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    UPLC-Q-TOF-MS/MS法快速鑒定加味八珍益母膏化學(xué)成分

    2024-03-14 03:48:30王英力楊欣欣李天嬌王帥包永睿孟憲生遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院遼寧大連6600遼寧省中藥多維分析專業(yè)技術(shù)創(chuàng)新中心遼寧大連6600遼寧省現(xiàn)代中藥研究工程實(shí)驗(yàn)室遼寧大連6600
    中南藥學(xué) 2024年2期
    關(guān)鍵詞:益母毛蕊花糖苷

    王英力,楊欣欣,2,3,李天嬌,2,3,王帥,2,3*,包永睿,2,3*,孟憲生,2,3(.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,遼寧 大連 6600;2.遼寧省中藥多維分析專業(yè)技術(shù)創(chuàng)新中心,遼寧 大連 6600;3.遼寧省現(xiàn)代中藥研究工程實(shí)驗(yàn)室,遼寧 大連 6600)

    加味八珍益母膏來自滿藥“加味八珍益母湯”,由滿族的益母草膏和清宮秘方八珍湯再結(jié)合桃仁、丹參、紅花等幾味活血藥組成[1]。具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、祛瘀調(diào)經(jīng)的功效,能夠較好地改善患者盆腔循環(huán)功能,調(diào)節(jié)卵巢功能,增加子宮內(nèi)膜厚度,且無肝腎毒性[2-3],臨床上常被用于治療宮寒、痛經(jīng)等疾病[4]。目前關(guān)于加味八珍益母研究的相關(guān)文獻(xiàn)多為臨床治療、癥候分型等方面,關(guān)于化學(xué)成分分析及質(zhì)量控制的文獻(xiàn)較少,且《中國藥典》中相關(guān)質(zhì)量控制為采用高效液相色譜法測定其中1個(gè)成分。加味八珍益母膏由15味藥材加工而成,僅對(duì)其中的1~2個(gè)成分進(jìn)行含量測定的質(zhì)量控制具有一定片面性,所以本研究采用UPLC-Q-TOF-MS/MS技術(shù)對(duì)加味八珍益母膏的化學(xué)成分進(jìn)行快速識(shí)別,擬結(jié)合后續(xù)藥效實(shí)驗(yàn)及質(zhì)量控制方法學(xué)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),確定加味八珍益母膏潛在的質(zhì)量標(biāo)志物,以期為加味八珍益母膏更加全面的質(zhì)量控制研究提供依據(jù)。

    1 材料

    1.1 儀器

    Agilent 1290 UPLC-6500 Q-TOF 色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(配置 MassHunter 質(zhì)譜工作站和 Mass analysis質(zhì)譜數(shù)據(jù)處理系統(tǒng));T-124/85S型電子天平(美國康州HZ電子科技有限公司)。

    1.2 試藥

    鹽酸益母草堿(批號(hào):111823-201202)、鹽酸水蘇堿(批號(hào):110754-201111)、人參皂苷Re(批號(hào):110754-200320)、人參皂苷Rg1(批號(hào):110703-201530)、金絲桃苷(批號(hào):111521-201507)、阿魏酸(批號(hào):1107773-201915)(中國食品藥品檢定研究院);異甘草苷(批號(hào):wkq21021906)、芹菜素(批號(hào):wkq18010301)、洋川芎內(nèi)酯H(批號(hào):wkq21012907)、咖啡酸(批號(hào):WP22101809)、肉豆蔻酸(批號(hào):wkq19040812)、L-苯丙氨酸(批號(hào):wkq18070501)、丹參素(批號(hào):WP22120203)、毛蕊花糖苷(批號(hào):WP22101809)、美迪紫檀素(批號(hào):wkq20070203)、綠原酸(批號(hào):wkq23022707)(成都維克奇生物科技有限公司);芍藥苷(批號(hào):151120,成都普菲德生物技術(shù)有限公司)。所有對(duì)照品純度均>98%。

