系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)對急性缺血性卒中后抑郁的預(yù)測價(jià)值

羅冬，李國梁，溫慧軍，王軍文

目的 探索系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammatory index，SII）與卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）的關(guān)系及SII對PSD的預(yù)測價(jià)值。

方法 連續(xù)納入2019年2月—2021年2月在寶雞市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的缺血性卒中患者，進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)發(fā)病30 d后HAMD-17評分分為PSD組和非PSD組。比較兩組患者人口學(xué)特點(diǎn)、影像資料、臨床基線數(shù)據(jù)、SII等信息，采用多因素logistic回歸分析法來研究SII與PSD的關(guān)系。

結(jié)果 本研究共納入307例患者，其中PSD組103例，非PSD組204例。PSD組患者的SII明顯高于非PSD組[518.89×109/L（478.20×109/L～559.12×109/L）vs. 448.15×109/L（407.88×109/L～490.16×109/L），P＜0.001]。PSD組患者HAMD-17評分與SII呈正相關(guān)（r=0.364，P＜0.001）。多因素l o g i s t i c分析提示S I I增高是P S D發(fā)病的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素（中間三分位數(shù)：OR 1.770，95%CI 1.325～2.364，P=0.003；較高三分位數(shù)：OR 2.472，95%CI 1.747～3.469，P=0.001）。ROC分析顯示，SII預(yù)測PSD對應(yīng)的AUC為0.765（95%CI 0.709～0.820，P＜0.001），SII預(yù)測PSD的最佳臨界值為478.18×109/L，此時(shí)敏感度為75.7%，特異度為67.6%。

結(jié)論 SII增高可能是PSD的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，對PSD有潛在的預(yù)測價(jià)值。

卒中是常見的高致殘率、高致死率的疾病，給患者家庭和社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）常見的嚴(yán)重后遺癥之一，缺血性卒中比其他類型卒中更容易合并抑郁[2]。PSD嚴(yán)重影響卒中患者的認(rèn)知功能、執(zhí)行功能以及神經(jīng)功能康復(fù)，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降[3]，更重要的是其與卒中患者死亡率增加有密切關(guān)系[4]。因此臨床工作中早期識別PSD對卒中康復(fù)至關(guān)重要。

近年來，神經(jīng)炎癥反應(yīng)已成為PSD病理生理機(jī)制研究的熱點(diǎn)。系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammatory index，SII）是一種由中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)構(gòu)成的新型炎癥生物標(biāo)志物[5]。雖然目前SII預(yù)測心血管疾病、感染、炎癥性疾病、腫瘤等的臨床結(jié)局和預(yù)后廣受關(guān)注，且有研究表明SII是預(yù)測AIS患者靜脈溶栓后3個(gè)月臨床預(yù)后的有效指標(biāo)[6-9]，但目前仍缺乏SII在PSD領(lǐng)域的相關(guān)研究。本研究在AIS患者中探索SII水平是否與PSD發(fā)生相關(guān)，以及SII對臨床早期診斷PSD的預(yù)測作用。

1 資料和方法

1.1 研究對象 連續(xù)納入2019年2月—2021年2月在寶雞市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受治療的缺血性卒中的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～80歲；②發(fā)病3 d內(nèi)且首次診斷為AIS，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]；③經(jīng)CT、MRI檢查有明確腦梗死病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①卒中前診斷為抑郁、抑郁癥狀或既往有其他精神病史；②既往診斷為卒中認(rèn)知功能障礙、癡呆、帕金森病或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③嚴(yán)重失語、構(gòu)音障礙、聽力障礙或意識水平下降；④病情危重，預(yù)期壽命不到1個(gè)月（生命體征不平穩(wěn)、嚴(yán)重意識障礙、發(fā)病時(shí)NIHSS評分≥25分、mRS評分≥5分）；⑤有慢性炎癥性疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病，有嚴(yán)重心臟、呼吸、肝臟、腎臟疾病；⑥隨訪中失訪、退出或死亡。

