阿托品聯(lián)合其他干預(yù)措施在近視防控中的研究進(jìn)展

張毅 崔亞晨 閆瑾 李樹茂

目前, 全球70 億人口中近視人數(shù)約25 億人, 且呈逐年上升趨勢(shì), 尤其是高度近視, 不僅遺傳率高, 而且患病年齡較小, 更主要的是隨著近視度數(shù)的不斷增加、眼球延長(zhǎng)、眼球壁變薄, 將會(huì)引起一系列如玻璃體變性、視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障及青光眼等眼科常見的疾?。?］。據(jù)《Global prevalence and time trend of myopia and high myopia from 2000 to 2050》預(yù)測(cè)［2］, 到2050 年全球近視人數(shù)將達(dá)到49.49 億人, 高度近視人群將達(dá)到9.25 億, 近視將成為致盲的主要因素。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委2020 年發(fā)布的《中國(guó)眼健康白皮書》顯示,2016～2020 年近視人數(shù)由5.4 億人增至6.6 億人, 近視率由39.2%升至47.1%, 其中, 兒童青少年總體近視率約為 52.7%, 高居世界首位, 低齡化現(xiàn)象嚴(yán)重?？梢?近視防控已成為目前全球大部分國(guó)家備受矚目的眼部衛(wèi)生保健問題, 尤其對(duì)我國(guó)來說是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。故本文通過對(duì)阿托品聯(lián)合其他干預(yù)措施對(duì)延緩近視發(fā)展的臨床研究進(jìn)行了總結(jié)和展望。

1 近視的發(fā)病機(jī)制

近視是當(dāng)眼在調(diào)解放松狀態(tài)下, 平行光線進(jìn)入眼內(nèi), 鞏膜厚度變薄、眼軸長(zhǎng)度延長(zhǎng)等眼部結(jié)構(gòu)發(fā)生改變, 導(dǎo)致遠(yuǎn)處物體成像于視網(wǎng)膜前, 引起視物模糊, 是一種可控而不可治的疾病［3］。近視分屈光和軸性兩類,其中屈光近視最為嚴(yán)重。通常認(rèn)為, 調(diào)節(jié)放松狀態(tài)下眼睛的等效球鏡度<-0.5 D 時(shí)為近視, <-6.0 D 時(shí)為高度近視。近視的病因十分復(fù)雜, 且并無對(duì)癥用藥。雖然近視的發(fā)病機(jī)制尚不明確, 但中央凹及中央凹周邊的視網(wǎng)膜對(duì)控制眼球生長(zhǎng)具有核心作用［1］。據(jù)分析［4］,長(zhǎng)時(shí)間近距離用眼、缺乏戶外活動(dòng)、城市化與生活方式改變、遺傳等多種環(huán)境因素都是近視的誘發(fā)因素。

目前市面上的近視矯正分為3 種：一般治療(包括框架眼鏡、角膜接觸鏡、OK 鏡、視覺訓(xùn)練)、藥物治療(通過視網(wǎng)膜及鞏膜的信號(hào)分子起作用, 其中阿托品是最具代表的藥物)、手術(shù)治療(包括角膜屈光手術(shù)、鞏膜屈光手術(shù)、眼內(nèi)屈光手術(shù)), 不同的治療方式對(duì)延緩近視的治療效果也各不相同。大量臨床研究表明［5-8］,0.01%阿托品滴眼液對(duì)控制青少年近視進(jìn)展方面不僅效果好, 副作用小, 使用便捷, 最關(guān)鍵的是停藥后復(fù)發(fā)現(xiàn)象不明顯。