    加味八珍益母膏(批號(hào):20220904,丹東藥業(yè)集團(tuán)有限公司,規(guī)格:150 mL/瓶);LC-MS級(jí)甲醇、LC-MS級(jí)乙腈(德國Darmstadt公司);LC-MS級(jí)甲酸(美國Fisher公司);娃哈哈純凈水(杭州娃哈哈集團(tuán)有限公司)。

    2 方法

    2.1 色譜條件

    Agilent Poroshell SB-C18(100 mm×4.6 mm,2.7 μm)色譜柱,正離子模式:流動(dòng)相0.2%甲酸水(A)-甲醇(B),梯度洗脫(0~30 min,5%~100%B;30~35 min,100%B),流速0.4 mL·min-1,柱溫30℃,進(jìn)樣量0.5 μL。負(fù)離子模式下流動(dòng)相為純水(A)-甲醇(B),其他條件同正離子模式。

    2.2 質(zhì)譜條件

    離子源:電噴霧電離離子源,干燥氣體溫度:250℃,干燥氣體流速:11 mL·min-1,霧化器:45 psi,鞘氣溫度:350℃,鞘氣流量:11 mL·min-1,碎裂電壓:125 V,正、負(fù)離子模式下的毛細(xì)管電壓分別為4000 V、3500 V,噴嘴電壓:500 V,質(zhì)量范圍50~1200m/z,采樣頻率為1 spentra/s。二級(jí)質(zhì)譜碰撞電壓為20 eV和40 eV。

    2.3 供試品溶液的制備

    量取加味八珍益母膏10 mL,置100 mL具塞錐形瓶中,加入40 mL 50%甲醇,稱定質(zhì)量,超聲30 min(功率200 W,頻率40 kHz),放冷后稱重,用50%甲醇補(bǔ)足減失的重量,混勻,0.22 μm微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液于進(jìn)樣瓶中。分別稱取益母草、甘草、茯苓、人參、澤蘭、桃仁(制)、紅花、當(dāng)歸、熟地黃、川芎、赤芍、丹參、香附(制)、(炒)白術(shù)、炮姜粉末約2 g,置50 mL具塞錐形瓶中,加入20 mL 50%甲醇,稱定質(zhì)量,超聲30 min(功率200 W,頻率40 kHz),放冷后稱重,用50%甲醇補(bǔ)足減失的重量,混勻,0.22 μm微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液即得。

    2.4 對(duì)照品溶液的制備

    精密稱取鹽酸益母草堿3.23 mg、鹽酸水蘇堿2.12 mg、金絲桃苷2.56 mg、阿魏酸2.44 mg、異甘草苷2.06 mg、人參皂苷Re 2.36 mg、人參皂苷Rg12.08 mg、芹菜素3.34 mg、洋川芎內(nèi)酯H 2.64 mg、芍藥苷2.64 mg、咖啡酸3.36 mg、肉豆蔻酸2.62 mg、L-苯丙氨酸2.58 mg、丹參素2.68 mg、毛蕊花糖苷2.88 mg、美迪紫檀素2.52 mg、綠原酸2.32 mg,分別置于10 mL量瓶中,甲醇定容。分別吸取各對(duì)照品溶液500 μL于10 mL量瓶中,甲醇定容,配制成質(zhì)量濃度分別為16.15、10.60、12.80、12.20、10.30、11.80、10.40、16.70、13.20、13.20、16.80、13.10、12.90、13.40、14.40、12.60、11.60 μg·mL-1的混合對(duì)照品溶液。

