中藥治療重癥急性胰腺炎肺損傷機(jī)制的研究進(jìn)展?

張 迪 柳沛林 孫建飛 肖 剛△

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

急性胰腺炎（AP）是一種主要由胰酶異常激活引起的局部胰腺或全身炎癥反應(yīng)性疾病，主要以急性上腹痛、惡心嘔吐、發(fā)熱為臨床特征。膽石癥、過量飲酒、高脂血癥為其常見病因。根據(jù)2012 年國(guó)際共識(shí)修訂亞特蘭大的分類標(biāo)準(zhǔn)［1］，將AP 按嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度（SAP）。隨著社會(huì)生活水平和生活方式的不斷變化，AP 的發(fā)病率逐年上升，臨床上約有20%的患者發(fā)展為SAP。SAP 的特點(diǎn)為多并發(fā)癥和高死亡率，全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、多器官功能障礙綜合征（MODS）和膿毒癥與之密切相關(guān)，其中急性肺損傷（ALI）是SAP期間最常見和最早的遠(yuǎn)處器官功能障礙，也是SAP患者死亡的主要原因，尤其是老年患者，死亡率高達(dá)60%，主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫等［2］。目前SAP 肺損傷（SAP-ALI）的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床上的治療方法主要有快速液體復(fù)蘇、呼吸機(jī)輔助呼吸、對(duì)癥支持治療等，尚未研制出治療的特效藥物。近年來，隨著中醫(yī)藥對(duì)重癥急性胰腺炎相關(guān)并發(fā)癥的治療及研究發(fā)現(xiàn)，中藥治療SAP-ALI 具有多靶點(diǎn)、多層次、副作用少、安全有效等優(yōu)勢(shì)，在臨床及基礎(chǔ)研究中得到醫(yī)師的廣泛認(rèn)同。因此，本文對(duì)近年來中藥治療SAP-ALI 作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行分析，以期為廣大臨床醫(yī)師治療此病提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)將SAP 歸為“腹痛”“胰癉”“脅痛”等范疇，膽結(jié)石、飲食不潔、情志不舒、創(chuàng)傷、外感六淫等為其常見病因，病機(jī)為邪阻氣滯、肝膽不利、濕郁熱結(jié)、蘊(yùn)于中焦，或肝郁氣滯、肝膽濕熱，或胃腸熱結(jié)，腸道傳導(dǎo)失司，腑氣不通、不通則痛。氣、濕、熱結(jié)聚不散，易于釀生熱毒，形成血瘀。進(jìn)一步發(fā)展為熱毒熾盛、瘀熱內(nèi)結(jié)，氣滯血瘀，或瘀熱相搏，肉腐為膿，或上迫于肺，或熱傷血絡(luò)，加重病情。故治療SAP主要以清熱解毒、活血化瘀、通腑攻下為基本治則。雖然“急性肺損傷”為西醫(yī)病名，但早在中國(guó)古代就有對(duì)本病的記載。由SAP 引起的ALI 根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于“喘脫”“暴喘”等范疇。葉天士曰“溫邪上受，首先犯肺”?！端貑枴た日摗贰拔宀亓粤钊丝龋仟?dú)肺也”，指出他臟病變可傳于肺而致病。故當(dāng)發(fā)生SAP時(shí)，體內(nèi)正氣不足、腑氣壅滯不通，痞滿燥實(shí)積聚中焦，溫?zé)岫拘把?jīng)上灼，損及肺脈，從而造成肺氣失宣、正虛邪盛，出現(xiàn)喘、咳、呼吸困難等一系列病理改變。主要由“熱、毒、痰、瘀”等因素互相作用造成。故從“肺與大腸相表里”角度出發(fā)，以通里攻下為治療大法，并根據(jù)情況選取補(bǔ)氣、理氣活血、清熱解毒等治療原則，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。

