肥胖相關(guān)慢性炎癥與代謝性腦血管病

梁小雪，郭黎

腦血管病目前已成為全球第二大死亡原因[1]。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)根據(jù)2022年數(shù)據(jù)指出，約87%的腦血管病風(fēng)險(xiǎn)歸因于代謝紊亂[2]。2023年，王擁軍教授團(tuán)隊(duì)[3]于《中國(guó)卒中雜志》提出了代謝性腦血管病的概念：由代謝危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的腦血管損害，以血管結(jié)構(gòu)受損及功能障礙為主要病理生理學(xué)表現(xiàn)，以缺血性腦血管病、出血性腦血管病和腦小血管病等為主要結(jié)局，干預(yù)代謝危險(xiǎn)因素可有效改善其預(yù)后的一種臨床綜合征。

公認(rèn)的代謝危險(xiǎn)因素包括肥胖、糖尿病、高脂血癥及高血壓等[4-6]。目前，肥胖的發(fā)病率居高不下，截至2020年，我國(guó)成年居民中超重和肥胖的人數(shù)占比已超過(guò)50%[7]。肥胖是代謝性腦血管病的危險(xiǎn)因素之一，肥胖相關(guān)慢性炎癥可能是代謝性腦血管病發(fā)生的重要機(jī)制[8]。在肥胖狀態(tài)下，促炎免疫細(xì)胞的廣泛募集和促炎細(xì)胞因子的大量分泌導(dǎo)致炎癥形成[9]。而脂肪組織的慢性炎癥狀態(tài)引起血管內(nèi)皮功能損傷和血管壁硬化，從而引發(fā)了腦血管病[8]。肥胖、慢性炎癥與代謝性腦血管病的進(jìn)展機(jī)理如圖1所示。本文就肥胖相關(guān)慢性炎癥與腦血管病的相關(guān)性及分子機(jī)制進(jìn)行論述，以期為代謝性腦血管病的預(yù)防和臨床治療提供參考依據(jù)。

圖1 肥胖、慢性炎癥與代謝性腦血管病的進(jìn)展關(guān)系Figure 1 Relationship between obesity, chronic inflammation and cerebro-metabolic disease progression（部分圖片素材來(lái)源于https：//scidraw.io/和https：//www.figdraw.com/，涉及圖片已獲得版權(quán)許可。）

1 肥胖與慢性炎癥

肥胖是由食物攝入過(guò)多或機(jī)體代謝改變而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪積聚過(guò)多的一種狀態(tài)[10]。研究表明，肥胖患者大量積聚的脂肪組織可通過(guò)脂肪因子或常駐免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機(jī)體代謝，影響免疫功能[11-13]。脂肪組織中的免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等，肥胖時(shí)脂肪組織增多，免疫細(xì)胞大量生成且狀態(tài)發(fā)生改變，使機(jī)體處于慢性、低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)，這種狀態(tài)被稱為代謝性炎癥[14]。

在代謝性炎癥的形成過(guò)程中，脂肪相關(guān)巨噬細(xì)胞（adipose tissue macrophage，ATM）的參與尤為重要。ATM是脂肪組織中最豐富的免疫細(xì)胞，肥胖患者脂肪組織中的ATM數(shù)量明顯增加，且大量聚集[15]。Fuchs等[16]檢測(cè)對(duì)比了瘦弱人群和肥胖人群的脂肪組織，發(fā)現(xiàn)相較于瘦弱人群，肥胖人群脂肪組織內(nèi)的ATM大多數(shù)以促炎性（M1型）巨噬細(xì)胞形式存在，且M1型巨噬細(xì)胞與抗炎性（M2型）巨噬細(xì)胞的比例增高。在肥胖患者的脂肪組織中，M2型巨噬細(xì)胞逐漸向M1型轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化后的M1型巨噬細(xì)胞釋放大量TNF-α、IL-6等炎癥因子，使機(jī)體內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)嚴(yán)重惡化并長(zhǎng)期處于慢性炎癥環(huán)境中[17-18]。綜上所述，ATM對(duì)于肥胖相關(guān)慢性炎癥的形成具有重要意義。CD11c、CD9和髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）等細(xì)胞標(biāo)志物具有獨(dú)特的位置和形態(tài)特征，可用于識(shí)別M1型巨噬細(xì)胞[19]。依賴于CD11c、CD9和TREM2的相對(duì)表達(dá)量，ATM呈現(xiàn)為不同的表型，進(jìn)一步研究這些表型的功能特性對(duì)肥胖相關(guān)慢性炎癥的治療意義重大。