    2.5 數(shù)據(jù)處理

    通過TCMSP、PubChem等數(shù)據(jù)庫以及文獻(xiàn)查找的方式收集已知的加味八珍益母膏中15味藥材的化學(xué)成分信息,以化合物名稱、化學(xué)式以及化合物相對(duì)分子質(zhì)量為基本信息通過PCDL建立加味八珍益母膏化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫。根據(jù)一級(jí)質(zhì)譜信息中的保留時(shí)間,采用Target模式對(duì)加味八珍益母膏提取液成分信息進(jìn)行掃描。使用MassHunter和PCDL進(jìn)行了質(zhì)譜數(shù)據(jù)處理,包括提取離子色譜圖和計(jì)算元素組成,質(zhì)量誤差在10 ppm以內(nèi),根據(jù)質(zhì)譜信息、保留時(shí)間結(jié)合對(duì)照品與相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)加味八珍益母膏中的化學(xué)成分進(jìn)行鑒定。

    3 結(jié)果

    3.1 加味八珍益母膏中化學(xué)成分的鑒定

    將加味八珍益母膏供試品溶液進(jìn)行UPLC-QTOF-MS/MS分析,得到正、負(fù)離子模式下的總離子流圖見圖1。混合對(duì)照品正、負(fù)離子模式下的總離子流圖見圖2、3。通過MassHunter 質(zhì)譜工作站和Mass analysis質(zhì)譜數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)分析各化合物可能產(chǎn)生的碎片信息,結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及對(duì)照品進(jìn)行比對(duì)分析從而對(duì)化合物進(jìn)行鑒定;同法對(duì)15味藥材的供試品溶液進(jìn)行分析,根據(jù)各成分的來源進(jìn)行藥材歸屬。結(jié)果共鑒定和推測出140個(gè)化學(xué)成分,正離子模式下鑒定出65個(gè)化學(xué)成分,其中益母草11個(gè),白術(shù)(炒)2個(gè),赤芍3個(gè),川芎11個(gè),丹參5個(gè),當(dāng)歸7個(gè),甘草7個(gè),紅花4個(gè),炮姜8個(gè),人參3個(gè),熟地黃9個(gè),澤蘭2個(gè),見表1[5-24]。負(fù)離子模式下鑒定出83個(gè)化學(xué)成分,其中益母草16個(gè),白術(shù)(炒)4個(gè),赤芍10個(gè),川芎10個(gè),丹參9個(gè),當(dāng)歸7個(gè),茯苓2個(gè),甘草4個(gè),紅花14個(gè),炮姜3個(gè),人參5個(gè),熟地黃14個(gè),桃仁(制)3個(gè),香附(制)3個(gè),澤蘭9個(gè),見表2[5-8,10-20,24-32]。其中正、負(fù)離子模式下鑒定出的共有化學(xué)成分有8個(gè),分別為3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺、焦谷氨酸、梓醇、鳥苷、馬錢素、煙花苷、芹菜素、脫咖啡?;锘ㄌ擒?,且一些成分同時(shí)存在于不同藥材中。

    圖1 加味八珍益母膏正離子(A)及負(fù)離子(B)模式下的總離子流圖Fig 1 Total ion flow diagram of Jiawei Bazhen Yimu ointment in positive ion(A)and negative ion(B)mode

    圖2 混合對(duì)照品正離子模式下的總離子流圖Fig 2 Total ion flow diagram of mixed reference in positive ion mode

    圖3 混合對(duì)照品負(fù)離子模式下的總離子流圖Fig 3 Total ion flow diagram of mixed reference in negative ion mode

    表1 正離子模式下加味八珍益母膏的化學(xué)成分解析Tab 1 Chemical components of Jiawei Bazhen Yimu ointment in the positive ion mode

    續(xù)表1

    表2 負(fù)離子模式下加味八珍益母膏的化學(xué)成分解析Tab 2 Chemical components of Jiawei Bazhen Yimu ointment in negative ion mode