2 中藥治療SAP-ALI的作用機(jī)制

2.1 抑制炎癥因子釋放 SAP 時(shí)由于胰酶的大量釋放和單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等激活，過度激活中性粒細(xì)胞（PMN），在趨化因子如白細(xì)胞介素-8（IL-8）、單核細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白（MCP-1）等的募集下，釋放大量的炎癥介質(zhì)進(jìn)入全身，引起肺損傷等多器官衰竭。釋放炎癥的介質(zhì)及細(xì)胞因子主要有核因子-κB（NF-κB）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子（TNF-α）等。而TNF-α、IL-1β 和IL-6 又是啟動(dòng)肺損傷的關(guān)鍵啟動(dòng)因子。TNF-α 和IL-6 能夠?qū)准?xì)胞募集到肺組織中，而IL-1β 能夠通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來加速肺損傷過程［3］。NF-κB被認(rèn)為是炎癥的主要調(diào)節(jié)因子，ALI 的嚴(yán)重程度與NF-κB 介導(dǎo)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”有關(guān)，活化的NF-κB 觸發(fā)靶基因的表達(dá)，抑制抗黏附、抗凝和屏障保護(hù)機(jī)制，并將脈管系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為黏附、促凝和滲漏屏障，促進(jìn)炎癥細(xì)胞和液體外滲到氣腔，損害肺功能。因此，NF-κB 在調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及參與ALI 的促炎介質(zhì)中具有關(guān)鍵作用，抑制NF-κB 可以提高大鼠的存活率［4］。研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿通過抑制NF-κB 信號(hào)通路介導(dǎo)的促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α 的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制胰腺和肺組織的損傷［5］。王澤普等［6］發(fā)現(xiàn)紫草素可以抑制PI3K-Akt-NF-κB 通路來降低炎性因子TNF-α、IL-6的水平，從而降低SAP并發(fā)ALI 的炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷。由于胰腺組織嗜中性粒細(xì)胞的過度累積和活化，使中性粒細(xì)胞附著在受損的毛細(xì)血管中，穿入間質(zhì)進(jìn)入肺泡腔中，通過釋放蛋白酶、細(xì)胞因子和活性氧（ROS）激活肺部炎癥反應(yīng)，其中高遷移率族蛋白B1（HMGB1）和CXCL1 被認(rèn)為是常見的趨化因子，募集中性粒細(xì)胞向炎性部位浸潤(rùn)，從而加劇肺損傷［7］。李德劍［8］研究發(fā)現(xiàn)黃芪中的生物活性成分毛蕊異黃酮可以降低小鼠血清和肺組織中HMGB1 和CXCL1 的表達(dá)，減少中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和MPO 的表達(dá)，發(fā)揮對(duì)SAP-ALI 的保護(hù)作用。大黃素可能抑制NLRP3/IL-1β/CXCL1信號(hào)傳導(dǎo)，以減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并改善大鼠的SAP-ALI［9］。

2.2 減輕氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激是宿主對(duì)外來病原體的先天免疫反應(yīng)的重要組成部分，但氧化還原信號(hào)的過度激活可能導(dǎo)致病理性內(nèi)皮細(xì)胞（EC）活化和屏障功能障礙，主要表現(xiàn)為氧化劑（ROS）的異常產(chǎn)生或抗氧化防御受損，可引起組織細(xì)胞的損傷，從而引發(fā)促炎細(xì)胞因子的大量積累，髓過氧化物酶（MPO）、丙二醛MDA、超氧化物歧化酶（SOD）及ROS 是評(píng)估氧化應(yīng)激反應(yīng)和抗氧化能力的物質(zhì)。當(dāng)組織中MPO、MDA、ROS 水平降低，SOD 水平升高時(shí)，能夠抵抗氧化應(yīng)激，減輕炎癥反應(yīng)［10］。芍藥苷可以降低肺組織中LDH 和MDA 的含量，增加SOD 的含量，從而緩解肺組織水腫及炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)［11］。川陳皮素［12］通過提高SAP 大鼠肺組織SOD 活力，降低MDA 含量，達(dá)到對(duì)SAP 大鼠肺損傷的保護(hù)作用。此外，劉麗麗等［13］將血必凈注射液用于SAP-ALI患者，治療后觀察組MDA顯著降低以及SOD 顯著升高，TNF-α、IL-6 炎性細(xì)胞水平明顯下降，說明血必凈注射液降低SAP 患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)，減輕了患者的炎癥反應(yīng)。