此外，其他幾種免疫細(xì)胞也參與了肥胖相關(guān)的脂肪組織炎癥。CD8+T細(xì)胞可以促進(jìn)單核細(xì)胞趨化，使其分化為ATM[20]。促炎性CD3+CD4+輔助性T細(xì)胞可通過(guò)γ干擾素的分泌參與肥胖患者脂肪組織中的炎癥反應(yīng)[21]。在肥胖患者的脂肪組織中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量減少，促進(jìn)了ATM介導(dǎo)的慢性炎癥的增加[22]。其他免疫細(xì)胞如肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞和B細(xì)胞等，主要通過(guò)改變ATM的募集或表型參與脂肪組織的整體炎癥反應(yīng)[23-24]。

綜上所述，肥胖與慢性炎癥相互作用、關(guān)系密切，但肥胖相關(guān)慢性炎癥引起腦血管病變的機(jī)制尚不明確。

2 肥胖相關(guān)慢性炎癥與代謝性腦血管病

慢性炎癥造成的血管內(nèi)皮損傷可能是腦血管病變的主要原因[25-26]。免疫細(xì)胞在炎癥環(huán)境下影響內(nèi)皮細(xì)胞舒張功能，促炎因子破壞內(nèi)皮細(xì)胞骨架，小膠質(zhì)細(xì)胞大量釋放炎癥因子進(jìn)而加重氧化應(yīng)激反應(yīng)等過(guò)程均可造成腦血管的損傷[27-29]。

肥胖狀態(tài)下代謝性腦血管病的發(fā)生也與炎癥存在密切關(guān)聯(lián)。肥胖患者體內(nèi)脂肪細(xì)胞的增加可導(dǎo)致免疫細(xì)胞激活和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，致使機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性、低度炎癥環(huán)境中[30]。慢性炎癥狀態(tài)可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，進(jìn)而影響外周血管和大腦血管的正常生理結(jié)構(gòu)[31]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著肥胖患者體重的增加，單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotatic protein-1，MCP-1）、TNF-α和IL-6等炎癥因子的水平也隨之升高[32]。MCP-1可刺激內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成并增強(qiáng)血管內(nèi)皮對(duì)血栓栓塞的易感性[33]。TNF-α可通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路降低內(nèi)皮依賴性血管舒張功能和機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性[34]。而IL-6可以通過(guò)上調(diào)血管緊張素Ⅱ和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成[35]。此外，肥胖導(dǎo)致的全身性低度炎癥狀態(tài)也可通過(guò)影響血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能，直接導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生[36-38]。

腦血管的損傷還與脂肪因子有關(guān)。脂肪細(xì)胞可分泌促炎性脂肪因子，如瘦素、纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、TNF-α、IL-1β和IL-6等，從而誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)進(jìn)一步激活[39]。脂肪因子通過(guò)引起血壓升高、代謝失調(diào)，以及促進(jìn)炎癥和血栓形成等方式，參與了心腦血管疾病的形成。例如，瘦素可使載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因缺陷小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，從而導(dǎo)致心腦血管疾病[40]。而PAI-1參與抑制纖維蛋白溶解，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和高血壓的發(fā)生[41]。一項(xiàng)前瞻性、多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在缺血性卒中患者中，脂聯(lián)素水平的升高與主要不良心腦血管事件和患者死亡率升高相關(guān)[42]。