1.2 臨床資料收集 收集納入患者的人口學(xué)資料，包括年齡、性別、教育水平（接受教育年限：文盲0年、小學(xué)≤6年、初中7～9年、高中或以上＞9年）、BMI；血管危險(xiǎn)因素，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動(dòng)、吸煙史[11]（日吸煙量≥1支，連續(xù)吸煙時(shí)長＞1年或者戒煙時(shí)間短于1年）；入院后24 h內(nèi)行影像學(xué)檢查（頭顱CT或MRI），記錄患者腦梗死主要病灶的部位，包括額葉、顳葉、頂葉、枕葉、基底節(jié)區(qū)、腦干、小腦（若病灶累及多部位，以梗死范圍最大的腦區(qū)為主）；根據(jù)TOAST分型記錄患者腦梗死病因?qū)W分類[12]；由專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評估患者入院后24 h內(nèi)NIHSS評分。發(fā)病30 d后，所有患者來神經(jīng)內(nèi)科門診復(fù)診并進(jìn)行隨訪，由通過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師評估患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況（mRS）和患者抑郁情況（HAMD-17）[13]。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查及系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)計(jì)算 采集患者入院次日清晨（05：00～08：00）空腹血液樣本，進(jìn)行血常規(guī)及其他實(shí)驗(yàn)室檢查，收集并提取血常規(guī)檢測結(jié)果中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)。SII計(jì)算公式為：SII＝血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[5]。

1.4 卒中后抑郁診斷及分組 AIS 發(fā)病30 d后隨訪納入患者，利用HAMD-17 進(jìn)行精神心理評估。PSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第五版，將HAMD-17 評分＞7 分的患者納入PSD 組[14]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料首先進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov 正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。PSD 患者HAMD-17 評分與SII 關(guān)系采用Spearman 相關(guān)分析（r＞0 為正相關(guān)，r＜0為負(fù)相關(guān)，越接近1 或-1 相關(guān)性越強(qiáng)）。二元多因素logistic 回歸分析用于PSD 的相關(guān)因素分析（以是否發(fā)展為PSD 為因變量，SII 作為自變量，其他單因素分析中P＜0.05 的變量納入回歸模型作為校正變量），計(jì)算OR與95%CI。ROC 曲線用于分析SII 對PSD 的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征和基線臨床資料比較 本研究共納入307 例AIS 患者，病例篩選流程見圖1。發(fā)病1 個(gè)月后進(jìn)行隨訪，最終103 例患者納入PSD 組，204 例患者納入非PSD 組，PSD 發(fā)病率為33.6%。PSD 組和非PSD 組相比，年齡、BMI、血管危險(xiǎn)因素、TOAST 分型、腦梗死部位、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PSD 組患者女性比例和受教育年限高于非PSD 組（均P＜0.05）。PSD 組患者入院24 h 內(nèi)NIHSS 評分高于非PSD 組；PSD 組患者發(fā)病30 d 后mRS 評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）（表1）。

表1 納入患者人口學(xué)特征和基線臨床資料比較Table 1 Comparison of demographic characteristics and baseline clinical data of included patients

圖1 納入患者篩選流程Figure 1 Flow chart for patients’ selection

2.2 PSD患者SII與HAMD-17 評分相關(guān)性 PSD 患者SII 與AIS 發(fā)病后30 d的HAMD-17評分值呈正相關(guān)，r=0.364（95%CI0.184～0.520，P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

圖2 PSD患者SII與HAMD-17評分相關(guān)分析Figure 2 Correlation analysis of SII and HAMD-17 scores in PSD patients

2.3 SII對PSD的預(yù)測價(jià)值 根據(jù)SII值的三分位數(shù)，將納入的AIS患者分為3個(gè)亞組，即較低三分位數(shù)組（SII＜441.22×109/L），中間三分位數(shù)組（441.22×109/L～500.95×109/L），較高三分位數(shù)組（SII＞500.95×109/L）。以是否發(fā)生PSD為因變量，SII為自變量，較低三分位數(shù)組為參照。logistic回歸結(jié)果提示，SII的中間三分位數(shù)組、較高三分位數(shù)組為PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.001）。校正年齡、性別、受教育年限等因素后，SII的中間三分位數(shù)組、較高三分位數(shù)組仍是PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P=0.001）（表2）。除模型1中考慮混雜因素外，繼續(xù)校正NIHSS評分、mRS評分等因素，SII的中間三分位數(shù)組、較高三分位數(shù)組仍是PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.003，P=0.001）（表2）。ROC結(jié)果提示，SII對PSD有潛在預(yù)測價(jià)值，AUC為0.765（95%CI0.709～0.821，P＜0.001）。SII的最佳預(yù)測臨界值為478.18×109/L，此時(shí)敏感度為75.7%，特異度為67.6%（圖3）。

表2 SII與PSD相關(guān)性的logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of correlation between SII and PSD

