全胸腔鏡下肺葉切除術與開胸手術治療非小細胞肺癌的療效及對血清癌胚抗原、胸苷激酶1、血氣指標的影響

李治，陳貴和，王仲金

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床較為常見的一種惡性腫瘤，占所有肺癌類型的85%［1］。與小細胞肺癌相比，NSCLC 癌細胞生長分裂較緩慢，腫瘤轉移發(fā)生較晚。肺葉切除術是臨床治療NSCLC 的標準術式，通過完全切除腫瘤組織及清掃淋巴結，達到降低術后腫瘤復發(fā)與轉移的目的，有效改善患者預后。如何在保證胸外科手術治療效果的前提下，較大程度地減輕手術創(chuàng)傷是臨床研究熱點。全胸腔鏡手術是一種利用現(xiàn)代電視攝影技術與高科技器械設備的診療方式之一，廣泛應用于肺癌等多種外科手術中。但關于全腔鏡下手術術后療效仍存在爭議。本研究通過使用全胸腔鏡下與小切口開胸行肺葉切除術與縱隔淋巴結清掃，分析2 種手術方式對患者的術后恢復、疼痛、血氣指標等的影響，旨在為NSCLC 手術治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入湖南醫(yī)藥學院總醫(yī)院2017年4 月至2019 年3 月收治的96 例經(jīng)病理檢測診斷為NSCLC 的患者，隨機分為觀察組與對照組，各48 例。納入標準：（1）所有患者經(jīng)病理組織檢查明確為NSCLC，胸部CT 顯示肺部呈周圍組織病變，并符合診斷標準；（2）明確病灶，腫瘤直徑＜5 cm，并可耐受手術治療；（3）術前腫瘤未發(fā)生轉移；（4）簽署知情同意書。排除標準：（1）合并嚴重心、肝、腎器官疾病者；（2）腫瘤發(fā)生轉移者；（3）手術禁忌證者；（4）無法耐受單肺通氣或全身麻醉者。本研究符合赫爾辛基宣言中關于醫(yī)學倫理的相關建議，2 組患者一般資料對比見表1，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 觀察組與對照組非小細胞肺癌患者一般資料比較［例（%），每組n=48］

1.2 方法 觀察組行全胸腔鏡下肺葉切除術后縱隔淋巴結清掃：患者行雙腔氣管插管麻醉后取側臥位單肺通氣，于腋前線第4 或第5 肋間3～4 cm 行切口，為單操作孔。在胸腔鏡下常規(guī)探查患者胸腔粘連情況，以及腫瘤大小、浸潤范圍、縱隔淋巴結及腫瘤轉移等情況，采用序貫式解剖肺門結構，依次解剖離斷肺血管、支氣管，并離斷肺裂。分離胸腔粘連，解剖肺門、肺裂后游離肺葉靜脈與動脈分支，血管游離長度以2～3 cm 為佳，便于胸腔鏡直線切割縫合器置入。再充分游離肺葉支氣管周圍組織，切除肺葉后經(jīng)主操作孔中退出后清掃縱隔腫大淋巴結。手術結束后操作孔留置引流管。對照組行小切口開胸肺葉切除術加縱隔淋巴結清掃：于患者第5 肋間10～20 cm 后外側行切口，進胸，切除病灶肺葉，在直視下解剖式切除肺葉后系統(tǒng)清掃淋巴結。術后經(jīng)第7 肋間腋中線置引流管。

1.3 觀察指標 （1）觀察并記錄2 組患者手術時間、術中出血量、淋巴結清掃數(shù)量、住院時間等指標。（2）采集患者術前、術后3 d 空腹靜脈血，離心后取血清，采用ELISA 法測定血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor， TNF-α）、降鈣素原（procalcitonin， PCT）、超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP），采用免疫放射分析法測定癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）水平，采用點印跡免疫酶化學發(fā)光法測定胸苷激酶1（thymidine kinase1， TK1）水平，操作過程均嚴格按照試劑盒說明書執(zhí)行。（3）分別于術前、術后7 d 采集橈動脈血，采用羅氏血氣分析儀測定2 組患者血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、剩余堿（base excess， BE）水平。（4）采用視覺模擬評分法（visual analogue scale， VAS）評估患者術前及術后1 d、3 d、7 d疼痛程度，分值0～10 分，分值越高，患者疼痛程度越大。（5）安排隨訪，隨訪24 個月，記錄患者復發(fā)率、轉移率及遠期生存率。