2.3 抑制肺組織細(xì)胞過度凋亡 細(xì)胞凋亡與SAP 的進(jìn)展密切相關(guān)，其廣泛存在于胰腺腺泡細(xì)胞和腺外器官中（包括肺、肝臟等），并且與SAP的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是一種保護(hù)機(jī)制，但過度凋亡對(duì)肺泡毛細(xì)血管膜和肺功能是不利的［14］。其凋亡主要由兩種途徑引發(fā)，一是由線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性途徑，二是由細(xì)胞表面死亡受體介導(dǎo)的外源性途徑。Liu 等［15］研究發(fā)現(xiàn)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞（AECⅡ）凋亡參與了SAPALI，線粒體途徑和死亡受體途徑在細(xì)胞凋亡中具有關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，從而減輕SAP 大鼠肺損傷。眾多研究認(rèn)為ALI 機(jī)制涉及上皮/內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的增加，促凋亡基因包括p53、Fas、Bax、Bak 等，抗凋亡基因包括Bcl-2、Bcl-xl、Mcl 等［16］。因此，抑制肺組織細(xì)胞凋亡對(duì)于減輕ALI極為重要。中藥對(duì)抑制細(xì)胞凋亡的作用較廣泛，腹炎消通過Notch2/Hes-1 通路調(diào)控炎癥細(xì)胞的凋亡，改善SAP 大鼠血氧狀態(tài)，降低肺部炎癥［17］。中藥大黃可促進(jìn)SAP 大鼠肺泡巨噬細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與抑制炎癥因子分泌及JAK2/STAT3 信號(hào)通路的激活有關(guān)［18］。楊丹等［19］發(fā)現(xiàn)大黃牡丹湯抑制PI3K/Akt 信號(hào)通路，降低Bax、Caspase-3 表達(dá)，提高Bcl-2 表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減輕肺損傷。另外，清胰湯通過抑制PI3K/Akt 通路的活性，進(jìn)一步降低NF-κB 的激活并激活Bcl-2/XL，減少細(xì)胞凋亡，減輕SAP-ALI［20］。

2.4 抑制肺組織細(xì)胞過度焦亡 焦亡是一種程序性細(xì)胞死亡途徑，與凋亡途徑不同，通常表現(xiàn)出壞死的特征，并通過改變細(xì)胞膜的通透性以釋放細(xì)胞內(nèi)容物來放大炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)。其經(jīng)典途徑為半胱天冬酶-1（Caspease-1）介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，也是ALI炎癥和發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制［21］。SAP 時(shí)胰腺壞死及炎癥大量釋放全身，NLRP3等炎癥小體等激活Caspease-1后切割肺泡細(xì)胞焦孔素D（GSDMD），GSDMD裂解釋放導(dǎo)致肺泡上皮結(jié)構(gòu)和肺穩(wěn)態(tài)環(huán)境破壞，活化的Caspease-1 促進(jìn)IL-1β和IL-18 等促炎因子的分泌，加重SAP-ALI，因此，抑制肺泡巨噬細(xì)胞過度焦亡是治療SAP-ALI 的潛在機(jī)制［22］。研究表明，大黃素［23］可以降低SAP-ALI大鼠體內(nèi)NLRP3、Caspase1 p10、GSDMD 和GSDMD-NT 的蛋白表達(dá)水平，并指出大黃素與肺泡細(xì)胞焦亡信號(hào)通路之間存在顯著相關(guān)性，可以減輕大鼠的胰腺和肺損傷。

2.5 抑制肺組織鐵死亡 鐵死亡是非凋亡細(xì)胞死亡的一種獨(dú)特形式，其形態(tài)學(xué)特征是線粒體變小、線粒體膜密度增加以及線粒體膜外壁斷裂等，主要表現(xiàn)為鐵積累、脂質(zhì)過氧化物和活性氧（ROS）生成、谷胱甘肽（GSH）耗竭或谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）失活等。研究表明，SAP 大鼠肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)明顯的鐵積累和脂質(zhì)過氧化物的堆積，同時(shí)GPX4 活性降低，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，并最終通過鐵死亡導(dǎo)致肺損傷［24］。GPX4 在鐵死亡過程中充當(dāng)主調(diào)節(jié)因子，其獨(dú)特功能是通過將脂質(zhì)氫過氧化物轉(zhuǎn)化為無毒脂質(zhì)醇來中斷脂質(zhì)過氧化。GSH 的生物合成和GPX4 的正常功能是控制鐵死亡的核心，抑制GPX4 可增加細(xì)胞鐵死亡敏感性［25］。蟛蜞菊內(nèi)酯是中藥墨旱蓮的主要活性成分，具有抗氧化、抗自由基、抗炎等藥理作用。Fan 等［26］研究發(fā)現(xiàn)蟛蜞菊內(nèi)酯通過上調(diào)GPX4的表達(dá)從而抑制鐵死亡來保護(hù)SAP-ALI。此外，線粒體解偶聯(lián)蛋白（UCPs）稱為線粒體代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要分布在線粒體內(nèi)膜，維持細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）穩(wěn)態(tài)，防止氧化應(yīng)激損傷。解偶聯(lián)蛋白-2（UCP2）是UCP 家族的一員，它將氧化磷酸化與ATP 的產(chǎn)生解偶聯(lián)，從而減少ROS 的產(chǎn)生。由于UCP2 在肺部的高表達(dá)和抗氧化作用，因此被認(rèn)為是治療SAP-ALI 的新靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)苦參堿通過激活UCP2/SIRT3/PGC1α 途徑抑制鐵死亡和ROS 的產(chǎn)生，同時(shí)減少肺組織損傷、水腫、髓過氧化物酶活性和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，從而減輕SAP-ALI［27］。ALDH2是一種線粒體醛脫氫酶，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)過氧化和鐵死亡在各種炎癥性疾病中發(fā)揮保護(hù)作用。Ge 等［28］研究表明清胰湯通過增強(qiáng)ALDH2活性、上調(diào)GPX4 水平抑制鐵死亡，發(fā)揮對(duì)SAP 大鼠肺損傷的保護(hù)作用。

