局部枸櫞酸抗凝在連續(xù)性腎臟替代治療中的應(yīng)用及管理的最佳證據(jù)總結(jié)

楊建國，何細飛，鄢建軍，張夢，楊純子，徐蓉，王艷芳

（1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院a.血液凈化中心，b.內(nèi)科教研室，c.護理部，湖北 武漢 430030；2.南方醫(yī)院JBI循證護理合作中心，廣東 廣州 510515）

連續(xù)性腎臟替代治療是一種連續(xù)、 緩慢清除機體內(nèi)多余水分、代謝產(chǎn)物、致病微生物和毒素，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡和清除炎癥介質(zhì)的治療方法[1]。 基于局部枸櫞酸抗凝的連續(xù)性腎臟替代治療（Regional Citrate Anticoagulation-Continuous Renal Replacement Therapy, RCA-CRRT）是從體外循環(huán)的起始端輸入枸櫞酸鹽，使其與鈣離子螯合，降低體外循環(huán)回路中凝血因子濃度， 達到局部抗凝而不增加全身出血風險的效果[2]。 目前國內(nèi)外對RCA-CRRT 的研究多聚焦于不良反應(yīng)及其治療、抗凝方案探索、療效分析等[3-4]，RCA 的可行性已得到廣泛驗證，但其臨床應(yīng)用目前仍存在一些問題，如潛在禁忌證尚未明確、抗凝方案的個體差別、 操作流程和床旁監(jiān)測缺乏相關(guān)的循證證據(jù)等， 其臨床推廣存在一定局限性。 因此，本項目采用循證護理的方法，總結(jié)RCA-CRRT應(yīng)用和管理的最佳證據(jù)， 以期為血液凈化專業(yè)人員提供實踐參考。

1 方法

1.1 文獻的納入和排除標準 運用澳大利亞JBI 循證衛(wèi)生保健中心問題開發(fā)工具[5]，采用PIPOST 模式構(gòu)建本研究的循證問題， 并界定文獻的納入標準：（1）研究對象（population）為接受CRRT 的患者；（2）干預(yù)措施（intervention）為采取RCA 的相關(guān)方案與策略；（3）應(yīng)用證據(jù)的專業(yè)人員（profession）為血液凈化領(lǐng)域的醫(yī)護人員；（4）結(jié)局指標（outcome）為超濾量達標率、治療時間、體外循環(huán)凝血、濾器壽命；（5）證據(jù)應(yīng)用場所（setting）包括血液凈化中心、危重癥醫(yī)學(xué)科；（6）證據(jù)類型（Type of evidence）為最佳實踐信息冊、證據(jù)總結(jié)、指南、實踐推薦、專家共識、系統(tǒng)評價。 發(fā)表語言限中、英文。 排除標準：（1）僅為摘要；（2）研究計劃書；（3）信息不全，全文不可獲?。唬?）質(zhì)量評價差且經(jīng)討論不予納入。

1.2 文獻檢索策略 遵照“6S”證據(jù)金字塔模型[6]自上而下進行檢索。 檢索資源包括：（1）計算機決策支持系統(tǒng)：UpToDate、BMJ 最佳實踐；（2）證據(jù)匯總數(shù)據(jù)庫：BMJ 臨床證據(jù)、 英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence,NICE）、國際指南協(xié)作網(wǎng)、美國國立指南網(wǎng)、蘇格蘭院際間指南網(wǎng)、新西蘭指南協(xié)作組、JBI 循證衛(wèi)生保健中心數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library、JBI 系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫；（3） 原始研究數(shù)據(jù)庫：PubMed、EMbase、 萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)；（4）相關(guān)專業(yè)機構(gòu)網(wǎng)站：國際腎臟病學(xué)會、美國腎臟病學(xué)會、美國國家腎臟基金會（National Kidney Foundation, NKF）、中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會、 國家腎臟病專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制中心（Chinese National Renal Data System, CNRDS），同時，追溯納入文獻的參考文獻、被引文獻。英文檢索詞：regional citrate anticoagulation, continuous renal replacement therapy, CRRT, citrate, hemodialysis, anticoagulation,blood purification, heparin-free, catheter, hemorrhage,bleeding, clotting. 中文檢索詞：局部枸櫞酸抗凝、枸櫞酸、連續(xù)腎臟替代治療、血液透析、血液凈化、抗凝、無肝素、導(dǎo)管、出血、凝血。 各類數(shù)據(jù)庫的檢索采用主題詞與自由詞聯(lián)合檢索， 指南網(wǎng)和專業(yè)機構(gòu)網(wǎng)站則以檢索詞逐一進行關(guān)鍵詞檢索。 檢索時間限定2016 年1 月1 日—2023 年3 月20。 以PubMed 為例， 檢索式為：((“regional citrate anticoagulation”[MeSH Terms] OR “regional citrate anticoagulation”[Title/Abstract]) AND ("2016/01/01"[Date - Publication]: "2023/03/20"[Date - Publication])).