1.4 統(tǒng)計學處理 研究數(shù)據(jù)使用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件分析。計量資料采用t檢驗，以±s 表示；計數(shù)資料采用χ2檢驗，以例數(shù)和百分比（%）表示。采用Kaplan-Meier 法繪制患者的生存曲線，采用Logrank 檢驗進行比較。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 手術相關指標比較 觀察組手術時間、下床活動時間及住院時間均短于對照組，術中出血量少于對照組（P＜0.05）。2 組患者清掃淋巴結數(shù)量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 觀察組與對照組非小細胞肺癌患者的圍手術期指標比較（±s，每組n=48）

表2 觀察組與對照組非小細胞肺癌患者的圍手術期指標比較（±s，每組n=48）

組別觀察組對照組t 值P 值手術時間（min）78.29 ± 23.17 92.14 ± 21.46 3.038＜0.01術中出血量（ml）112.05 ± 30.24 164.78 ± 27.75 8.901＜0.01淋巴結清掃數(shù)量（枚）16.23 ± 4.18 15.42 ± 4.13 0.955 0.342下床活動時間（d）2.19 ± 0.48 3.72 ± 0.77 11.682＜0.01住院時間（d）9.41 ± 1.52 11.15 ± 2.08 4.679＜0.01

2.2 炎癥指標比較 術后3 d 2 組患者血清PCT、hs-CRP、TNF-α 水平較術前均升高（P＜0.05），觀察組低于對照組（P均＜0.05）。見表3。

表3 觀察組與對照組非小細胞肺癌患者的炎癥指標比較（±s）

表3 觀察組與對照組非小細胞肺癌患者的炎癥指標比較（±s）

注：PCT 為降鈣素原，TNF-α 為腫瘤壞死因子-α，hs-CRP 為超敏C 反應蛋白

指標PCT（ng/ml）術前術后3 d t 值P 值TNF-α（pg/ml）術前術后3 d t 值P 值hs-CRP（mg/L）術前術后3 d t 值P 值觀察組（n=48）對照組（n=48）t 值P 值0.40 ± 0.12 5.85 ± 1.13 33.228＜0.01 0.39 ± 0.11 7.41 ± 1.17 41.387＜0.01 0.426 6.645 0.671＜0.01 34.10 ± 3.12 45.28 ± 5.72 11.888＜0.01 33.85 ± 3.13 54.71 ± 6.81 19.283＜0.01 0.392 7.346 0.696＜0.01 2.67 ± 0.35 6.78 ± 1.27 21.615＜0.01 2.65 ± 0.37 11.16 ± 1.75 32.962＜0.01 0.272 14.034 0.786＜0.01

2.3 血氣分析指標比較 與術前相比，術后3 d 2 組患者PaO2、PaCO2、BE 水平均降低（P＜0.05），組間比較，觀察組PaO2水平高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 觀察組與對照組非小細胞肺癌患者的血氣分析指標比較（±s）

表4 觀察組與對照組非小細胞肺癌患者的血氣分析指標比較（±s）

注：PaO2 為血氧分壓，PaCO2 為二氧化碳分壓，BE 為剩余堿

指標PaO2（mmHg）術前術后3 d t 值P 值PaCO2（mmHg）術前術后3 d t 值P 值BE（mmol/L）術前術后3 d t 值P 值觀察組（n=48）對照組（n=48）t 值P 值82.62 ± 6.43 74.38 ± 3.45 7.823＜0.01 82.57 ± 6.44 67.02 ± 4.53 13.683＜0.01 0.038 8.955 0.970＜0.01 42.86 ± 4.61 38.09 ± 3.15 5.919＜0.01 42.72 ± 4.57 37.57 ± 3.43 6.244＜0.01 0.149 0.774 0.882 0.441 0.65 ± 0.12-0.26 ± 0.06 46.992＜0.01 0.67 ± 0.11-0.28 ± 0.07 50.480＜0.01 0.851 1.503 0.397 0.136

2.4 VAS 評分比較 術前2 組患者VAS 評分相當，術后1 d、3 d、7 d 觀察組VAS 評分均低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 觀察組與對照組非小細胞肺癌患者的VAS 評分比較（±s，每組n=48）