2.6 改善肺組織微循環(huán)障礙 AP 時(shí)由于胰腺酶的激活引起血管內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致血管收縮、血管通用性增加，使血小板活化釋放氧自由基（ROS）、一氧化氮（NO）和促炎介質(zhì)，導(dǎo)致血液濃度升高、血流減慢，胰腺組織氧合減少，胰腺組織水腫。SAP進(jìn)一步發(fā)展時(shí)，血管活性物質(zhì)和白細(xì)胞在肺臟相繼產(chǎn)生，浸潤(rùn)到毛細(xì)血管周圍組織，進(jìn)一步激活炎癥細(xì)胞，使肺微血管的通透性增加，導(dǎo)致肺微循環(huán)障礙，如若得不到控制，則會(huì)加重肺損傷甚至發(fā)展為SIRS［29］。因此，改善肺微循環(huán)功能可緩解疾病進(jìn)展，降低死亡率。中藥通過改善微循環(huán)治療SAP-ALI 療效顯著。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮通過抑制炎性介質(zhì)的表達(dá)，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，緩解胰腺及肺組織的局部缺血、缺氧情況，改善微循環(huán)［30］。溫秀梅等［31］發(fā)現(xiàn)大黃素可以明顯下調(diào)SAP 肺損傷大鼠肺組織中纖維蛋白原樣2（FGL2）凝血酶原酶、TNF-α的表達(dá)，減少血栓素的合成釋放，從而抑制血小板聚集和血栓形成，改善肺組織微循環(huán)障礙。另外，陶佳麗等［32］用奧曲肽聯(lián)合丹參川芎嗪注射液治療SAP 相關(guān)ALI 患者，可以有效清除ROS、改善微循環(huán)、抑制炎癥因子表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)ALI的保護(hù)作用。

2.7 改善腸黏膜屏障功能 腸黏膜主要由機(jī)械、免疫、化學(xué)和生物屏障組成。它在維持SAP 的腸道功能和發(fā)病機(jī)制中起重要作用。SAP 時(shí)隨著大量炎癥的釋放，腸上皮細(xì)胞損傷、宿主免疫缺陷和腸道菌群紊亂可導(dǎo)致腸道通透性增加。此時(shí)，腸腔內(nèi)產(chǎn)生大量的內(nèi)霉素及致病菌會(huì)發(fā)生移位進(jìn)入血循環(huán)和淋巴液中，導(dǎo)致炎癥因子大量激活，發(fā)生瀑布效應(yīng)，最終遷移到肺部時(shí)會(huì)損害肺泡上皮細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，使肺血管通透性增加，引起ALI［33］。因此，修復(fù)腸道黏膜損傷在SAP-ALI 中極為重要，中藥通過降低內(nèi)霉素及淋巴液、血清中炎癥因子的水平，改善腸黏膜屏障進(jìn)而緩解肺損傷。研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯可以通過減少腸道中HMGB1等炎癥因子來改善腸道屏障功能，并減少腸道淋巴通路的細(xì)菌易位，保護(hù)SAP 大鼠肺損傷［34］。王燕等［35］發(fā)現(xiàn)厚樸酚能夠改善腸屏障功能，通過功能性阻斷腸淋巴循環(huán)，降低炎癥因子水平，抑制HMGB1-TLR4/NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減輕SAP-ALI。姚紅梅等對(duì)SAP-ALI 患者采用清胰湯灌腸聯(lián)合鹽酸氨溴索治療，能夠緩解患者炎癥反應(yīng)和腸黏膜屏障功能受損，改善血?dú)夥治龅闹笜?biāo)，縮短臨床癥狀改善時(shí)間，促進(jìn)病情恢復(fù)［36］。

