乳腺癌化療患者癥狀群的范圍綜述

李佳萍，朱云霞，朱宇

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310022）

據(jù)2020 年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年乳腺癌患者新增病例占女性癌癥總病例的30%，位居世界首位[1-2]?；熓侨橄侔┲委煹闹饕绞街?， 接受化療的乳腺癌患者經(jīng)歷疲乏、抑郁、性生活障礙、認(rèn)知障礙等多種癥狀的困擾[3]，這些癥狀間的協(xié)同作用嚴(yán)重增加了患者的癥狀負(fù)擔(dān)，從而影響生存質(zhì)量和功能狀態(tài)[4]。癥狀群是指兩個(gè)或以上彼此聯(lián)系的癥狀同時(shí)發(fā)生，形成了穩(wěn)定的癥狀小組，從而發(fā)現(xiàn)疾病的潛在特征[5]。相較于單一癥狀， 開展癥狀群的評(píng)估有助于提高癥狀管理效率，并制定更具針對(duì)性的治療方案。目前已有較多學(xué)者對(duì)乳腺癌的癥狀群進(jìn)行探索， 但是癥狀群的變化特點(diǎn)尚不明確， 癥狀群的種類及評(píng)估工具存在較大異質(zhì)性。 本研究根據(jù)Arksey 等[6]提出的范圍綜述報(bào)告框架， 對(duì)乳腺癌化療患者的癥狀群相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，總結(jié)癥狀群的種類、變化特點(diǎn)和評(píng)估工具，提高癥狀管理效率，為臨床癥狀的規(guī)范化管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 確定研究問(wèn)題 明確范圍綜述的研究問(wèn)題：（1）乳腺癌患者化療期間癥狀群的種類有哪些？ （2）乳腺癌化療患者癥狀群的評(píng)估工具有哪些？（3）乳腺癌化療患者癥狀群變化特點(diǎn)？

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）研究對(duì)象為門診或住院部接受化療的乳腺癌患者， 年齡≥18 歲；（2） 研究?jī)?nèi)容涉及癥狀群或多個(gè)癥狀之間的相關(guān)性；（3）研究類型為量性、混合研究；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）無(wú)法獲取全文；（3）非中英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library,PubMed, Web of Science, EMbase、CINAHL、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù),采用自由詞與主題詞相結(jié)合進(jìn)行檢索。 檢索時(shí)限為2013 年1月—2023 年8 月。 中文檢索詞包括“癥狀群”“癥狀簇”“癥狀集”“乳腺腫瘤”“乳腺癌”“乳癌”“乳房癌”“化療”“化學(xué)治療”。 英文檢索詞包括“symptom cluster*”“symptom combination”“multiple symptom*”“symptom constellation*” “concurrent symptom*”“breast cancer” “breast tumor” “breast carcinoma”“breast neoplasm*” “mammary cancer” “mammary carcinoma”“chemotherapy”。以PubMed 為例，檢索策略見圖1。

圖1 PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 將檢索的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNoteX9，去重后由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。 若存在分歧，通過(guò)與第3 方討論進(jìn)行裁決，最終確定納入文獻(xiàn)。在此基礎(chǔ)上對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，提取資料包括作者、國(guó)家、研究類型、研究對(duì)象、樣本量、評(píng)估工具、分析方法、癥狀數(shù)量以及癥狀群類型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 共檢索出文獻(xiàn)2 790 篇，剔重后剩余2 228 篇。閱讀文題和摘要排除文獻(xiàn)2 163 篇，將初篩得到的55 篇文獻(xiàn)全文閱讀后排除40 篇，最終納入文獻(xiàn)15 篇[7-21]，其中中文文獻(xiàn)8 篇[7-9，16，17，19-21]，英文文獻(xiàn)7 篇[10-15，18]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入文獻(xiàn)中有8 篇[14-21]為近5 年發(fā)表，近幾年癥狀群關(guān)注度逐漸提高。研究國(guó)家主要集中在中國(guó)（n=9）和美國(guó)（n=4），其次包括瑞典（n=1）、泰國(guó)（n=1）。 納入文獻(xiàn)研究類型均為量性研究，其中8 項(xiàng)為橫斷面研究[8，9，12，14，16，17，19，21]，7 項(xiàng)為縱向研究[7，10，11，13，15，18，20]，研究對(duì)象涉及化療前到化療結(jié)束整個(gè)治療過(guò)程，詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征（n=15）

