，從而導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生，因為前循環(huán)的血流量更多，所以當(dāng)Willis環(huán)不完整時，前循環(huán)缺血性卒中風(fēng)險更高。

Heijer等[18]和Anello等[19]分別報道了1例單側(cè)大腦前動脈A1段缺失合并雙側(cè)尾狀核梗死患者的病例報告。研究者認為當(dāng)一側(cè)大腦前動脈A1段缺失時，需要另一側(cè)大腦前動脈A1段分為左右兩支去灌注雙側(cè)大腦前動脈供血區(qū)，這增加了其他危險因素如心房顫動、動脈粥樣硬化斑塊脫落導(dǎo)致的缺血性卒中風(fēng)險。血栓進入到大腦前動脈，崩解后分別進入到雙側(cè)Heubner回返動脈則可引起雙側(cè)尾狀核梗死。Anello等[19]認為Willis環(huán)的變異可能影響缺血性卒中的發(fā)生部位，并引起非典型和罕見的缺血性卒中表現(xiàn)。

綜上所述，根據(jù)目前的研究，Willis環(huán)變異對缺血性卒中的發(fā)生部位可能有一定程度的影響，相對后循環(huán)缺血性卒中，前循環(huán)缺血性卒中與Willis環(huán)變異的關(guān)系更加明確。

2.3 Willis環(huán)變異與缺血性卒中的嚴重程度 根據(jù)目前的研究結(jié)果，Willis環(huán)與缺血性卒中的嚴重程度是否相關(guān)仍有爭議。Popova等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，Willis環(huán)變異的缺血性卒中患者NIHSS評分顯著升高，Willis環(huán)變異是缺血性卒中嚴重程度的危險因素。Zhou等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，在非心源性缺血性卒中患者中，Willis環(huán)不完整患者相比Willis環(huán)完整患者的病情更加嚴重。然而de Caro J等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，Willis環(huán)的完整性與缺血性卒中的嚴重程度并不相關(guān)。

上述研究結(jié)論不同，主要原因可能是研究對象的異質(zhì)性：Zhou等[14]的研究對象為非心源性缺血性卒中，并且排除了接受靜脈溶栓、動脈溶栓或支架治療的患者；此外，研究方法也可能是結(jié)果不一致的原因：De Caro J等[21]的Willis環(huán)評估是基于CTA和MRA進行的，這也有可能對結(jié)果造成影響。所以，未來研究者需要在研究中納入更普遍的缺血性卒中患者以及運用多種影像學(xué)技術(shù)（MRA、CTA、DSA等）去評估Willis環(huán)，以期得出更科學(xué)合理的結(jié)果來確定Willis環(huán)的變異對缺血性卒中嚴重程度的影響。

2.4 Willis環(huán)與缺血性卒中的復(fù)發(fā) Kim等[22]在研究中發(fā)現(xiàn)，如果顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的缺血性卒中患者Willis環(huán)的完整性較差，則卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險可能會增加。此后，Park等[23]發(fā)現(xiàn)Willis環(huán)完整性差可能是癥狀性頸內(nèi)動脈閉塞患者復(fù)發(fā)缺血性卒中的危險因素，尤其是在急性期，因此需要更積極的治療。Zhang等[24]的研究結(jié)果顯示，在有癥狀的顱內(nèi)動脈粥樣硬化性疾病患者中，新發(fā)缺血性卒中與Willis環(huán)的完整性獨立相關(guān)，與Willis環(huán)正常的患者相比，Willis環(huán)變異的患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險增加6.05倍。上述幾項研究都表明Willis環(huán)變異是缺血性卒中復(fù)發(fā)的危險因素，但這些研究都限定了特殊的研究對象，研究結(jié)果可能不具有普適性，未來需要進一步的研究來確定Willis環(huán)變異與缺血性卒中復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。

2.5 Willis環(huán)變異與缺血性卒中的預(yù)后

2.5.1 Willis 環(huán)變異與缺血性卒中的預(yù)后 Zhou等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，完整的Willis環(huán)是非心源性缺血性卒中患者良好預(yù)后的獨立預(yù)測因子。Westphal等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，任何類型的Willis環(huán)變異都會導(dǎo)致大腦中動脈M1段閉塞的急性缺血性卒中患者死亡率升高。Lin等[26]的研究也表明，不完整的Willis環(huán)可能與缺血性卒中患者的預(yù)后不良有關(guān)。但目前該領(lǐng)域研究的結(jié)果和結(jié)論并不一致。de Caro J等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，與具有完整Wills環(huán)的患者相比，Willis環(huán)存在變異的缺血性卒中患者在住院結(jié)局方面沒有差異。上述不同研究的結(jié)論差異，可能與研究納入的缺血性卒中人群（如卒中類型、發(fā)病時嚴重程度），結(jié)局評估方法（如NIHSS評分、mRS評分）等差異有關(guān)。