1.3 文獻質(zhì)量評價標準 指南采用2012 年 《臨床指南研究與評價系統(tǒng)》（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation, AGREE Ⅱ）[7-8]判斷質(zhì)量，臨床決策的質(zhì)量默認為高級別[9]，證據(jù)總結(jié)采用CASE worksheet[10-12]進行評價，專家共識采用JBI 循證衛(wèi)生保健中心對意見和專家共識類文章的真實性評價工具[13]進行評價，系統(tǒng)評價采用JBI 循證衛(wèi)生保健中心系統(tǒng)評價標準（2016 版）[14]進行評價。

1.4 證據(jù)質(zhì)量評價過程 納入的文獻質(zhì)量評價由2名研究人員獨立完成，此2 人均經(jīng)過培訓(xùn)并獲得“臨床循證護理師”資質(zhì)。 當兩人評價意見不一致時，對分歧進行討論并邀請另外1 名研究人員繼續(xù)評價，3人共同討論決定是否納入或排除。 對證據(jù)總結(jié)的納入遵照循證證據(jù)優(yōu)先、 高質(zhì)量證據(jù)優(yōu)先和最新發(fā)表文獻優(yōu)先的原則。

1.5 證據(jù)分級與推薦級別形成過程 證據(jù)條目提取后，采用JBI 證據(jù)預(yù)分級系統(tǒng)（2014 版）[15]，將證據(jù)等級劃分為1~5 級（由高到低）。 當同一條證據(jù)來源于不同類型文獻時，以證據(jù)等級較高者為準。并進一步基于JBI 的證據(jù)FAME 結(jié)構(gòu)[16]，由循證小組成員基于專業(yè)判斷，從證據(jù)的可行性、臨床意義、適宜性及有效性，通過小組討論以確定證據(jù)的推薦級別。成員包括血液凈化中心副主任護師3 名、 副主任醫(yī)師2 名、教學(xué)督導(dǎo)1 名、?？谱o士1 名。 證據(jù)推薦級別為2 個級別：A 級為強推薦，B 級為弱推薦。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的一般情況 共納入18 篇文獻，其中JBI 循證實踐數(shù)據(jù)庫（n=1）、NKF（n=1）、UpToDate（n=1）、CNRDS（n=1）、NICE（n=1）、醫(yī)脈通（n=2）、PubMed（n=9）、中國知網(wǎng)（n=2）。 納入文獻中有證據(jù)總結(jié)3 篇[17-19]、臨床決策1 篇[20]、專家共識2 篇[21-22]、臨床指南2 篇[23-24]和系統(tǒng)評價10 篇[25-34]，見表1。

表1 納入文獻的一般情況

2.2 納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.1 證據(jù)總結(jié)的質(zhì)量評價 共納入3 篇證據(jù)總結(jié)[17-19]，除1 篇文獻[19]的領(lǐng)域2（方法）有2 個問題判定為“不完全是”以外，其余均判定為“是”，4 篇文獻總體質(zhì)量評價結(jié)果均為“納入”。

2.2.2 臨床決策的質(zhì)量評價 納入1 篇臨床決策[20]，默認為高質(zhì)量證據(jù)。

2.2.3 專家共識的質(zhì)量評價 納入2 篇專家共識[21-22]的制定過程嚴謹、內(nèi)容清晰，6 個條目的評價結(jié)果均為“是”，整體質(zhì)量高。