2.3 癥狀群的種類及特點(diǎn) 乳腺癌化療期間癥狀群涉及心理、 生理和社會(huì)3 個(gè)維度，15 篇文獻(xiàn)中提取了9 個(gè)癥狀群，包括消化道、精神心理、激素相關(guān)、皮膚黏膜、自我形象紊亂、認(rèn)知相關(guān)、周圍神經(jīng)、營(yíng)養(yǎng)相關(guān)和治療相關(guān)癥狀群。本研究結(jié)果表明，乳腺癌患者化療的不同階段癥狀群呈動(dòng)態(tài)變化， 精神心理癥狀群在整個(gè)治療期間持續(xù)存在[8-10，12，15-17，19-20]，焦慮、傷感、 緊張和煩躁是接受化療的乳腺癌患者常見癥狀， 癥狀發(fā)生率隨著化療進(jìn)程增加而嚴(yán)重程度有所下降， 其他癥狀群隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化明顯且內(nèi)部構(gòu)成不穩(wěn)定。

2.4 癥狀群的評(píng)估工具 評(píng)估工具的不同影響癥狀群的提取和分析，本研究中15 篇文獻(xiàn)均采用多癥狀評(píng)估量表， 主要包括記憶癥狀評(píng)估量表(Memorial Symptom Assessment Scale,MSAS)[9，10，12，14-15，20]、安德森癥狀評(píng)估量表 (MD Anderson Symptom Inventory,MDASI)[13，17，21]、 癥狀體驗(yàn)量表 （Symptom Experience Scale，SES）[11，18]和文翠菊研制癥狀測(cè)評(píng)量表[7，8，16，19]，其中使用最多的是MSAS[9，10，12，14，15，20]，一項(xiàng)研究[12]采用該量表從癥狀發(fā)生頻率和癥狀發(fā)生嚴(yán)重程度進(jìn)行群的提取， 結(jié)果表明同一評(píng)估工具不同維度癥狀群種類存在差異；4 項(xiàng)中文文獻(xiàn)均采用文翠菊自制量表[7，8，16，19]，該量表由文翠菊針對(duì)乳腺癌化療患者而研制的，包含25 個(gè)癥狀條目，具有較好的信效度；有3項(xiàng)研究采用MDASI[13，17，21]。

2.5 化療不同時(shí)期癥狀群的動(dòng)態(tài)變化

2.5.1 化療前癥狀群 乳腺癌患者化療前主要存在消化道癥狀群、精神心理癥狀群、治療相關(guān)癥狀群。研究指出化療前的平均癥狀數(shù)量最少，為（5.65±2.72）個(gè)，其中精神緊張、感到悲傷、焦慮不安等心理癥狀的發(fā)生率較高，主要擔(dān)心化療不良反應(yīng)所致[20]，與Sullivan[15]等研究結(jié)果一致。 Berger 等[18]認(rèn)為化療前的患者由于癌癥診斷和手術(shù)等原因還會(huì)存在睡眠障礙。 而國(guó)內(nèi)有學(xué)者指出化療前乳腺癌患者尚未出現(xiàn)癥狀群， 可能與癥狀評(píng)估工具和癥狀群提取方式不同有關(guān)[7]。 Browall 等[10]研究表明化療前的患者還會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、頭暈、惡心和口干癥狀等治療相關(guān)癥狀群，均與患者術(shù)后相關(guān)。