2 近視的臨床應(yīng)用

2.1 低濃度阿托品治療 阿托品作為一種非選擇性的毒蕈堿受體拮抗劑(muscarinic acetylcholine receptor, M受體), 可使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛, 出現(xiàn)擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓升高、調(diào)節(jié)力降低、復(fù)發(fā)性過敏性瞼緣炎等副作用。低濃度阿托品滴眼液, 可能會(huì)作用于視網(wǎng)膜和鞏膜上的毒蕈堿受體M1、M4 亞型, 在一定程度上能夠抑制眼軸的增長(zhǎng)［9］。21 世紀(jì)以來, 阿托品在控制近視的發(fā)展上收到越來越多專家學(xué)者的青睞。新加坡國(guó)立眼科中心(SERI)進(jìn)行的阿托品治療兒童近視研究(atropine for the treatment of childhood myopia, ATOM), ATOM1［10］通過對(duì)比6～12 歲兒童2 年內(nèi)的屈光度變化［1%阿托品眼藥水(-0.28±0.92) D, 對(duì)照組(-1.20±0.69) D］和眼軸長(zhǎng)度［1%阿托品眼藥水(-0.22±0.35) mm, 對(duì)照組(0.38±0.38) mm］研究表明, 1%阿托品在抑制兒童的近視發(fā)展上有良好的效果, 但個(gè)別會(huì)出現(xiàn)睫狀肌麻痹和瞳孔散大等副作用, 無嚴(yán)重并發(fā)癥；ATOM2［11］通過對(duì)不同濃度阿托品滴眼液對(duì)400 名近視兒童為期5 年的臨床研究表明, 0.01%阿托品在兒童青少年近視控制上比0.1%和0.5%效果更好, 可平均延緩近視進(jìn)展的60%, 且0.01%阿托品副作用相對(duì)更?。籄TOM3 是評(píng)估0.01%阿托品對(duì)輕度遠(yuǎn)視或近視兒童的療效, 目前正在進(jìn)行中。Cooper 等［12］研究人員將不同濃度的阿托品對(duì)瞳孔和調(diào)節(jié)的影響做了一系列實(shí)驗(yàn)研究, 發(fā)現(xiàn)0.01%的阿托品是不引起臨床癥狀的最佳濃度, 調(diào)節(jié)力剩余8D 以上, 不會(huì)引起受試者的不適感。Wei 等［13］也發(fā)現(xiàn), 在給藥1 年后0.01%阿托品組的屈光度變化和平均眼軸長(zhǎng)度均低于安慰劑組, 能有效抑制近視患者屈光度和眼軸長(zhǎng)度的進(jìn)展。

2.2 低濃度阿托品聯(lián)合其他治療

2.2.1 與其他藥物的協(xié)同干預(yù) 卡替洛爾為β 受體阻滯劑, 通過抑制眼內(nèi)防水的生成而減低眼壓, 是一種新型的降眼壓藥物, 具有抗炎作用, 在近視等眼部治療中應(yīng)用廣泛。姚迅［14］通過1%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合0.5%阿托品滴眼液對(duì)207 例屈光異常的青少年治療研究發(fā)現(xiàn), 觀察組的屈光度變化、視力變化及不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組, 表明1%卡替洛滴眼液聯(lián)合0.5%阿托品治療青年近視比單用具有更好的臨床效果。鄭瑋［15］采用卡替洛爾與阿托品聯(lián)合對(duì)青少年的近視治療, 發(fā)現(xiàn)在治療后的3 個(gè)月和6 個(gè)月試驗(yàn)組(卡替洛爾+0.01%阿托品)受試者的屈光度水平和視力水平顯著高于對(duì)照組(0.01%阿托品), 試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05), 證明兩種藥物的聯(lián)合對(duì)治療青少年的近視效果更好。高峻［16］同樣也闡明了卡替洛爾與阿托品的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)受試者視力的改善優(yōu)于單個(gè)藥品的使用, 同時(shí)具有抗炎作用, 能改善長(zhǎng)期使用阿托品滴眼液造成的炎癥反應(yīng), 值得推廣。孟先民［17］則是應(yīng)用倍他洛爾與0.1%阿托品聯(lián)合治療青少年近視, 不僅視力得到改善, 而且對(duì)視網(wǎng)膜還形成一定的保護(hù)作用, 為治療提供了新的思路。楊金崗［18］發(fā)現(xiàn)葉黃素膠囊聯(lián)合低濃度阿托品治療青少年近視, 能夠有效解除平滑肌痙攣, 改善瞳孔括約肌和睫狀肌情況,通過降低晶體曲折率來改善近視情況, 對(duì)膽堿能力后纖維支配效應(yīng)具有強(qiáng)效的選擇性阻斷能力, 且治療耐受性好, 無毒副作用, 具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.2.2 與角膜塑形鏡的聯(lián)合干預(yù) 角膜塑形鏡采用透氣性硬質(zhì)角膜接觸鏡材料, 即通常所說的硬性透氧性角膜接觸鏡(rigid gas permeable, RGP)材料制作的眼鏡片, 對(duì)角膜形態(tài)可進(jìn)行重塑, 增加視網(wǎng)膜周邊內(nèi)焦, 是控制近視的一種物理方式。其主要作用機(jī)制是通過角膜中央弧度的改善, 降低近視的屈光度, 從而控制近視的發(fā)展［19,20］。近年來, 因角膜塑形鏡能有效控制眼軸長(zhǎng)度且夜間佩戴, 日間可逆性減低近視度數(shù), 受到越來越多專家學(xué)者和家長(zhǎng)們的青睞。張延凱等［21］通過比較分析1 年后觀察組和對(duì)照組的眼軸長(zhǎng)度、瞳孔直徑、等效球鏡及角膜曲率等指標(biāo)發(fā)現(xiàn), 低濃度阿托品與角膜塑形鏡聯(lián)合治療的方式比單一角膜塑形鏡(或阿托品)效果好, 這與Wan 等［22］研究結(jié)果也相同。黃濤［23］通過比較眼軸長(zhǎng)度、屈光度、裸眼視力及不良反應(yīng)情況表明, 兩者聯(lián)合治療可有效改善受試者的近視和屈光度, 但由于樣本量較少, 觀察時(shí)間短, 治療效果仍需繼續(xù)研究。閆欣等［24］對(duì)青少年低度近視給予阿托品和角膜塑形鏡的聯(lián)合治療的總有效率結(jié)果表明,觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。Sánchez-González 等［25］、唐文婷等［26］、牛玉玲等［27］進(jìn)行的角膜塑形鏡聯(lián)合阿托品治療近視均表明, 與單一治療相比, 兩者聯(lián)合治療的協(xié)同作用效果最好。通過對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)整理總結(jié)得出,低濃度的阿托品聯(lián)合角膜塑形鏡對(duì)近視的發(fā)展有延緩作用, 在評(píng)估近視程度的一些重要參考指標(biāo)方面上有良好體現(xiàn), 但仍需大量的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證期有效性。