2.2.4 指南的質(zhì)量評價 納入2 篇指南[23-24]，按照AGREE Ⅱ評分，領(lǐng)域1（范圍和目的）得分分別為100%和72.2%、領(lǐng)域2（參與人員）得分分別為61.1%和22.2%、領(lǐng)域3（嚴謹性）得分分別為79.2%和60.4%、領(lǐng)域4（清晰性）得分分別為94.4%和55.6%、領(lǐng)域5（應(yīng)用性）得分分別為66.7%和60.4%、領(lǐng)域6（獨立性）得分均為100%。 第1 篇指南[23]的6 個領(lǐng)域評分均＞60%，為A 級；另一篇指南[24]有4 個領(lǐng)域的評分＞60%，為B 級。兩項指南總體評價均為“推薦使用”。

2.2.5 系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價 共納入10 篇系統(tǒng)評價[25-34]，總體評價均為“納入”。 其中，Tsujimoto 等[25]、Peng 等[30]和Liu 等[33]的研究條目7（提取資料時是否采用一定的措施減少誤差）評價為“不清楚”，Li 等[26]和Liu 等[33]的研究條目11（對今后進一步研究的特定方向是否提出恰當建議）評價為“否”，Chang 等[27]的研究條目10（是否在報道數(shù)據(jù)的支持下對政策和/或?qū)嵺`提出推薦意見） 評價為 “否”，Zhang 等[29]和Brain 等[31]的研究條目9（是否對可能的發(fā)表偏倚進行評估）評價為“否”；其他條目評價均為“是”。

2.3 最佳證據(jù)總結(jié) 本研究圍繞RCA-CRRT 的應(yīng)用及管理這一主題，系統(tǒng)地檢索、提取和整合證據(jù)，最終從適用范圍、方案制定、參數(shù)設(shè)置、過程監(jiān)測、導(dǎo)管維護和質(zhì)量控制6 個方面進行了總結(jié)，形成了40條最佳證據(jù)，見表2。

表2 局部枸櫞酸抗凝在連續(xù)腎臟替代治療中的應(yīng)用及管理的最佳證據(jù)總結(jié)

3 討論

3.1 適用范圍 證據(jù)1~6 描述了RCA 的適應(yīng)證。研究表明，RCA 適用于有高危出血傾向的患者，且不影響機體凝血功能， 在延長體外循環(huán)回路使用壽命、降低出血風險方面發(fā)揮積極的作用[27]。RCA 在肝衰竭患者中的應(yīng)用受到一定限制， 要求患者轉(zhuǎn)氨酶不超過1 000 U/L。 枸櫞酸鹽主要經(jīng)肝臟代謝，在肝衰竭的情況下， 機體對枸櫞酸鹽的清除率會降低約50%[35]。 1 項系統(tǒng)評價[29]指出，對于肝衰竭行CRRT的患者，如若不采取任何抗凝，濾器的使用壽命僅為7.4~12 h，而采用RCA 方式，濾器的使用壽命中位時間達55.9 h， 且沒有增加枸櫞酸蓄積風險。 雖然RCA 對于肝衰竭患者是安全且有效的，但仍有12%的可能性發(fā)生枸櫞酸蓄積， 提示肝衰竭患者若要選擇RCA，要求治療過程中要密切監(jiān)測血清總鈣/離子鈣的水平， 并及時調(diào)整CRRT 治療處方和枸櫞酸劑量，盡可能地避免枸櫞酸蓄積。

3.2 方案制定 證據(jù)7~12 描述了RCA-CRRT 的治療方案，重點指出枸櫞酸鹽的選擇。 枸櫞酸鹽有2種制劑，一種是作為保存血液制品的ACD-A 溶液，由于其內(nèi)含葡萄糖，有發(fā)生血糖升高的風險；另一種是枸櫞酸三鈉（trisodium citrate, TSC）溶液，目前多推薦采用4%濃度的TSC 作為RCA 的抗凝劑[36]。

