普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療多發(fā)腦血管狹窄合并主動脈弓潰瘍斑塊病例報道

王艷玲，王雪梅

1 病例介紹

現(xiàn)病史：患者男性，57歲，因“頭暈伴右側(cè)肢體無力、反應(yīng)遲鈍22小時”于2021年9月11日至首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院急診就診，收入神經(jīng)內(nèi)科住院治療?；颊哂谌朐呵?2 h活動中突感頭暈，伴右側(cè)上下肢輕度無力，尚可持物及行走。家人發(fā)現(xiàn)其反應(yīng)遲鈍，發(fā)音欠清晰。發(fā)病以來癥狀持續(xù)無好轉(zhuǎn)，無視物旋轉(zhuǎn)及復(fù)視，無耳聾、耳鳴及聽力下降，無口周及舌尖麻木，無肢體抽搐，無意識不清及尿便失禁。

既往史：高血壓4～5 年，收縮壓最高160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未規(guī)律服藥及監(jiān)測血壓。淺表性胃炎4～5年，偶爾服藥。吸煙30年，10支/日，偶爾飲酒。

入院查體：左上肢血壓130/70 mmHg，右上肢血壓135/73 mmHg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕 音，心律齊，65次/分，腹軟，無壓痛，肝脾未及，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，言語欠流利。雙側(cè)瞳孔等大正圓，直徑3.0 mm，直接及間接對光反射靈敏，雙側(cè)眼動充分，無眼震，面紋對稱，伸舌居中。四肢肌張力正常，肌力5級，痛覺對稱，雙手指鼻穩(wěn)準，雙側(cè)Babinski征陰性，頸部無抵抗感。NIHSS評分1分（言語1分）。

輔助檢查：頭顱MRI（2021-09-11）示左側(cè)大腦半球多發(fā)亞急性梗死灶，腦內(nèi)多發(fā)缺血灶（圖1）。頭頸部CTA（2021-09-16）示主動脈弓潰瘍斑塊；頸部動脈多發(fā)粥樣硬化性改變，多發(fā)動脈管腔輕中度狹窄；右側(cè)椎動脈V4段局部管腔重度狹窄，大腦后動脈P2段局部管腔中度狹窄，大腦前動脈A1段先天發(fā)育不良；左側(cè)頸內(nèi)動脈C6段潰瘍斑塊。

圖1 患者頭顱MRI檢查結(jié)果Figure 1 MRI results of the patient’s head

實驗室檢查指標(biāo)：血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C，肝腎功能、血常規(guī)等均在正常范圍內(nèi)。住院期間心電圖正常，心臟超聲示心臟結(jié)構(gòu)和功能未見明顯異常。

入院診斷：

腦梗死

大動脈粥樣硬化性

動脈源性栓塞

多發(fā)腦動脈中重度狹窄

主動脈弓潰瘍斑塊

高血壓2級（很高危）

診療經(jīng)過：入院后予氯吡格雷75 mg，每日1次，阿司匹林100 mg，每日1次，雙聯(lián)抗血小板聚集治療；阿托伐他汀20 mg，每日1次，普羅布考250 mg，每日2次口服，降脂、抗氧化治療。住院期間監(jiān)測血壓，血壓波動在（120～130）/（60～90）mmHg，未予降壓藥口服?；颊哳^暈、肢體無力及反應(yīng)遲緩等癥狀逐漸消失，2021年9月20日出院。

出院后定期門診隨訪。發(fā)病后3 個月（2021年12月），根據(jù)血小板聚集率檢查結(jié)果（血小板最大聚集率：ADP途徑71.6%，花生四烯酸途徑11.1%），選停氯吡格雷，繼續(xù)阿司匹林口服抗血小板聚集治療。2022年2月，分析發(fā)病后1個月、3個月和5個月的頸部血管超聲隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)頸總動脈、左側(cè)頸總動脈和右側(cè)鎖骨下動脈的斑塊厚度緩慢增長。遂調(diào)整治療方案，加強降脂、抗氧化力度，將普羅布考的用量由250 mg，每日2次，增加至500 mg，每日2次。調(diào)整治療方案3個月后（2022年5月）復(fù)查，上述動脈斑塊增厚速度減慢，高峰時斑塊厚度vs. 最后一次隨訪斑塊厚度分別為右側(cè)頸總動脈：3.7 mmvs. 2.4 mm；左側(cè)頸總動脈：3.8 mmvs. 3.5 mm；右側(cè)鎖骨下動脈：4.5 mmvs. 4.0 mm。TCD隨訪顱內(nèi)血管20個月，發(fā)現(xiàn)右側(cè)大腦中動脈流速由510 cm/s（判斷為重度狹窄）逐漸下降至193 cm/s（判斷為中度狹窄）（圖2）。顱內(nèi)其他前循環(huán)（左側(cè)大腦中動脈、雙側(cè)大腦前動脈）（圖3）和后循環(huán)（雙側(cè)大腦后動脈和基底動脈）（圖4）血管持續(xù)保持在中度以下高流速或流速維持在接近正常水平。實驗室檢查指標(biāo)隨訪25個月，發(fā)現(xiàn)患者發(fā)病后顯著升高的hs-CRP（10.91 mg/L，正常參考值：0～6 mg/L）逐漸恢復(fù)至正常水平并持續(xù)穩(wěn)定。脂蛋白a水平穩(wěn)定在900～1158 mg/L，并顯示出穩(wěn)中有降的趨勢。TG、TC、HDL-C、LDL-C均平穩(wěn)維持在治療目標(biāo)水平（表1）。截至2023年10月，患者無任何新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性或進行性缺損的癥狀和體征。

