中藥防治膿毒癥急性肺損傷的研究進(jìn)展?

付晨菲 梁 群 王廣軍 李建龍 楊曉帆

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；3.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011）

膿毒癥是一種常見的創(chuàng)傷后并發(fā)癥，是由機體對感染反應(yīng)失調(diào)而引起的危及生命的多器官功能障礙綜合征［1-2］。膿毒癥引起的并發(fā)癥涉及多個臟器，肺臟是人體中最易受侵害和感染的靶器官，在膿毒癥病發(fā)時可通過肺部嚴(yán)重感染造成急性肺損傷（ALI），ALI 是出現(xiàn)最早且發(fā)生概率最高的膿毒癥并發(fā)癥［3］。膿毒癥具有復(fù)雜的發(fā)病機制，包括凝血異常、炎癥介質(zhì)的失控釋放、過度的先天免疫反應(yīng)、內(nèi)皮毛細(xì)血管滲漏和器官功能障礙等［4］。盡管目前膿毒癥的臨床治療廣泛使用抗生素、液體復(fù)蘇、血液凈化、機械通氣和多器官支持等療法［5］，但是這些治療方法易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加，造成機體產(chǎn)生不良反應(yīng)，使治療效果明顯降低。近年來，中醫(yī)藥在很多感染性疾病中展現(xiàn)了巨大的應(yīng)用潛力，尤其是中醫(yī)藥已被官方推薦用于新冠肺炎的治療。中醫(yī)注重整體觀念，既要治標(biāo)又要治本，提倡辨證論治，它為治療不同階段的膿毒癥ALI 提供了新的思路［6］。中藥具有抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答、改善微循環(huán)等作用，能夠阻止膿毒癥ALI進(jìn)一步惡化，有效改善患者預(yù)后。因此，中醫(yī)藥特色療法在膿毒癥急性肺損傷治療和長期恢復(fù)中發(fā)揮著重要的作用。本文通過綜述中醫(yī)藥在防治膿毒癥ALI 的研究進(jìn)展，梳理膿毒癥ALI 中的中醫(yī)理論、中藥復(fù)方和中藥注射液對膿毒癥ALI 的治療機制和作用特點，以期為下一步開發(fā)治療膿毒癥ALI的中藥新藥提供參考方向和科學(xué)依據(jù)。

1 中醫(yī)對膿毒癥ALI的認(rèn)識

中醫(yī)對于膿毒癥ALI 并無明確的概念和病名，但是其臨床表現(xiàn)和證候特點在傳統(tǒng)中醫(yī)理論中早有記載?！鹅`樞經(jīng)》有言“故肺病者，喘息鼻張”“肺高者上氣，肩息咳”，符合ALI 患者呼吸頻率加快、喘息動作明顯并伴有胸悶咳嗽等臨床特點［7］。膿毒癥ALI 在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“外感熱病”“喘證”“臟竭癥”等“傷寒”“溫病”范疇。在中醫(yī)的辨證論治體系中，膿毒癥ALI 的病因多與體內(nèi)正氣不足，“外邪入侵、入里化熱”，正氣虛弱，經(jīng)脈氣血運行不暢有關(guān)。熱毒、瘀血、痰濁等阻礙脈絡(luò)，顯出“痰瘀”之癥，進(jìn)而令肺臟受邪而損傷，引發(fā)此?。?］。目前，臨床上中醫(yī)將膿毒癥ALI 分為“四證四法”，常見證型主要有肺熱壅痹、肺塞腑實、瘀血阻肺和水飲郁肺等，分別對應(yīng)清熱解毒法、通里攻下法、活血化瘀法和扶正固本法［9］。

2 中藥治療膿毒癥ALI

2.1 中藥復(fù)方

中醫(yī)根據(jù)膿毒癥ALI 患者不同階段的病癥體征，辨證論治，在“四證四法”的基礎(chǔ)上配伍出多種中藥復(fù)方，已顯示出較好的臨床療效。

2.1.1 黃連解毒湯 黃連解毒湯最早記載于《肘后備急方》，全方由黃連、黃芩、黃柏和梔子按照3∶2∶2∶3 的比例配伍組成［10］。該復(fù)方為清熱解毒類中藥方劑，具有清熱利濕、涼血解毒之功效，臨床上常用于治療膿毒癥、肺炎、痢疾等熱毒癥患者。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)初步闡明黃連解毒湯治療膿毒癥ALI的潛在機制［11］：槲皮素、山柰酚和漢黃芩素可能是黃連解毒湯的主要活性成分；蛋白靶點JUN、RelA 和TNF 可能是黃連解毒湯治療膿毒癥ALI 的潛在靶點；通過PI3K/Ak 信號通路、MAPK 信號通路、Toll 樣受體信號通路和TNF 信號通路等途徑發(fā)揮治療作用。劉淑玲等［12］用黃連解毒湯處理膿毒癥ALI 大鼠，研究結(jié)果顯示該復(fù)方具有促進(jìn)GSH-Px、SOD 表達(dá)，抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、XO、MDA 表達(dá)的作用，有效抑制炎癥因子和氧化應(yīng)激，從而減輕肺水腫、改善肺通氣。

