子宮內(nèi)膜癌相關(guān)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

趙雯，馮彥麗

1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)寧 272002；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，山東濟(jì)寧 272067

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是全球第六大常見(jiàn)腫瘤類型[1]。EC 在發(fā)達(dá)國(guó)家中的發(fā)病率更高，這可能與肥胖相關(guān)[2]。根據(jù)臨床病理和分子遺傳學(xué)特征，EC 分為Ⅰ型EC 和Ⅱ型EC。Ⅰ型EC 又稱為子宮內(nèi)膜樣癌，約80%的EC 患者為Ⅰ型EC，其是雌激素依賴性腫瘤，由非典型增生發(fā)展而來(lái)。Ⅰ型EC通常發(fā)生于年輕絕經(jīng)前女性患者中，預(yù)后良好，5 年生存率為80%。Ⅱ型EC 包括子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞腺癌和子宮內(nèi)膜漿液性腺癌兩種亞型，其是雌激素非依賴性腫瘤，由萎縮的子宮內(nèi)膜或子宮內(nèi)膜息肉發(fā)展而來(lái)。

近年來(lái)，EC 的發(fā)病率急劇上升，特別是在發(fā)達(dá)國(guó)家，其發(fā)病率為5.9%[3]。除過(guò)度肥胖等因素外，遺傳易感性、激素失衡、年齡、高血壓、糖尿病和胰島素抵抗等都是EC 的主要危險(xiǎn)因素。子宮異常出血是EC 最常見(jiàn)的癥狀。臨床實(shí)踐中，通過(guò)子宮內(nèi)膜組織活檢或子宮腔刮宮等手段對(duì)EC 進(jìn)行診斷和治療。然而，這并不是一項(xiàng)EC 篩查的常規(guī)檢查，尤其是在一些基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，無(wú)癥狀患者可能會(huì)延誤診斷，從而造成更嚴(yán)重的后果。因此，在分級(jí)診療制度下，對(duì)疑似EC 患者進(jìn)行篩查，并轉(zhuǎn)診至區(qū)域醫(yī)療中心進(jìn)行早期診斷和選擇治療非常重要。EC 生物標(biāo)志物對(duì)于篩查高危女性患者和預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)非常有價(jià)值。本文綜述與EC 及其進(jìn)展密切相關(guān)的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展，旨在為EC 的臨床診療提供參考。

1 糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）

血清CA125 是一種來(lái)源于人體腔上皮化生的細(xì)胞表面抗原，其可抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，有助于腫瘤細(xì)胞的增殖，可應(yīng)用于腫瘤的診斷和隨訪。當(dāng)米勒管生殖系統(tǒng)上皮細(xì)胞異常增殖時(shí)，血清CA125 水平顯著升高[4]。然而另有研究認(rèn)為，單獨(dú)應(yīng)用CA125不利于EC 的診斷和預(yù)后[5]。只有1/3 的EC 患者血清CA125 水平升高[6]。既往研究表明，EC 患者術(shù)前血清CA125 聯(lián)合人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）有望成為子宮內(nèi)膜癌的診斷標(biāo)志物，且與疾病嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志物相關(guān)[7]。研究證實(shí)，CA125 和HE4 聯(lián)合檢測(cè)在預(yù)測(cè)早期EC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有良好的效果[5]。

2 HE4

HE4 是一種卵巢癌的新型標(biāo)志物。研究表明EC患者血清HE4 水平較高，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理因素相關(guān)，在識(shí)別高?；颊邥r(shí)較單獨(dú)CA125 更敏感[8]。血清HE4 對(duì)EC 的診斷具有特異性高和準(zhǔn)確性好等特點(diǎn)，其可作為潛在的EC 診斷的生物標(biāo)志物，但因其敏感度較低，其臨床應(yīng)用受到限制[9]。在EC中，HE4 與淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[10]。HE4 作為EC 診斷和預(yù)后的標(biāo)志物具有較好的應(yīng)用前景[11]。

3 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）21

FGF21 是一種由210 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，屬于細(xì)胞內(nèi)FGF。FGF21 在人體能量代謝中發(fā)揮作用，具有多效性[12]。FGF21 的主要作用機(jī)制是基于其調(diào)節(jié)糖脂代謝的功能，其表達(dá)水平與葡萄糖相關(guān)。FGF21 水平受腫瘤分級(jí)和髂淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移情況的影響。與1 級(jí)EC 患者相比，3 級(jí)EC 患者中FGF21 水平顯著升高，其在髂淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中也較高[13]。

4 p53

p53 蛋白是一種轉(zhuǎn)錄因子，可抑制腫瘤的發(fā)生，也可通過(guò)多條信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。該基因的改變會(huì)導(dǎo)致其他基因的表達(dá)發(fā)生改變，這些基因受p53基因的轉(zhuǎn)錄控制；p53基因突變是一種常見(jiàn)的突變，如果發(fā)生點(diǎn)突變，其將失去抗腫瘤作用，并導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化[14]。在EC 中，p53因過(guò)表達(dá)或錯(cuò)義突變而改變[15]。96%的子宮內(nèi)膜漿液性腺癌中發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞p53突變[16]。這種類型的EC 與年齡較大、體質(zhì)量較低、預(yù)后較差等相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)其與50%～70%的EC 死亡相關(guān)[17]。Ross 等[18]研究表明20%的EC可發(fā)生p53突變。Tangen 等[19]研究表明p53主要在高級(jí)別、預(yù)后差的非子宮內(nèi)膜樣腺癌中表達(dá)，表明p53突變是影響EC 深層肌層侵襲的相關(guān)因素。