表5 觀察組與對照組非小細胞肺癌患者的VAS 評分比較（±s，每組n=48）

注：VAS 為視覺模擬評分法

組別觀察組對照組t 值P 值術后7 d 2.37 ± 0.42 3.82 ± 0.53 14.8556＜0.001術前1.15 ± 0.18 1.13 ± 0.21 0.501 0.618術后1 d 4.27 ± 0.95 6.68 ± 1.24 10.689＜0.001術后3 d 3.97 ± 0.61 5.82 ± 1.13 9.275＜0.001

2.5 血清CEA、TK1 水平比較 術后3 d 2 組患者血清CEA、TK1 水平較術前均降低（P＜0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 觀察組與對照組非小細胞肺癌患者的血清CEA、TK1 水平比較（±s）

表6 觀察組與對照組非小細胞肺癌患者的血清CEA、TK1 水平比較（±s）

注：CEA 為癌胚抗原，TK1 為胸苷激酶1

指標CEA（ng/ml）術前術后3 d t 值P 值TK1（pmol/L）術前術后3 d t 值P 值觀察組（n=48）對照組（n=48）t 值P 值35.42 ± 4.35 13.18 ± 2.43 30.924＜0.01 35.29 ± 4.28 12.26 ± 2.71 31.497＜0.01 0.148 1.751 0.883 0.083 7.50 ± 1.16 3.16 ± 0.42 24.373＜0.01 7.48 ± 1.15 3.09 ± 0.84 21.357＜0.01 0.085 0.516 0.933 0.607

2.6 并發(fā)癥比較 觀察組術后并發(fā)癥總發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。見表7。

表7 觀察組與對照組非小細胞肺癌者術后并發(fā)癥比較［例（%），每組n=48］

2.7 術后隨訪 術后隨訪24 個月，2 組患者的生存情況比較差異無統(tǒng)計學意義（Log-rank 檢驗，P=0.450）。見圖1。

圖1 觀察組與對照組非小細胞肺癌患者術后24 個月生存率曲線

3 討論

NSCLC 是臨床常見的惡性腫瘤，是一種起源于支氣管黏膜、支氣管腺體與肺泡上皮的惡性腫瘤，環(huán)境因素與基因長期相互作用是NSCLC 發(fā)生的重要原因［2］。肺葉切除術聯(lián)合縱隔淋巴清掃是目前NSCLC 患者治療的金標準，開胸肺葉切除術是臨床常用的一種主要治療方式，且具有較好效果，腫瘤復發(fā)率較低，但手術切口較大、老年患者機體退行性變化等因素促使術后并發(fā)癥較多，影響其術后恢復［3］。隨著外科技術的不斷革新，全胸腔鏡下肺葉切除術以其創(chuàng)傷小、術后恢復快的優(yōu)勢在臨床實際中具有較高的使用價值。