2.8 調(diào)節(jié)肺組織水代謝 在SAP 的發(fā)展中，除了致命的炎癥損傷外，組織中也存在水代謝紊亂，ALI 是一種以高滲性肺水腫為特征的臨床綜合征，當(dāng)SAP 發(fā)病時(shí)肺組織中組織液流動(dòng)的不平衡導(dǎo)致組織液不能被肺淋巴和經(jīng)脈系統(tǒng)所吸收，積聚在肺泡和支氣管中，導(dǎo)致肺通氣和換氣功能障礙［37］。水通道蛋白（AQP）參與了肺水腫的發(fā)病機(jī)制，在肺部明確表達(dá)的有血管內(nèi)皮部分細(xì)胞中的AQP1、氣道上皮基底外側(cè)膜的AQP4 和Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞中的AQP5 等。因此，AQP 被認(rèn)為是治療由水代謝異常引起的肺損傷的靶點(diǎn)。中藥可以通過調(diào)節(jié)AQP 的表達(dá)來預(yù)防SAP-ALI。Hu 等［38］研究發(fā)現(xiàn)越婢湯通過調(diào)節(jié)AQP1、AQP4 在肺中的表達(dá)來調(diào)節(jié)水代謝，減輕SAP大鼠的肺水腫，緩解組織損傷。王天麟等［39］研究表明大陷胸湯抑制TLR4/NF-κB 信號(hào)通路，增強(qiáng)AQP1 表達(dá)，從而減輕SAP 大鼠肺損傷。此外，余霞等［40］研究發(fā)現(xiàn)柴黃清胰活血方通過抑制JNK/P38MAPK 信號(hào)通路，使AQP-1 表達(dá)上調(diào)，減少炎癥因子的釋放，緩解肺損傷。

3 結(jié) 語

目前，SAP-ALI的治療仍是臨床中的難題之一，西醫(yī)主要以肺保護(hù)性通氣、積極治療原發(fā)病、抗感染和液體管理等為治療方法，從國(guó)內(nèi)外來看尚未發(fā)現(xiàn)藥理學(xué)機(jī)制相對(duì)明確的藥物及特效療法，且住院需花費(fèi)高昂費(fèi)用。近年來研究表明，中醫(yī)藥在防治SAP-ALI 方面取得顯著療效。主要從中藥活性成分、單味藥、中藥復(fù)方及中成藥等方面進(jìn)行研究驗(yàn)證，通過調(diào)節(jié)多通路及標(biāo)志物來保護(hù)SAP-ALI，在改善預(yù)后、減輕并發(fā)癥及減低死亡率等方面的作用得到極大認(rèn)可。中藥治療SAP-ALI 作用機(jī)制較廣泛，分別為抗炎、抗氧化、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)水代謝、改善腸黏膜屏障功能、抑制細(xì)胞凋亡、焦亡以及鐵死亡等。其中以中藥減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激及抑制細(xì)胞凋亡的研究為主，涉及的通路大多以NF-κB 所在的炎癥信號(hào)通路居多，且大部分研究?jī)H局限于促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6，極少數(shù)的研究涉及抗炎因子如IL-10，今后可從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方面深入探索精準(zhǔn)靶點(diǎn)的信號(hào)通路，并完善加強(qiáng)各層次的研究。盡管大量的中藥活性成分已被證實(shí)具有防止SAP-ALI的作用，但藥理研究還不夠深入；中藥復(fù)方存在藥味較多、成分復(fù)雜及制劑差異性等特點(diǎn)，很多藥理研究?jī)H限于藥效學(xué)的觀察，今后應(yīng)從分子生物學(xué)、細(xì)胞水平上進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究，從多層次、多靶點(diǎn)、多角度探討中藥活性成分及中藥復(fù)方的作用機(jī)制。此外，關(guān)于防治SAP-ALI 的大部分研究還停留在細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，其有效性待進(jìn)一步在臨床中進(jìn)行驗(yàn)證，為藥物轉(zhuǎn)化提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，將中醫(yī)藥精髓更好地滲透到SAP-ALI患者的治療中，拓寬臨床醫(yī)生用藥的選擇。