    續(xù)表2

    3.2 化合物的裂解規(guī)律分析

    3.2.1 有機(jī)酸及其衍生物類 有機(jī)酸類是一類具有酸性的有機(jī)化合物,在MS裂解過程中主要產(chǎn)生H2O、CO2、CO等碎片離子[32],如沒食子酸、苯甲酸、香莢蘭酸、阿魏酸、油酸、L-苯丙氨酸、丹參素、6-姜二酮。以沒食子酸為例,準(zhǔn)分子離子峰為m/z169.0141 [M-H]-,其脫羧基后生成二級(jí)碎片離子m/z125.0214 [M-H-CO2]-。結(jié)合文獻(xiàn)[8]報(bào)道,該碎片與沒食子酸的理論裂解碎片相似度較高,推測該化合物可能為沒食子酸,其可能的裂解途徑見圖4。

    圖4 沒食子酸可能的質(zhì)譜裂解途徑Fig 4 Possible mass spectrometry fragmentation pathway of gallic acid

    3.2.2 黃酮類 黃酮類化合物本身具有2-苯基色原酮母核結(jié)構(gòu),在MS裂解過程中主要丟失中性的CO和H2O,或是發(fā)生RDA裂解,其中黃酮苷類化合物則更多脫掉糖基,如果化合物中存在甲氧基,則首先發(fā)生甲基丟失,然后可能會(huì)發(fā)生碳環(huán)丟失CO碎片等[33]。如7-羥基香豆素、10-姜酚、芒柄花苷、芹菜素、羥基紅花黃色素A、甘草苷、山柰酚-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷、金絲桃苷、異槲皮苷、山柰酚-3-O-槐糖苷、木犀草苷,以甘草苷為例,準(zhǔn)分子離子峰為m/z417.1186[M-H]-,其產(chǎn)生的特征二級(jí)離子碎片m/z255.0666,135.0079分別為m/z417.1186脫掉一分子Glu后繼續(xù)脫掉一分子C7H6O2產(chǎn)生的,即m/z255.0666[M-H-Glu]-,和m/z135.0079[M-H-Glu-C7H6O2]-,結(jié)合文獻(xiàn)[5]報(bào)道,該碎片與甘草苷理論裂解碎片相似度較高,推測該化合物為甘草苷,其可能的裂解途徑見圖5。

    圖5 甘草苷可能的質(zhì)譜裂解途徑Fig 5 Possible mass spectrometry fragmentation pathway of liquiritin

    3.2.3 生物堿類 生物堿類化合物是一種含氮有機(jī)物,生理活性較強(qiáng),主要由芳香體系組成,具有較多環(huán)系,分子結(jié)構(gòu)緊密,不易裂解,在MS裂解過程一般發(fā)生在側(cè)鏈或者取代基上[34]。如鹽酸水蘇堿、鹽酸益母草堿、葫蘆巴堿,以鹽酸水蘇堿為例,準(zhǔn)分子離子峰為m/z144.1027[M+H]+,其失去一分子C3H10N后生成二級(jí)碎片離子m/z84.9597[M+H-C3H10N]+。結(jié)合文獻(xiàn)[6]報(bào)道及對(duì)照品比對(duì),該碎片與鹽酸水蘇堿對(duì)照品的裂解規(guī)律一致,推測該化合物為鹽酸水蘇堿,其可能的裂解途徑見圖6。

    圖6 鹽酸水蘇堿可能的質(zhì)譜裂解途徑Fig 6 Possible mass spectrometry fragmentation pathway of stachydrine hydrochloride

    3.2.4 糖及糖苷類 糖及糖苷類化合物通常為羰基糖的衍生物通過糖的半縮醛(酮)羥基脫水縮合與另一種非糖物質(zhì)結(jié)合的產(chǎn)物。C-糖苷類化合物在MS裂解過程中首先在糖元內(nèi)部進(jìn)行裂解,O-糖苷類化合物則通常在糖苷鍵位置發(fā)生裂解。如毛蕊花糖苷、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷、芹糖甘草苷、6-羥基山柰酚-3-O-β-蕓香糖-6-Oβ-D-葡萄糖苷,以毛蕊花糖苷為例,準(zhǔn)分子離子峰為m/z623.1978[M-H]-,其產(chǎn)生m/z461.1397、315.1088、179.0325、161.0239的二級(jí)碎片離子,m/z461.1397為m/z623.1978[M-H]-失去一分子咖啡酰生成的,即m/z461.1397[M-H-C9H6O3]-,m/z315.1088為m/z461.1397脫掉一分子鼠李糖生成的,即m/z315.1088[M-H-C9H6O3-Rha]-,m/z179.0325為產(chǎn)生的咖啡酸碎片離子,m/z161.0239為咖啡酸脫一分子水生成的。結(jié)合文獻(xiàn)[7]報(bào)道及對(duì)照品比對(duì),該碎片與毛蕊花糖苷對(duì)照品的裂解規(guī)律一致,推測該化合物為毛蕊花糖苷,其可能的裂解途徑見圖7。