2.5.2 化療期間癥狀群 乳腺癌患者化療期間癥狀群呈動(dòng)態(tài)變化， 其中精神心理癥狀群和消化道癥狀群貫穿于化療期間，且在化療周期第3-第5 天達(dá)到峰值[13]。 （1）化療初期（第1、第2 次化療）：患者出現(xiàn)2～4 個(gè)癥狀群，包括精神心理、消化道、自我形象紊亂及認(rèn)知相關(guān)癥狀群。 祝龍玲等[20]研究顯示與化療前相比，化療初期脫發(fā)、食欲減退、惡心等癥狀的發(fā)生率分別增長(zhǎng)90%、71%、62%，與化療藥物毒性作用相關(guān)。 Chongkham-ang 等[14]研究認(rèn)為，脫發(fā)常于化療第2 周發(fā)生，化療會(huì)破壞細(xì)胞和毛囊的分裂和增殖，尤其是甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、紫杉醇等化療藥物會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的脫發(fā)。 化療初期的認(rèn)知相關(guān)癥狀群由注意力難以集中、記憶力下降、眩暈、乏力構(gòu)成[7，20]，主要因?yàn)榛熕幬锏母弊饔脮?huì)引起腦部血液供應(yīng)不足或腦部血流量的過(guò)度增加[22]。（2）化療中后期（≥3 次化療）： 與化療前和化療初期相比癥狀群表現(xiàn)更為顯著，同時(shí)新增激素相關(guān)、皮膚黏膜、周圍神經(jīng)和營(yíng)養(yǎng)相關(guān)癥狀群， 其中激素相關(guān)癥狀群是女性乳腺癌患者化療期間特異性癥狀群，主要由性欲下降、潮熱、月經(jīng)紊亂、口干和出汗癥狀構(gòu)成[8，9，14-15，18-19]。 國(guó)外研究指出性欲下降是激素相關(guān)癥狀群的核心癥狀，由于化療對(duì)卵巢功能的影響引起雌激素減少， 并導(dǎo)致陰道萎縮， 同時(shí)身體形象的改變?cè)谛怨δ芊矫嬉舶l(fā)揮重要作用[23]。 王千心等[8]橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，化療周期及化療方案是影響癥狀群的重要因素， 隨著化療療程增加，藥物在患者體內(nèi)逐漸積累，化療中后期接受含紫杉醇類藥物的患者出現(xiàn)明顯的皮膚黏膜相關(guān)癥狀群，表現(xiàn)為口腔潰瘍、皮膚改變、給藥處疼痛等癥狀，而接受蒽環(huán)類藥物患者，其上消化道癥狀群嚴(yán)重程度較高， 這些發(fā)現(xiàn)提示醫(yī)護(hù)人員在制定化療方案及周期時(shí)，需要考慮患者潛在的癥狀，根據(jù)不同的治療方案及時(shí)進(jìn)行癥狀預(yù)測(cè)、評(píng)估及干預(yù)。多項(xiàng)研究指出[12，17，21]，化療中后期會(huì)出現(xiàn)周圍神經(jīng)相關(guān)癥狀群，表現(xiàn)為手腳麻木、刺痛，主要由紫杉醇、卡培他濱和鉑類等化療藥物的神經(jīng)毒性引起， 間接導(dǎo)致情感困擾、睡眠問(wèn)題、社交困難等,影響治療進(jìn)展[24]。 2 項(xiàng)研究指出化療后期的乳腺癌患者存在營(yíng)養(yǎng)相關(guān)癥狀群[12，15]，在Sulliva 等[15]研究中乳腺癌患者第3 個(gè)化療周期開始出現(xiàn)食欲不振、食物口味變化、體重減輕等癥狀， 提示醫(yī)護(hù)人員在化療中后期要關(guān)注患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)。