圖3 SII預(yù)測PSD的ROC曲線Figure 3 ROC curves of SII predicting PSD

3 討論

PSD可增加卒中的致殘率和死亡率，可能與卒中不良預(yù)后有關(guān)[3-4]。本研究中觀察到33.6%的AIS患者發(fā)病30 d后診斷為PSD，與之前研究中的PSD發(fā)病率基本一致[15-16]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)與非PSD組相比，PSD組患者腦梗死程度更嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為入院24 h內(nèi)NIHSS評分、發(fā)病30 d后mRS評分更高，提示PSD組患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況更差，這也與既往研究結(jié)果相符[17]。大樣本研究和薈萃分析發(fā)現(xiàn)抑郁癥發(fā)病存在明顯性別差異[18]。本研究發(fā)現(xiàn)PSD組中女性比例（58.3%）明顯高于非PSD組（43.1%），提示女性可能是PSD的一個(gè)危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果與Filipi等[19]研究一致：教育水平對抑郁癥狀及特征有影響，本研究中PSD組的受教育年限中位數(shù)為9年，高于非PSD組，提示較高教育水平與卒中患者發(fā)展為PSD有潛在聯(lián)系。

炎癥反應(yīng)參與AIS病理生理過程[20]。同時(shí)，炎癥反應(yīng)與炎癥因子在PSD的病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用，IL-1β、IL-6、TNFα、干擾素γ、細(xì)胞黏附分子1 等炎癥促進(jìn)因子，通過加重炎癥反應(yīng)影響下丘腦-垂體-腎上腺軸，減少腦源性神經(jīng)生長因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF），進(jìn)而增加神經(jīng)細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致PSD發(fā)生[21-23]。而IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β等炎癥抑制因子則通過免疫調(diào)節(jié)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，可能降低PSD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。腦梗死后局灶神經(jīng)元缺血缺氧壞死，產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血腦屏障損害，外周血白細(xì)胞通過受損血腦屏障浸潤到梗死的大腦區(qū)域[25-26]。中性粒細(xì)胞在AIS后數(shù)小時(shí)內(nèi)浸潤至缺血部位，并在24～48 h達(dá)到峰值，中性粒細(xì)胞活化多可釋放多種細(xì)胞因子，如MMP-9、趨化因子、蛋白水解酶、氧自由基等，這些炎性介質(zhì)進(jìn)一步加重興奮性細(xì)胞毒性及炎癥級聯(lián)反應(yīng)[27-28]。血小板通過改變細(xì)胞表面P-選擇素和CD40的表達(dá)，直接與循環(huán)中白細(xì)胞相互作用，形成血小板-白細(xì)胞聚合體并激活固有免疫反應(yīng)[29]?；罨难“遽尫胖旅茴w粒、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、金屬蛋白和其他炎癥因子，可負(fù)性影響B(tài)DNF和BDNF受體的磷酸化和表達(dá)[30-31]。通過以上機(jī)制，血小板在PSD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。淋巴細(xì)胞也參與AIS后的炎癥反應(yīng)，既往研究中淋巴細(xì)胞在AIS中的作用機(jī)制頗受爭議，不同亞型對AIS的特殊作用不同。CD4+、CD8+T細(xì)胞和γδT細(xì)胞通過產(chǎn)生干擾素-γ和IL-17等炎癥因子加重炎癥反應(yīng)，自然殺傷細(xì)胞募集于缺血的腦組織可直接導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[32]，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌IL-10，通過Janus激酶/信號傳導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活因子級聯(lián)信號通路、磷脂酰肌醇-3-激酶信號通路和絲裂原活化蛋白激酶信號通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[33]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增高與PSD相關(guān)，并可作為PSD的對立預(yù)測因素[34-35]。SII在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的計(jì)算公式基礎(chǔ)上加入了血小板計(jì)數(shù)，可更合理、更全面地評價(jià)炎癥反應(yīng)。SII增高一般表明患者的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，免疫反應(yīng)降低。本研究首次報(bào)道SII與AIS患者1個(gè)月后發(fā)生PSD的關(guān)系。PSD組患者的SII高于非PSD組患者，相對于較低的SII，中高水平的SII為AIS患者發(fā)生PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究ROC分析結(jié)果表明，SII對PSD具有一定的預(yù)測價(jià)值。綜上所述，SII可能是預(yù)測PSD的一種簡單且有效的生物標(biāo)志物，可能有助于臨床早期識別和診斷PSD。

本研究仍存在一些不足：僅通過收集AIS患者入院時(shí)血常規(guī)檢查結(jié)果計(jì)算SII，隨著時(shí)間推移，AIS患者血細(xì)胞特點(diǎn)可能變化，因此后期研究可動(dòng)態(tài)觀察SII與PSD關(guān)系；本研究為單中心回顧性研究，樣本量相對較小，因此本文結(jié)論仍需要更多大規(guī)模、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。