全胸腔鏡下肺葉切除術是一種微創(chuàng)術式，通過行2 個小切口作為操作孔與觀察孔，在胸腔鏡下進行肺葉切除手術，在放大視野下進行手術操作［4］，解剖更為精細，有效降低了對鄰近組織的誤傷，系統(tǒng)淋巴結清掃更為清晰。本研究結果顯示，觀察組手術時間、下床活動時間、住院時間短于對照組，術中出血量少于對照組，術后VAS 評分低于對照組，術后血清PCT、hs-CRP、TNF-α 水平低于對照組；同時觀察組術后并發(fā)癥發(fā)生率為6.25%，低于對照組的22.92%，提示全胸腔鏡下肺葉切除術可有效降低患者術后并發(fā)癥發(fā)生率，具有創(chuàng)傷小、疼痛輕、術后恢復快等優(yōu)勢，降低了手術對患者機體的影響。考慮原因可能是全胸腔鏡下肺葉切除術時無須對患者前鋸肌與背闊肌進行切斷，亦無須對肋間進行撐開，因此對患者機體的損傷較輕，降低了手術對機體肌肉、神經(jīng)及肺功能的損傷［5］，故患者術后恢復速度更快。大量研究表明，全胸腔鏡下肺葉切除術可縮短手術時間并降低并發(fā)癥發(fā)生，與常規(guī)開胸手術相比，優(yōu)勢更為明顯［6-7］。開胸手術作為傳統(tǒng)術式，在療效上優(yōu)勢明顯，但較大的手術切口雖有手術視野充分暴露的優(yōu)勢，但切口大對機體損傷也較大，且術中需長時間撐開胸腔，患者創(chuàng)傷大，影響術后呼吸肌功能恢復。研究證實，創(chuàng)傷會使機體處于應激狀態(tài)，當應激達到一定程度時會引起機體全身性應激反應，嚴重時會使病情加重，影響預后［8］。PCT是一種降鈣素前肽物質［9］，通常在正常人體內(nèi)含量極低，當機體受到嚴重細菌感染、全身炎癥時其水平迅速升高，PCT 在多種疾病的診斷及療效評估中具有重要輔助意義。CRP 是機體急性炎癥反應的主要標志物，hs-CRP 是一種比CRP 更加靈敏的生化指標［10］，在急性感染性疾病的診斷、術后感染的監(jiān)測、預后評估中發(fā)揮重要作用。全胸腔鏡組患者由于手術創(chuàng)傷較小，所造成的創(chuàng)傷應激更小，故術后患者機體的炎癥應激較開放手術更輕，術后恢復進程較快，從而縮短住院時間。本研究結果顯示，觀察組術后PaO2水平高于對照組，提示全胸腔鏡手術對患者的動脈血氣影響較小，間接說明全胸腔鏡手術對患者的胸壁損傷較輕，手術時無須用力牽拉肺臟暴露術野，在一定程度上減輕了對呼吸肌的損傷，同時還可保證呼吸原動力的平衡性與連貫性，故能減輕對肺功能、呼吸肌功能的損傷，為本研究的創(chuàng)新之處。

縱隔淋巴結清掃是NSCLC 患者手術治療的關鍵環(huán)節(jié)，徹底清除縱隔與肺門的淋巴結是防止腫瘤局部復發(fā)的有效措施［11］。全胸腔鏡下淋巴結清掃可使視野暴露更為清晰，對于隆突下等位置較深的部位，全胸腔鏡可依靠其視頻系統(tǒng)更好地暴露淋巴結，以便清掃。本研究中2 組患者淋巴結清掃數(shù)量相當；2 組患者血清CEA、TK1 水平與術前相比均降低。同時隨訪結果顯示，2 組患者近期生存率相當，提示全胸腔鏡肺葉切除術與開胸手術根治效果相近。CEA 是一種較為常見的廣譜腫瘤標志物［12］，主要存在于細胞膜上，進入外周血液中會伴隨腫瘤的發(fā)生重新表達抗原，在多種腫瘤的生長、轉移中發(fā)揮重要作用，在腫瘤的診斷、療效評估中具有重要的輔助作用。研究證實，CEA 水平對肺癌腫瘤轉移、預后評估具有一定指導意義［13］。當患者腫瘤發(fā)生轉移時CEA 濃度呈較高水平，病情好轉時濃度會降低。TK1 是一種特殊激酶［14］，是癌變細胞DNA合成的必需前體物質。研究表明，機體出現(xiàn)大量增殖細胞時，TK1 水平呈較高表達，一旦癌變發(fā)生，TK1 活性增強，其表達可超過正常水平的100 倍［15］。TK1 是目前國際上普遍認可的一種細胞異常增殖標志物，其表達水平具有評估機體癌細胞增殖活動、腫瘤治療效果、預測腫瘤復發(fā)的多重作用［16-17］。基于此，CEA、TK1 可作為評估NSCLC 預后的重要指標［18］。本研究結果顯示，2 組患者術后血清CEA、TK1 水平均呈降低趨勢，但組間差異無統(tǒng)計學意義，提示全胸腔鏡下肺葉切除術治療NSCLC 的療效與開胸手術相當。

綜上所述，全胸腔鏡下肺葉切除術可有效降低術后并發(fā)癥，創(chuàng)傷較小、患者疼痛輕，降低了對患者機體及肺組織的損傷，患者術后恢復較快，住院時間縮短，同時在臨床療效上與開胸手術一致，安全高效，值得臨床推廣使用。但本研究仍存在一定的局限性，如樣本量較小，隨訪時間尚短，有待繼續(xù)延長隨訪時間完善遠期隨訪結果。