缺氧是肥胖狀態(tài)下代謝性腦血管病發(fā)生的另一個(gè)激活因素。有研究指出，隨著脂肪細(xì)胞增多和脂肪組織擴(kuò)張，血管生成滯后，毛細(xì)血管密度降低且間質(zhì)氧灌注減少，這會(huì)造成肥胖患者出現(xiàn)組織缺氧[43]。而脂肪細(xì)胞的缺氧狀態(tài)可促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子1α亞基（hypoxia inducible factor 1 subunit alpha，HIF1A）的產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)趨化因子轉(zhuǎn)錄并啟動(dòng)炎癥反應(yīng)[44-45]。這些趨化因子能夠啟動(dòng)單核細(xì)胞募集，使其分化為M1型巨噬細(xì)胞，進(jìn)而損害血管功能[43]。

由此可見(jiàn)，肥胖狀態(tài)下代謝性腦血管病的發(fā)生機(jī)制雖尚未完全明確，但肥胖相關(guān)慢性炎癥是極其重要的一環(huán)。

3 抗炎治療與代謝性腦血管病

3.1 生活方式干預(yù)抗炎 對(duì)生活方式的干預(yù)具有一定抗炎作用。運(yùn)動(dòng)是對(duì)抗肥胖的重要環(huán)節(jié)，它不僅可以抵消正能量平衡，還可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、脂肪因子和炎癥因子，減輕肥胖相關(guān)的代謝性炎癥。長(zhǎng)期進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)是減少肥胖患者全身性炎癥的有效方法。Kohut等[46]研究發(fā)現(xiàn)，10個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可顯著降低超重老年人CRP、IL-6和IL-18水平。此外，抗阻運(yùn)動(dòng)也可以改善肥胖相關(guān)慢性炎癥。一項(xiàng)研究表明，超重和肥胖人群進(jìn)行10周阻力訓(xùn)練后CRP水平均有所下降[47]。有氧運(yùn)動(dòng)和阻力運(yùn)動(dòng)的聯(lián)合干預(yù)可能是最有效的減肥方式之一，能夠改善肥胖患者的內(nèi)臟脂肪組織含量、全身炎癥狀態(tài)、血壓、血脂和胰島素敏感性。一項(xiàng)使用有氧運(yùn)動(dòng)和阻力運(yùn)動(dòng)進(jìn)行聯(lián)合訓(xùn)練的研究顯示，超重女性經(jīng)歷聯(lián)合訓(xùn)練后，其皮下脂肪組織中的免疫細(xì)胞數(shù)量明顯減少，炎癥因子（TNF-α和IL-8）水平明顯降低[48]。有氧運(yùn)動(dòng)、阻力運(yùn)動(dòng)或同時(shí)進(jìn)行有氧和阻力運(yùn)動(dòng)均可降低肥胖患者炎癥生物標(biāo)志物的表達(dá)量[49]。此外，研究表明飲食干預(yù)對(duì)防治腦血管病可能有一定作用。Hu等[50]研究發(fā)現(xiàn)，間歇性禁食可通過(guò)改善腦神經(jīng)炎癥、降低氧化應(yīng)激等方式對(duì)血管性癡呆大鼠的神經(jīng)起到保護(hù)作用。

3.2 藥物免疫抗炎治療 在傳統(tǒng)療法中，調(diào)節(jié)脂肪代謝的藥物對(duì)腦血管病防治非常重要，但此類(lèi)藥物對(duì)肥胖人群卻難以達(dá)到有效防治腦血管病的效果。免疫抗炎治療是目前肥胖相關(guān)慢性炎癥的一種潛在治療策略。阻斷促炎免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞等）之間的相互應(yīng)答在改善血管功能障礙和減緩血管周?chē)窘M織炎癥中起著至關(guān)重要的作用[51-52]。另外，有研究指出，脂肪因子之一的瘦素可以逆轉(zhuǎn)缺血誘導(dǎo)的血運(yùn)重建過(guò)程，而脂聯(lián)素在血管保護(hù)和血管生成中也起著關(guān)鍵作用。因此，針對(duì)脂肪因子的靶向治療可能有助于通過(guò)免疫調(diào)節(jié)來(lái)保護(hù)心腦血管[53]。