2.1.2 清瘟敗毒飲 清瘟敗毒飲載于《疫疹一得》，是清代名中醫(yī)余師愚的名方劑。其為清熱劑，具有清熱解毒、涼血瀉火之功效，主治溫疫熱毒、氣血兩燔證，臨床常具有解熱鎮(zhèn)痛、抗菌抗炎和抗血小板聚集等作用。賀燕玲等［13］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接技術(shù)和體外細(xì)胞實驗驗證了清瘟敗毒飲可能是通過PI3K/Akt、MAPK、TNF-α 和JAK/STAT 信號通路使槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、木犀草素、鞣花酸等與STAT3、JUN、MAPK3、TP53、RELA、Akt1 相互作用以治療膿毒癥ALI。清瘟敗毒飲有效抑制肺部炎性因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的表達(dá)，可抑制JAK2/STAT3 或TLR4/NF-κB信號通路，通過提高通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機制，對膿毒癥ALI 動物起到保護(hù)作用［14-15］。同時，清瘟敗毒飲聯(lián)合其他常規(guī)療法治療膿毒癥ALI 療效更佳，能明顯抑制炎癥反應(yīng)，遏制病情惡化［16］。

2.1.3 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯》，為理血劑，由桃仁、紅花、當(dāng)歸、生地黃、牛膝、川芎、桔梗、赤芍、枳殼、甘草、柴胡等配伍而成，具有活血化瘀、行氣止痛之功效。主治胸中血瘀證，臨床常用于治療瘀阻氣滯者。血府逐瘀湯通過消除血瘀來改善血液循環(huán)［17］，降低ALI模型大鼠肺組織中體外循環(huán)CPB誘導(dǎo)的NLRP3、ASC、Caspase-1 p20、Pro-GSDMD、GSDMD p30、IL-18、IL-1β p-P65和p-IKBα mRNA 及蛋白表達(dá)水平。提示該復(fù)方通過抑制IkB-α/NF-κB 通路有效緩解CPB誘導(dǎo)的ALI模型大鼠的NLRP3炎癥小體依賴性發(fā)熱。

2.1.4 宣白承氣湯 宣白承氣湯載于《溫病條辨》，由生石膏、生大黃、杏仁粉和瓜蔞皮配伍而成，具有宣肺通腑之功效，主治喘促不寧、痰涎壅滯。王芳等［18］利用宣白承氣湯合大陷胸丸加減觀察其對膿毒癥致ALI的臨床療效，發(fā)現(xiàn)能夠減少患者的血管外肺水，增加動脈血氧分壓指數(shù)，有效改善肺組織損傷?；凇胺闻c大腸相表里”理論，有學(xué)者采用宣白承氣湯“肺腸同治法”［19］提高臨床療效，通過降低TNF-α、IL-1β和IL-10表達(dá)水平減少炎癥反應(yīng)，從而改善患者肺功能，降低發(fā)生率和死亡率［20］。Zhu等［21］的研究結(jié)果證明了宣白承氣湯治療ALI 的關(guān)鍵機制可能是PI3K/mTOR/HIF-1α/VEGF信號通路的調(diào)控作用。

2.2 中藥注射液

中藥注射液是一種將傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)知識與現(xiàn)代制藥理念和技術(shù)相結(jié)合的新型中藥劑型，其主要成分為中藥提取物，多用于急危重患者的搶救和治療［22-23］。它不僅提高了藥物生物利用率和治療效果，同時遵循和保留傳統(tǒng)中醫(yī)理論的辨證施治特點。中藥注射液作為一種見效快、療效確切的中藥制劑，已被證實對膿毒癥患者具有良好的治療作用［24］。治療膿毒癥ALI的中藥注射液主要有清熱活血類的血必凈注射液、益氣活血類的參附注射液和丹參注射液以及清熱化痰類的痰熱清注射液等。

2.2.1 血必凈注射液 血必凈注射液來源于血府逐瘀湯，由紅花、赤芍、丹參、川芎、當(dāng)歸等配伍組成，具有活血化瘀、行氣止痛之功效，主要用于治療膿毒癥和多器官功能障礙綜合征。血必凈注射液在新冠肺炎大流行期間表現(xiàn)出較好的預(yù)防和治療效果，有效地降低了患者的感染率和死亡率［25-27］。Zhou 等［28］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)闡明了該注射液治療膿毒癥的藥理學(xué)機制，包括炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和凝血。細(xì)胞實驗結(jié)果表明，該注射液中的部分成分可調(diào)節(jié)炎癥模塊中基因的表達(dá)。動物實驗結(jié)果表明，該注射液可降低IL-1β 的表達(dá)水平；結(jié)合文獻(xiàn)報告的臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該注射液通過調(diào)節(jié)NF-κB 信號通路發(fā)揮抗炎作用。藥理研究表明［29］，血必凈注射液的治療膿毒癥機理與調(diào)節(jié)宿主反應(yīng)有關(guān)，即抑制炎癥介質(zhì)的失控釋放，減輕早期先天免疫反應(yīng)和免疫抑制，阻止炎癥與凝血之間的功能串?dāng)_，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，維持重要器官的生理功能。