表1 患者隨訪期間實驗室檢查結(jié)果Table 1 Laboratory results of the patient during follow-up

圖2 頸動脈血管超聲斑塊厚度隨訪結(jié)果Figure 2 Follow-up results of carotid artery ultrasound plaque thickness

圖4 TCD后循環(huán)血流速度隨訪結(jié)果Figure 4 Follow-up results of posterior circulation blood flow velocity by TCD

2 討論

缺血性卒中以其高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率等特點給患者及其家庭和社會帶來沉重負擔(dān)[1]。缺血性卒中的治療是從預(yù)防發(fā)生到發(fā)病后治療，從神經(jīng)保護到康復(fù)減殘和預(yù)防復(fù)發(fā)的全周期干預(yù)。其中預(yù)防卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)是降低卒中發(fā)病率和復(fù)發(fā)率，從而減輕疾病相關(guān)家庭和社會負擔(dān)的有效措施。

本例患者是一位新發(fā)的卒中患者，根據(jù)此次發(fā)病表現(xiàn)的癥狀，屬于輕型卒中，經(jīng)過急性期治療后好轉(zhuǎn)出院。預(yù)防患者卒中復(fù)發(fā)是出院后隨訪治療的重點。住院期間，患者完善輔助檢查，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)段頸動脈、椎動脈（左側(cè)頸內(nèi)動脈C6段及右側(cè)椎動脈V4段）重度狹窄，腦內(nèi)大血管（右側(cè)大腦后動脈P2段）中度狹窄以及主動脈弓存在潰瘍斑塊和基底動脈迂曲延長。結(jié)合頭顱MRI表現(xiàn)，考慮患者此次卒中的病因是大動脈粥樣硬化，發(fā)病機制為動脈源性栓塞。顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性缺血性卒中可以選擇的治療包括介入治療和規(guī)范的內(nèi)科治療。目前，上述問題血管多數(shù)缺乏安全可靠的介入治療措施，即便是在少數(shù)有經(jīng)驗的卒中中心，如果擬對C6段和（或）V4段行介入治療，也會由于介入后再狹窄風(fēng)險高等問題而做更加謹慎的術(shù)前評判和是否進行手術(shù)的抉擇[2]。經(jīng)充分溝通，本例患者拒絕立即進行下一步的腦血管介入檢查和治療，選擇接受規(guī)范的內(nèi)科治療和持續(xù)的隨訪與健康管理。因此，在對本例患者進行充分評估后，制定了個體化抗血小板聚集和強化降脂、抗氧化治療，以及長期隨訪的方案。

目前相關(guān)指南多推薦對合并主動脈弓潰瘍斑塊的缺血性卒中（包括TIA）患者，進行90 d的雙聯(lián)抗血小板聚集治療，其后可以依據(jù)血小板聚集率試驗決定停止其中一種抗血小板聚集藥物，采用單藥抗血小板治療長期維持[3-5]。該例患者進行了3個月的阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集治療，之后給予持續(xù)阿司匹林單抗，并持續(xù)給予阿托伐他汀加普羅布考降脂、抗氧化治療。定期隨訪發(fā)現(xiàn)此患者取得了預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的長期穩(wěn)定療效。

LDL-C被認為是動脈粥樣硬化斑塊形成和向易損斑塊轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素之一。他汀類藥物可以通過抑制膽固醇合成和增加肝臟表面的低密度脂蛋白受體數(shù)量等機制降低膽固醇尤其是LDL-C水平。普羅布考則可以作用于低密度脂蛋白顆粒的核心，使低密度脂蛋白通過非受體途徑被清除，加速膽固醇的逆轉(zhuǎn)運。本例患者住院期間和隨訪期間TC、TG、LDL-C的檢測值均處于正常范圍。所以，此例患者動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)治療可能還需要依賴額外的途徑或方法。而普羅布考在低密度脂蛋白的清除和逆轉(zhuǎn)外，還可以通過改善高密度脂蛋白的功能和清道夫受體的表達而加速膽固醇的代謝清除。同時，普羅布考的抗氧化作用可以減少氧化型低密度脂蛋白的生成，阻斷巨噬細胞吞噬，抑制泡沫細胞形成，從而穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)斑塊。他汀類藥物與普羅布考聯(lián)合，從理論上可使強化降脂、抗氧化治療的作用得到更加充分的發(fā)揮[6]。

在隨訪期間，患者的頸動脈斑塊穩(wěn)定，腦動脈流速穩(wěn)定，脂蛋白a和各項血脂指標(biāo)保持穩(wěn)定，hs-CRP水平降低。本例患者的整個治療和隨訪中，包括TC、TG、LDL-C、HDL-C在內(nèi)的血脂指標(biāo)始終沒有超過正常上限，而初期隨訪過程中出現(xiàn)了斑塊增厚的趨勢，但這個趨勢在增加普羅布考的用量后，得到了抑制和逆轉(zhuǎn)。本例報道提示臨床醫(yī)師，在特定人群中采用阿托伐他汀和普羅布考聯(lián)合降脂、抗氧化治療策略在抗動脈粥樣硬化，以及預(yù)防卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)方面可能具有優(yōu)效性，在血脂正?；蚪抵_標(biāo)的基礎(chǔ)上加用普羅布考，可能會進一步降低卒中復(fù)發(fā)的殘余風(fēng)險。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。