2.5.3 化療結(jié)束后癥狀群 納入的2 篇文獻(xiàn)[11，18]關(guān)注了整個(gè)化療周期結(jié)束后乳腺癌患者的癥狀群變化趨勢(shì)， 研究均認(rèn)為化療結(jié)束后1 個(gè)月存在治療相關(guān)癥狀，其中疲乏是該癥狀群的核心，并持續(xù)存在于治療后的生存期。 Albusoul 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，化療結(jié)束1個(gè)月后的患者消化道癥狀群消失，僅存在由疲乏、疼痛、睡眠障礙和焦慮、形象紊亂、注意力不集中2 個(gè)癥狀簇構(gòu)成的治療相關(guān)癥狀群。 Berger 等[18]采用探索性因子分析，探討了化療前、化療結(jié)束1 個(gè)月及化療結(jié)束6 個(gè)月3 個(gè)時(shí)期的癥狀群的動(dòng)態(tài)變化， 其指出化療后1 個(gè)月乳腺癌患者存在由疲乏、睡眠障礙、疼痛和注意力不集中構(gòu)成的治療相關(guān)癥狀群， 而化療結(jié)束6 個(gè)月后增加了精神心理癥狀群， 焦慮是該癥狀群的核心癥狀。因此，由于化療初期的癥狀群可延續(xù)至治療結(jié)束后，并持續(xù)影響幸存者的生活質(zhì)量，建議護(hù)理人員早期干預(yù)。

3 討論

3.1 癥狀群的命名及癥狀歸屬有待進(jìn)一步規(guī)范本研究顯示癥狀群類型的命名存在差異， 主要涉及2 種方式[25]：一種是按照群內(nèi)的癥狀進(jìn)行分類命名，如精神心理癥狀群、激素相關(guān)癥狀群；另一種是以群內(nèi)影響力較大的幾個(gè)癥狀進(jìn)行命名，如感知-知覺(jué)癥狀群、消化道-睡眠癥狀群。 對(duì)于部分因子載荷較小的癥狀，不同研究的歸屬也不同，如在鄧珍珍等[16]研究中惡心嘔吐屬于消化道癥狀群，Sullivan 等[12]將該癥狀群歸于營(yíng)養(yǎng)癥狀群。 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院癥狀群管理專家達(dá)成共識(shí)強(qiáng)調(diào)[26]：要對(duì)癥狀群的作用機(jī)制深入研究，這是癥狀群未來(lái)的研究方向，目前對(duì)其機(jī)制研究不夠深入，影響研究者對(duì)癥狀群理解，未來(lái)可在理解作用機(jī)制的基礎(chǔ)上， 規(guī)范統(tǒng)一癥狀群的命名及歸屬標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 乳腺癌化療患者癥狀群的評(píng)估工具有待進(jìn)一步探索 在乳腺癌化療患者癥狀群的研究中， 評(píng)估工具采用單一癥狀評(píng)估量表和多癥狀評(píng)估量表，單一癥狀評(píng)估工具可以簡(jiǎn)明、具體地描述某一癥狀，聚焦于單一癥狀的識(shí)別；而MSAS、MDASI 等多癥狀評(píng)估工具，可以早期探索癥狀變化軌跡，為早期干預(yù)提供參考[27]。 本研究主要采用了多癥狀評(píng)估工具，李麗燕等[19]采用文翠菊自制量表，評(píng)估化療1 周后患者發(fā)現(xiàn)，存在精神心理、皮膚相關(guān)、消化道相關(guān)、激素相關(guān)4 個(gè)癥狀群，而Sullivan 等[15]采用記憶評(píng)估量表從發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的維度進(jìn)行評(píng)估， 結(jié)果表明存在激素、精神心理、化療神經(jīng)病變、胃腸道、營(yíng)養(yǎng)和皮膚相關(guān)6 個(gè)癥狀群。 由此可見，評(píng)估工具的差異，癥狀群的數(shù)量和種類都發(fā)生改變。因此，為有效管理乳腺癌化療患者的癥狀群， 有必要深入探究并統(tǒng)一癥狀評(píng)估工具， 明確多維度癥狀評(píng)估工具不同維度的應(yīng)用人群及治療階段。