值得注意的是，在Willis環(huán)變異與后循環(huán)缺血性卒中的關(guān)系上，目前的研究結(jié)果與前循環(huán)卒中研究結(jié)果存在很大差異。Hong等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，雖然胚胎型大腦后動脈在基底動脈閉塞性疾病患者中更為常見，但存在胚胎型大腦后動脈可能是急性基底動脈閉塞致腦干卒中患者的一種保護機制，是發(fā)病30 d預(yù)后良好的獨立預(yù)測因素。Hong等[27]在研究中指出，在解剖學(xué)上，胚胎型大腦后動脈的血流主要來源于頸內(nèi)動脈，而非椎-基底動脈，所以椎-基底動脈的供血區(qū)域更?。辉谏韺W(xué)上，胚胎型大腦后動脈可以在腦干上部發(fā)出側(cè)支循環(huán)以增加后循環(huán)的血流量。這是胚胎型大腦后動脈的特殊之處，胚胎型大腦后動脈可能是一把雙刃劍：首先，具有胚胎型大腦后動脈的患者可能易發(fā)生基底動脈閉塞，因為后循環(huán)血流量減少；其次，胚胎型大腦后動脈可能對急性腦干梗死患者的預(yù)后有益，這可能與它灌注的面積更小有關(guān)。

2.5.2 Willis環(huán)變異與缺血性卒中溶栓患者的預(yù)后 缺血性卒中在發(fā)病時間窗內(nèi)進行靜脈溶栓治療是目前國際、國內(nèi)相關(guān)指南推薦級別最高的有效干預(yù)措施之一，靜脈溶栓率也是評價缺血性卒中診療質(zhì)量的關(guān)鍵指標之一。Chuang等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，具有完整Willis環(huán)的缺血性卒中患者在靜脈溶栓后更有可能獲得早期神經(jīng)功能改善和3個月功能獨立，完整Willis環(huán)是發(fā)病3個月良好功能預(yù)后的強預(yù)測因素之一，而在Willis環(huán)不完整的缺血性卒中患者中，癥狀性腦出血的發(fā)生率較具有完整Willis環(huán)的患者幾乎高出3倍。劉相城等[29]和郭建軍等[30]的研究也分別得出了與上述研究一致的結(jié)果。張潤聲等[31]的研究發(fā)現(xiàn)Willis環(huán)變異是急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后1年預(yù)后不良的危險因素。

溶栓治療是挽救缺血腦組織的主要治療方法。Willis環(huán)狀態(tài)會對急性單側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞患者的預(yù)后產(chǎn)生直接影響，因為其主要靠Willis環(huán)及二級側(cè)支（眼動脈、軟腦膜吻合等）來代償。其機制可能為頸內(nèi)動脈閉塞后，Willis環(huán)內(nèi)可通過對側(cè)半球經(jīng)前交通動脈供應(yīng)補償性血流，也可由同側(cè)后交通動脈供應(yīng)補償血流，這種補償性血液供應(yīng)可以減少缺血后腦梗死核心的大小，從而降低預(yù)后不良的風(fēng)險。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，更多的研究者認為Willis環(huán)變異的人群更易發(fā)生缺血性卒中；Willis變異對缺血性卒中的發(fā)生部位有一定影響，Willis環(huán)的完整性對于前循環(huán)可能更加重要。在Willis環(huán)變異與缺血性卒中的嚴重程度以及預(yù)后方面，目前的研究結(jié)果異質(zhì)性較大，但是在接受溶栓的缺血性卒中患者中，多數(shù)研究支持Willis環(huán)的完整性是預(yù)后良好的預(yù)測因素。

總之，雖然目前的研究尚有爭議，但基于側(cè)支循環(huán)對缺血性卒中患者重要性的普遍認知，Willis環(huán)作為腦側(cè)支循環(huán)重要的構(gòu)成部分，其變異與缺血性卒中發(fā)病、復(fù)發(fā)、嚴重程度以及預(yù)后的關(guān)系值得重視和進一步的研究。借助越來越先進的血管成像技術(shù)，后續(xù)研究不僅可以更清晰、更細致地區(qū)分Willis環(huán)變異的形態(tài)，還可以對血流動力學(xué)狀態(tài)進行分析，這些研究必將促進存在Willis環(huán)變異人群缺血性卒中發(fā)病率的降低以及預(yù)后的改善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。