2.2.2 參附注射液 參附注射液來源于參附湯，由紅參和附子的提取物組成，主要含有人參皂苷和烏頭堿等水溶性生物堿，具有回陽救逆、益氣固脫之效，被認(rèn)為對老年重癥或致命性肺炎患者有益［30］。此外，劉子璇等［31］發(fā)現(xiàn)該注射液對大鼠膿毒癥ALI 具有保護(hù)作用，可通過抑制細(xì)胞內(nèi)皮多糖包被的降解過程來減輕炎癥反應(yīng)，從而降低肺血管的通透性。參附注射液可以阻斷炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)，提高機體免疫，并具有抗休克作用，為當(dāng)前的膿毒癥治療提供了一個高效的解決方案［32］。

2.2.3 丹參注射液 丹參注射液僅由丹參一味中藥的提取物而成，其主要成分包括丹參酮ⅡA、隱丹參酮、丹參素和咖啡酸等，具有活血散瘀、祛瘀止痛的功效。Ma 等［33］課題組研究了丹參注射液治療膿毒癥ALI 過程中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶（TIMPs）的相關(guān)作用。結(jié)果表明，在丹參注射液治療組中，MMPs/TIMPs 的比例逐漸下降，該平衡逐漸恢復(fù)，而與肺損傷相關(guān)的指標(biāo)逐漸下降。這些數(shù)據(jù)表明，丹參注射液可以緩解LPS 誘導(dǎo)的ALI，這種保護(hù)作用可能與調(diào)節(jié)MMPs/TIMPs 比率的平衡有關(guān)。沈楨巍等［34］報道了關(guān)于丹參和黃芪對大鼠ALI 的預(yù)防和治療效果，研究表明該提取物顯著降低了支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β和IL-6的水平，防止大鼠肺組織中MPO水平升高。

2.2.4 痰熱清注射液 痰熱注清射液由君藥黃芩、臣藥山羊角和熊膽粉、佐藥金銀花、使藥連翹配伍加工而成［35］，具有清熱、解毒、化痰之功效，臨床上主要用于治療上呼吸道感染疾病。現(xiàn)有研究表明，痰熱清注射液能夠顯著抑制肺組織中的炎癥細(xì)胞因子釋放（TNFα、IL-6 和IL-1β），通過調(diào)節(jié)STING 介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）信號通路，對炎癥反應(yīng)和肺纖維化產(chǎn)生積極影響［36］。Hu 等［37］研究發(fā)現(xiàn)痰熱清注射液抑制ALI 中的NF-κB 信號通路的激活及NF-κB 與SNHG1 啟動子的結(jié)合。痰熱清注射液通過降低炎癥介質(zhì)的釋放，緩解了氧化應(yīng)激反應(yīng)，阻止ALI 小鼠cGAS、STING、p-TBK、p-P65、p-IRF3 和p-IκBα 的表達(dá)，顯著抑制了LPS 誘導(dǎo)小鼠的肺組織學(xué)變化、肺水腫和炎癥細(xì)胞浸潤［38］。提示，痰熱清注射液通過STING 信號通路緩解了LPS誘導(dǎo)的ALI，并抑制了炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。

3 結(jié) 語

中醫(yī)藥在治療膿毒癥及其并發(fā)癥等急危重癥方面。隨著科學(xué)技術(shù)的更新?lián)Q代，中藥的藥理作用、植物化學(xué)和藥代動力學(xué)等基礎(chǔ)科學(xué)研究越來越深入。然而，推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化仍需更多科學(xué)依據(jù)的支持。盡管大量的研究證明了中醫(yī)藥在膿毒癥及其并發(fā)癥的臨床療效，但是大多數(shù)研究仍然停留在動物和細(xì)胞研究水平。從體外到體內(nèi)以及從實驗室到臨床的研究還不夠，大多數(shù)抗膿毒癥中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理作用機制尚未完全闡明。對于成分較為復(fù)雜的方劑，需要進(jìn)行全面的化學(xué)成分、藥代動力學(xué)和藥理學(xué)研究。今后，中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的闡明需要多學(xué)科的聯(lián)合努力，為闡明膿毒癥的發(fā)病機制和開發(fā)新型治療膿毒癥ALI藥物提供重要依據(jù)。中藥在膿毒癥ALI 治療過程中具有抗炎、改善微循環(huán)、緩解胃腸功能紊亂、增強免疫系統(tǒng)，甚至保護(hù)受累器官損傷等多種功效。但是，目前尚無公認(rèn)的中醫(yī)藥療效評價標(biāo)準(zhǔn)。此外，中藥臨床試驗的質(zhì)量控制也有待改進(jìn)。因此，應(yīng)在這一研究領(lǐng)域引入新的系統(tǒng)性、規(guī)范性、可操作性強的指導(dǎo)意見，盡快推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化和規(guī)范化進(jìn)程。