    圖7 毛蕊花糖苷可能的質(zhì)譜裂解途徑Fig 7 Possible mass spectrometry fragmentation pathway of acteoside

    3.2.5 萜類 萜類化合物由甲戊二羥酸衍生而來,其基本結(jié)構(gòu)單元為異戊二烯[35]。在MS裂解過程中主要表現(xiàn)為脫掉取代基、糖苷鍵斷裂、羥基脫落等。如梓醇、芍藥內(nèi)酯苷、馬錢素、地黃苷、丹參新酮、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、隱丹參酮、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ。以白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ為例,準(zhǔn)分子離子峰為m/z247.1339 [MH]-,脫掉一分子H2O后繼續(xù)脫掉一分子C4H8生成二級(jí)碎片離子分別為m/z229.0993 [M-H-H2O]-與m/z173.0233[M-H-H2O-C4H8]-,結(jié)合文獻(xiàn)[23]報(bào)道及對(duì)照品比對(duì),該碎片與白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ對(duì)照品的裂解規(guī)律一致,推測該化合物可能為白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ,其可能的裂解途徑見圖8。

    圖8 白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ可能的質(zhì)譜裂解途徑Fig 8 Possible mass spectrometry fragmentation pathway of atractylolactone Ⅲ

    3.2.6 其他類 加味八珍益母膏中還含有苯乙醇(苷)類、酰胺類、苯和取代衍生物等其他類化合物。以洋川芎內(nèi)酯H為例,準(zhǔn)分子離子峰為m/z247.0938[M+Na]+,其產(chǎn)生的二級(jí)碎片離子m/z201.9285為m/z247.0938[M+Na]+脫掉一分子H2O和一分子CO生成的,即m/z201.9285 [M+Na-H2O-CO]+,二級(jí)碎片離子m/z141.9709為m/z201.9285 [M+Na-H2O-CO]+脫掉一分子H2O和一分子C3H6生成的,即m/z141.9709[M+Na-H2OCO-H2O-C3H6]+,結(jié)合文獻(xiàn)[7]報(bào)道及對(duì)照品比對(duì),該碎片與洋川芎內(nèi)酯H對(duì)照品的裂解規(guī)律一致,推測該化合物可能為洋川芎內(nèi)酯H,其可能的裂解途徑見圖9。

    圖9 洋川芎內(nèi)酯H可能的質(zhì)譜裂解途徑Fig 9 Possible mass spectrometry fragmentation pathway of senkyunolide H