3.3 參數(shù)設(shè)置 證據(jù)13~23 描述了治療參數(shù)設(shè)置要求，重點是枸櫞酸鹽的輸注方式。根據(jù)置換液成分是否含鈣， 可以將4% TSC 的輸注方式分為單側(cè)和分段式RCA。 為了減少枸櫞酸鹽的消耗，建議使用無鈣置換液[17，24]，將4% TSC 從體外循環(huán)的起始端泵入，泵速為血流速度的1.3 倍，保證有效的抗凝，另外需要在靜脈端泵入10%葡萄糖酸鈣，其初始速度設(shè)為4%TSC 泵速的6.1%， 以維持患者體內(nèi)凝血功能正常[23]。也可使用含鈣置換液進行簡化的RCA，不需要靜脈泵入鈣劑；4% TSC 的輸注采用分段式，分別從管路起始端和靜脈壺泵入，使得靜脈壺中的鈣離子也能與枸櫞酸進行螯合，以降低靜脈壺堵塞率。

3.4 過程監(jiān)測 證據(jù)24~33 描述了治療過程中的電解質(zhì)水平和壓力監(jiān)測。 無論采用含鈣或無鈣置換液，治療過程中均需要嚴密的監(jiān)測、及時調(diào)整，一方面， 要控制濾器后Ca2+濃度在0.25~0.40 mmol/L，否則抗凝效果不佳；另一方面，要控制體內(nèi)Ca2+濃度在1.10~1.30 mmol/L，以避免低鈣血癥的發(fā)生、降低出血風險[23]。 此外，若總鈣/游離鈣（TCa/iCa）>2.5，提示機體可能存在枸櫞酸鹽的蓄積， 可通過減少枸櫞酸鹽輸注、補充鈣劑或停用RCA 來緩解[24]。

3.5 導(dǎo)管維護 證據(jù)34~36 描述了血液凈化專用中心靜脈導(dǎo)管的維護要求。 雙腔導(dǎo)管出口壓力（access outflow pressure, AOP）是由血液泵持續(xù)轉(zhuǎn)動對中心靜脈導(dǎo)管出口端所產(chǎn)生的持續(xù)負壓，當AOP＜-200 mmHg 時， 即被定義為導(dǎo)管出口端功能不良（access outflow dysfunction, AOD）。 有研究[37]指出，AOD 事件是血液凈化體外循環(huán)生存時間的獨立危險因素，推薦上機前評估血液凈化導(dǎo)管的通暢性；治療過程中，若頻繁發(fā)生AOD 事件，應(yīng)調(diào)整雙腔導(dǎo)管出口端狀態(tài)來保證引血通暢， 而不是單純增加抗凝劑的用量。 下機后，回抽導(dǎo)管內(nèi)的血液、排除導(dǎo)管內(nèi)凝血，以及采用枸櫞酸鈉注射液進行封管，均是保持導(dǎo)管通暢性的具體措施[22]。

3.6 質(zhì)量控制 證據(jù)37~40 描述了RCA-CRRT 的質(zhì)量控制策略，強調(diào)通過對醫(yī)護人員的教育和培訓(xùn)，以及開展質(zhì)量指標監(jiān)測，促進持續(xù)質(zhì)量提升。

4 結(jié)論

本研究匯總了關(guān)于RCA-CRRT 的最佳證據(jù)，由于不同出血風險的患者在病情嚴重程度、水腫情況、出入量平衡、基礎(chǔ)疾病等方面不盡相同，臨床人員在證據(jù)應(yīng)用過程中還需要結(jié)合具體情境， 多維度考慮為患者制定最佳的護理方案。另外，本證據(jù)總結(jié)并未找到關(guān)于血流量設(shè)定的最佳證據(jù)， 期待高質(zhì)量的研究加以明確。 今后的研究方向建議在具體的臨床情境下，開展最佳證據(jù)的轉(zhuǎn)化及臨床實踐，盡可能延遲體外循環(huán)管路及濾器的使用壽命， 降低非計劃下機發(fā)生率，促進患者臨床轉(zhuǎn)歸，提高護理質(zhì)量。