目前，已有部分臨床藥物被證明可以改善肥胖相關(guān)慢性炎癥。例如，二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）拮抗劑可通過(guò)調(diào)節(jié)M1型巨噬細(xì)胞向M2型的轉(zhuǎn)化從而改善肥胖相關(guān)慢性炎癥[54]。此外，腸道菌群也被發(fā)現(xiàn)參與了肥胖相關(guān)慢性炎癥的發(fā)生過(guò)程。有研究指出，雙歧桿菌和半乳糖口服治療可調(diào)節(jié)肥胖患者的腸道屏障功能，進(jìn)而改善肥胖相關(guān)慢性炎癥狀態(tài)[55]。

3.3 藥物減重抗炎治療 近年來(lái)，用于體重管理的新型藥物取得了多項(xiàng)突破性進(jìn)展。新型減重藥物相較于單純的生活方式干預(yù)，可使肥胖患者的體重進(jìn)一步減輕，且能預(yù)防其體重反彈。其中，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑和GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）雙受體激動(dòng)劑注射液因具有顯著的減重效果而備受關(guān)注。除減重和改善血糖、血壓及血脂等代謝危險(xiǎn)因素外，這兩種藥物均展現(xiàn)出良好的抗炎作用。每周2.4 mg司美格魯肽聯(lián)合強(qiáng)化行為療法對(duì)超重或肥胖人群的療效和安全性（effect and safety of semaglutide 2.4 mg once-weekly as adjunct to intensive behavioural therapy in subjects with overweight or obesity，STEP 3）臨床試驗(yàn)證實(shí)，每周使用司美格魯肽（GLP-1受體激動(dòng)劑）2.4 mg治療68周后，超重或肥胖人群的hs-CRP水平較基線下降最高可達(dá)59.6%[56]。一項(xiàng)為期26周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的事后分析證實(shí)，替爾泊肽（GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑）能夠呈劑量依賴性地降低hs-CRP和IL-6水平[57]。因此，這些新型減重藥物有望通過(guò)改善多種代謝指標(biāo)和炎癥因子水平，為患者在心腦血管事件方面帶來(lái)更多獲益。

4 小結(jié)與展望

肥胖狀態(tài)下的慢性炎癥在代謝性腦血管病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，深入了解肥胖患者脂肪組織免疫功能障礙和炎癥反應(yīng)對(duì)腦血管的影響，有助于在分子水平上確定免疫功能障礙和腦血管病發(fā)病的潛在機(jī)制，對(duì)免疫靶向的新型抗炎療法開(kāi)發(fā)具有一定參考價(jià)值。

超重和肥胖人群進(jìn)行早期抗炎干預(yù)對(duì)于預(yù)防代謝性腦血管病的發(fā)生以及降低嚴(yán)重腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)可能是十分重要的。而飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式的改變，制定個(gè)體化飲食及開(kāi)具運(yùn)動(dòng)處方均可降低超重和肥胖人群的腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)于腦血管病風(fēng)險(xiǎn)較高的肥胖患者，可使用調(diào)脂藥物、GLP-1受體激動(dòng)劑、GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑和降壓藥物等進(jìn)行綜合治療。綜上所述，代謝性腦血管病的管理模式旨在實(shí)現(xiàn)多維度、綜合、有效的治療效果，提高患者的生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并延緩疾病進(jìn)展。

肥胖和代謝性腦血管病發(fā)病機(jī)制之間的聯(lián)系尚未完全明確。肥胖相關(guān)的炎癥介質(zhì)如何造成腦細(xì)胞損害及其作用機(jī)制，慢性炎癥與急性炎癥對(duì)大腦血管損害的異同，腦血管異質(zhì)性對(duì)炎癥的反應(yīng)與其他部位血管是否有所不同以及新型減重藥物通過(guò)抗炎降低腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制等諸多問(wèn)題仍需更多的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)行探索和證實(shí)。深入了解代謝性腦血管病的發(fā)病機(jī)制將有助于開(kāi)發(fā)更有效的預(yù)防策略和新的治療方法，以降低其發(fā)病率，提高患者的生存率和生活質(zhì)量。

致謝誠(chéng)摯感謝包鑫余博士在繪制本文機(jī)理模式圖的過(guò)程中所給予的幫助！

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。