5 微RNA（microRNA，miRNA）

miRNA 是一種單鏈非編碼 RNA，長(zhǎng)度為19～25 個(gè)核苷酸，由多步驟產(chǎn)生，開(kāi)始于細(xì)胞核，結(jié)束于細(xì)胞質(zhì)。miRNA 與一個(gè)或多個(gè)信使RNA分子部分互補(bǔ)，并通過(guò)與靶基因序列互補(bǔ)配對(duì)發(fā)揮靶基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)劑的作用[20]。miRNA 通過(guò)多種機(jī)制抑制基因的表達(dá)，包括信使RNA 裂解、去腺苷化及翻譯抑制。miRNA 在腫瘤進(jìn)展和治療中起重要作用。

5.1 miR-379

研究發(fā)現(xiàn)miR-379-5p 在EC 中的表達(dá)水平相較于正常周圍組織下調(diào)。miR-379 表達(dá)水平的降低與EC 患者腫瘤晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等惡性臨床病理特征顯著相關(guān)。抑制miR-379-5p 可促進(jìn)EC 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲；然而，miR-379-5p 過(guò)表達(dá)會(huì)抑制上述細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[20]。miR-379-5p 在EC 中發(fā)揮抑癌作用，并可作為治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究[21]。

5.2 miR-423-3p、miR-143-3p、miR-20b-5p、miR-484、miR-195-5p 和miR-204-5p

Fan 等[22]研究表明，血清中存在的miR-423-3p、miR-143-3p、miR-20b-5p、miR-484、miR-195-5p 和miR-204-5p 可作為潛在的生物標(biāo)志物，以非侵入性方式診斷EC。

5.3 miR-99b、miR-125a、miR-143 和miR-145

Kumari 等[23]評(píng)估m(xù)iR-99b、miR-125a、miR-143和miR-145 在子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜樣腺癌和上皮性卵巢癌中的表達(dá)和診斷潛力，證實(shí)miR-99b、miR-125a、miR-143 和miR-145 在子宮內(nèi)膜異位癥中的診斷潛力最大。

6 人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）

HER2 位于人染色體17q12 上，是一種膜酪氨酸激酶，可影響細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。約30%的子宮內(nèi)膜漿液性腺癌中HER2 過(guò)表達(dá)[24]。HER2 可改善晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜漿液性腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間。在EC 中，HER2 作為一種可預(yù)測(cè)抗HER2 治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物而受到關(guān)注[25]。此外，研究發(fā)現(xiàn)HER2 過(guò)表達(dá)與內(nèi)分泌治療耐藥有關(guān)，HER2 陽(yáng)性腫瘤可能結(jié)果更糟糕。因HER2 陽(yáng)性預(yù)測(cè)EC 的預(yù)后較差，因此對(duì)于未能識(shí)別HER2 陽(yáng)性的子宮內(nèi)膜漿液性腺癌對(duì)其預(yù)后和治療都有影響[26]。

7 血清D-二聚體和纖維蛋白原

血清D-二聚體和纖維蛋白原作為凝血參數(shù)，隨凝血功能的變化而變化。高凝微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞表達(dá)的促凝劑、組織因子或炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致血液高凝，因此，腫瘤可引起血清D-二聚體和纖維蛋白原水平升高。有研究證實(shí)，其水平與惡性腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)[27]。令人驚訝的是，D-二聚體和纖維蛋白原的應(yīng)用價(jià)值僅次于HE4，高于其他標(biāo)志物?；谶@一發(fā)現(xiàn)開(kāi)發(fā)一種新的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，結(jié)果表明隨著風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的應(yīng)用，EC 篩選的準(zhǔn)確性顯著提高，風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)對(duì)晚期疾病患者和中低分化患者更有診斷價(jià)值[27]。

8 轉(zhuǎn)錄因子SOX17

SOX17 是SOX F 亞家族成員，可控制基因表達(dá)的第一步，并在內(nèi)胚層、造血和心血管系統(tǒng)中調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化[28]。SOX17 在多種腫瘤中發(fā)揮腫瘤抑制因子的作用，包括乳腺癌和結(jié)腸癌。研究證實(shí)SOX17 參與EC 的發(fā)生，其標(biāo)記EC 的敏感度為70%～90%[29-30]。在EC 中SOX17 主要表達(dá)于上皮成分中，在肉瘤成分中表達(dá)陰性，猜測(cè)肉瘤成分可能不存在SOX17 的表達(dá)[31]。有研究系統(tǒng)評(píng)估SOX17在398 種不同類型卵巢腫瘤、93 種EC、80 種宮頸癌和1371 種非宮頸腫瘤組織微陣列中的表達(dá)，評(píng)估60 例婦科癌和10 例血管肉瘤全組織切片中SOX17的表達(dá)；結(jié)果表明SOX17 在18.4%的卵巢黏液性癌、79.1%的卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌和100%的子宮內(nèi)膜樣癌中表達(dá)；全組織切片中在大多數(shù)卵巢和子宮內(nèi)膜腫瘤中均高表達(dá)，且表達(dá)強(qiáng)度較強(qiáng)[32]。

9 小結(jié)與展望

EC 是最常見(jiàn)的婦科腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。EC 的病因包括月經(jīng)初潮、不孕、排卵失敗和多囊卵巢綜合征等。該疾病的分期和組織學(xué)特征通常用于評(píng)估EC 患者的生存率。EC 生物標(biāo)志物不斷被研究對(duì)早期EC 人群的識(shí)別和早期臨床干預(yù)具有重要意義；然而，關(guān)于EC 生物標(biāo)志物的多數(shù)研究仍限于小樣本、橫斷面研究。因此，對(duì)于新型生物標(biāo)志物高效能的明確仍需深入探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。