    4 討論

    本試驗(yàn)通過UPLC-Q-TOF-MS/MS技術(shù),建立加味八珍益母膏正、負(fù)離子模式下的化學(xué)輪廓譜,對(duì)其化學(xué)成分進(jìn)行系統(tǒng)分析,共鑒定出140個(gè)化學(xué)成分,其中鹽酸益母草堿、鹽酸水蘇堿、金絲桃苷、阿魏酸、異甘草苷、人參皂苷Re、人參皂苷Rg1、芹菜素、洋川芎內(nèi)酯H、芍藥苷、咖啡酸、肉豆蔻酸、L-苯丙氨酸、丹參素、毛蕊花糖苷、美迪紫檀素、綠原酸17種化學(xué)成分經(jīng)過對(duì)照品比對(duì),其他成分為結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析得到。140個(gè)成分包括有機(jī)酸及其衍生物類成分48個(gè),黃酮類成分32個(gè),生物堿類成分4個(gè),糖及糖苷類成分10個(gè),萜類成分19個(gè),其他類成分27個(gè)。有機(jī)酸及其衍生物類成分在MS裂解過程中主要脫掉H2O、CO2、CO等碎片離子。黃酮類成分在MS裂解過程中主要丟失中性的CO和H2O,其中黃酮苷類化合物則更多的是脫掉糖基。生物堿類成分分子結(jié)構(gòu)緊密,不易裂解,在MS裂解過程一般發(fā)生在側(cè)鏈或者取代基上。糖及糖苷類成分在MS裂解過程中首先在糖元內(nèi)部進(jìn)行裂解,O-糖苷類化合物則通常在糖苷鍵位置發(fā)生裂解。萜類成分在MS裂解過程中主要表現(xiàn)為脫掉取代基、糖苷鍵斷裂、羥基脫落。

    加味八珍益母膏的主要功效為補(bǔ)氣養(yǎng)血、祛瘀調(diào)經(jīng),臨床上常用于治療女性經(jīng)期前后及經(jīng)期疾病,如氣血不足或氣滯血瘀引起的經(jīng)期后移、痛經(jīng)、頭痛等疾病[3]。加味八珍益母膏中阿魏酸、丹參素、山柰酚-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷、異甘草素、毛蕊花糖苷、苦杏仁苷、蒼術(shù)酮可以調(diào)節(jié)體內(nèi)環(huán)氧化酶(COX-2)、一氧化氮合成酶、白細(xì)胞介素(IL)-12、IL-6等蛋白與炎癥因子的表達(dá),從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛的作用[36-46];阿魏酸能夠調(diào)節(jié)子宮催產(chǎn)素水平[36],鹽酸益母草堿、鹽酸水蘇堿具有抗炎的功效,能夠調(diào)節(jié)子宮收縮的頻率和張力,調(diào)節(jié)子宮雌二醇水平[47-48];芍藥苷對(duì)急性盆腔炎大鼠有明顯抗炎作用,可減輕其子宮組織病變[45];蒼術(shù)酮能夠降低醋酸致小鼠扭體反應(yīng)[46],從而發(fā)揮治療痛經(jīng)的功效;丹參素、毛蕊花糖苷、梓醇、洋川芎內(nèi)酯H具有抗凝、抗血小板聚集的作用[37-38,49-50],從而發(fā)揮活血補(bǔ)血的作用;丹參素、甘草苷、鹽酸益母草堿、鹽酸水蘇堿、異甘草苷、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯H、毛蕊花糖苷、蒼術(shù)酮、梓醇具有抗炎鎮(zhèn)痛、活血補(bǔ)血等功效。以上成分與加味八珍益母膏補(bǔ)氣養(yǎng)血、祛瘀調(diào)經(jīng)、治療痛經(jīng)的作用關(guān)系緊密,可作為其潛在的質(zhì)量標(biāo)志物。

    本次研究對(duì)加味八珍益母膏的化學(xué)成分進(jìn)行解析,共鑒定出140個(gè)化合物,其中益母草27個(gè),白術(shù)(炒)6個(gè),赤芍13個(gè),川芎21個(gè),丹參14個(gè),當(dāng)歸14個(gè),茯苓2個(gè),甘草11個(gè),紅花18個(gè),炮姜11個(gè),人參8個(gè),熟地黃23個(gè),桃仁(制)3個(gè),香附(制)3個(gè)。鑒定出與補(bǔ)氣養(yǎng)血、祛瘀調(diào)經(jīng)、治療痛經(jīng)功效相關(guān)性較大的成分,可能是加味八珍益母膏質(zhì)量控制的潛在質(zhì)量標(biāo)志物,可為后續(xù)加味八珍益母膏的質(zhì)量控制研究奠定基礎(chǔ)。

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