2.2.3 與多焦點(diǎn)漸變鏡的聯(lián)合干預(yù) 多焦點(diǎn)漸變鏡具有調(diào)解視力的作用, 鏡片度數(shù)可隨著曲率半徑發(fā)生改變, 佩戴者只需要延垂直方向轉(zhuǎn)動(dòng)眼球, 即可成像清晰, 操作簡(jiǎn)便, 但不宜長(zhǎng)期使用, 容易造成角膜缺氧、感染等不良反應(yīng)。張輝［28］通過觀察眼球屈光度、眼軸長(zhǎng)度等指標(biāo)評(píng)價(jià)觀察組和對(duì)照組的治療效果, 得出兩組均對(duì)患者的視力和屈光度有改善作用, 觀察組屈光度小于對(duì)照組, 觀察組視力、總有效率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。鄭洪芳［29］比較兩組治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生率及治療前、治療6 個(gè)月的視力、屈光度和瞳孔直徑表明, 觀察組總有效率(95.24%)優(yōu)于對(duì)照組(80.95%),觀察組屈光度和瞳孔直徑也優(yōu)于對(duì)照組, 兩組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。王麗純等［30］研究結(jié)果也表明, 治療組總有效率(95.00%)高于對(duì)照組(77.50%)。綜上, 低濃度阿托品聯(lián)合多焦點(diǎn)漸變鏡治療可有效抑制屈光度增加, 延緩近視增長(zhǎng), 安全性高, 值得在臨床推廣應(yīng)用。

2.2.4 與中醫(yī)藥療法的聯(lián)合干預(yù) 中醫(yī)認(rèn)為, 近視的發(fā)生是由先天稟賦不足導(dǎo)致的肝腎虧虛。宋《太平圣惠方》記載“將中藥搗羅為散, 入銅器中, 于飯甑上蒸,以布裹, 熨眼”治療眼病的“熨眼方", 通過熱效應(yīng)對(duì)晴朗、攢足、瞳子髎、絲竹空、承泣等眼周穴位的肝郁。因此, 龔佳怡等［31］根據(jù)吳門醫(yī)派絡(luò)病理論指導(dǎo),以“活血化瘀、通絡(luò)益氣”為主, 自制中藥熱敷眼罩聯(lián)合阿托品治療近視, 將收治的290 例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組, 兩個(gè)月后, 治療組的有效率(58.74%)明顯高于對(duì)照組(35.79%)具有明顯差異(P<0.05)。林拴寶等［32］也通過中藥熱敷眼罩聯(lián)合阿托品治療近視得出相同結(jié)論。

3 總結(jié)與展望

近視防控的主要目的是在其近視增長(zhǎng)最活躍的時(shí)候得到有效控制, 降低近視程度和減少其并發(fā)癥的發(fā)生。中國(guó)近視高發(fā)、早發(fā), 不僅是健康衛(wèi)生問題, 也影響到國(guó)計(jì)民生和國(guó)家未來。阿托品滴眼液雖然被認(rèn)為是目前控制近視最有效的干預(yù)措施, 但對(duì)其劑量的使用仍存在很大爭(zhēng)議, 市面上也并未出現(xiàn)商品化的低濃度阿托品滴眼液。聯(lián)合療法作為治療近視的一種新型方式, 相比單一療法聯(lián)合療法, 對(duì)延緩近視效果更佳。雖然許多臨床研究結(jié)果表明, 聯(lián)合治療對(duì)近視的增長(zhǎng)有明顯的抑制作用, 但在臨床應(yīng)用中也存在一定的局限性, 仍需更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來探索驗(yàn)證其有效性、長(zhǎng)期性。相信未來隨著更多的研究在臨床上開展, 阿托品及其聯(lián)合治療在近視防控中的作用機(jī)制將會(huì)得到進(jìn)一步闡明, 為在臨床上應(yīng)用提供更可靠的依據(jù)。