3.3 乳腺癌化療患者不同階段核心癥狀群不同本研究結(jié)果顯示， 乳腺癌化療患者的癥狀群種類及構(gòu)成動(dòng)態(tài)變化， 不同階段核心癥狀群也存在差異。（1）化療前：精神心理癥狀群構(gòu)成穩(wěn)定，且為該時(shí)期核心癥狀群[10，15，20]，間接導(dǎo)致了惡心、嘔吐等消化道癥狀群， 可能是由涉及與情緒控制相關(guān)的大腦高級(jí)區(qū)域的主觀感覺(jué)引起的[13]。 有相關(guān)研究證實(shí)[22]炎癥因子在乳腺癌患者精神心理癥狀中具有重要作用，促炎細(xì)胞因子通過(guò)穿過(guò)血腦屏障、 激活顱神經(jīng)的感覺(jué)傳入并刺激小膠質(zhì)細(xì)胞分泌免疫活性物質(zhì)來(lái)影響大腦產(chǎn)生不良情緒， 因此相關(guān)炎癥標(biāo)志物可以成為監(jiān)測(cè)和預(yù)警癥狀群變化和干預(yù)效果的指標(biāo)。（2）化療初期：Browall 等[10]研究表明自我形象紊亂是化療初期的核心癥狀群， 其中脫發(fā)是嚴(yán)重而又痛苦的癥狀[10，14]，是導(dǎo)致患者中斷治療的重要原因。 研究也證實(shí)乳腺癌患者身體形象是預(yù)測(cè)癥狀困擾程度的重要因子[28]，因此要提前做好化療前宣教，減輕患者的外貌焦慮。 （3）化療中后期：該期由于化療毒性物質(zhì)的累積，各個(gè)癥狀群表現(xiàn)均較為顯著，核心癥狀群尚未闡明。 因此，有學(xué)者[29]建議可借助網(wǎng)絡(luò)分析的方法，中心性指數(shù)則是衡量癥狀的量化指標(biāo)， 基于高中心指數(shù)癥狀，尋找潛在聯(lián)系，確定核心癥狀群，從而實(shí)現(xiàn)癥狀群的優(yōu)先干預(yù)。 （4）化療結(jié)束：目前較少研究關(guān)注患者治療結(jié)束后癥狀變化， 國(guó)外研究指出治療期間的癥狀群往往會(huì)延續(xù)到患者治療后的生存期[30]，與本研究結(jié)果一致，化療結(jié)束后由疲乏、睡眠障礙、疼痛和注意力不集中構(gòu)成的治療相關(guān)癥狀群為核心癥狀群[11，18]，其中特別關(guān)注患者的疲乏癥狀[11，18]，可采用網(wǎng)絡(luò)認(rèn)知行為療法、 運(yùn)動(dòng)療法和正念減壓療法等非藥物干預(yù)[31]。 值得注意的是，在化療結(jié)束后一年增加以焦慮為主的精神心理癥狀群[18]，可能與雌激素長(zhǎng)期治療副作用和擔(dān)心復(fù)發(fā)相關(guān)， 因此在治療結(jié)束后要時(shí)刻關(guān)注患者的心理狀態(tài)。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果表明乳腺癌化療期間癥狀群種類較多，不同階段呈動(dòng)態(tài)變化，醫(yī)護(hù)人員可對(duì)各個(gè)階段的核心癥狀群優(yōu)先干預(yù)，提高癥狀管理效率。 目前，癥狀群動(dòng)態(tài)管理尚處于發(fā)展階段， 我們要加強(qiáng)對(duì)癥狀群評(píng)估工具、 發(fā)生機(jī)制及核心癥狀或前哨癥狀的研究，開發(fā)具有乳腺癌特異性、系統(tǒng)全面的癥狀群評(píng)估量表，不斷豐富癥狀群研究領(lǐng)域的理論與實(shí)踐,推進(jìn)癥狀管理的發(fā)展。