艾司氯胺酮聯(lián)合小劑量舒芬太尼用于兒童燒傷瘢痕微等離子射頻術(shù)麻醉的有效劑量及效果

徐軍，李培龍，遲文英，孟凡軍，任杰，孫濤

1 山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250012；2 山東省立醫(yī)院疼痛科；3 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院麻醉科；4 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院燒傷整復(fù)外科

微等離子射頻技術(shù)（MPR）是瘢痕治療的新技術(shù)，其激發(fā)出的微等離子流釋放熱能，可導(dǎo)致表皮輕微剝脫并燒灼出直達(dá)真皮淺層的微孔［1-2］。因此，MPR 能夠產(chǎn)生剝脫痛和燒灼痛［3］，導(dǎo)致患兒難以配合而無法完成手術(shù)。MPR 操作簡單且時間短，大多屬于門診或日間手術(shù)，因此選擇一種快速、安全、舒適的麻醉方案尤為重要。艾司氯胺酮鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)且亞麻醉劑量即已發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，還可適度興奮交感系統(tǒng)，與舒芬太尼聯(lián)用不僅減輕呼吸循環(huán)抑制，還可減少聯(lián)合用藥劑量、縮短蘇醒時間、減輕術(shù)后精神癥狀，從而獲得更低的術(shù)后鎮(zhèn)痛評分和更高的舒適性［4-5］。然而，艾司氯胺酮和舒芬太尼在兒童不同年齡段及手術(shù)類型中使用劑量變異性大，目前針對兒童燒傷瘢痕MPR 的靜脈全身麻醉用藥方案鮮見報道。2021 年12 月—2023 年6 月，我們在丙泊酚中/長鏈脂肪乳靶控輸注（TCI）鎮(zhèn)靜的背景下探索艾司氯胺酮單藥或聯(lián)合小劑量舒芬太尼用于兒童燒傷瘢痕MPR 的半數(shù)有效劑量（ED50）及95%藥物有效劑量（ED95），為燒傷瘢痕患兒MPR 的靜脈全身麻醉用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年12月—2023年6月在山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院日間手術(shù)室擬全麻下行瘢痕MPR 治療的燒傷患兒56 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡1～6 歲；燒傷后瘢痕形成需MPR；ASA 分級Ⅰ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：麻醉方法或手術(shù)方式更改；正在使用鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛劑（咪達(dá)唑侖、丙泊酚、芬太尼、舒芬太尼和氯胺酮等）或近期使用過鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛劑（停藥時間＜5 個半衰期）；近期有呼吸道感染癥狀、嚴(yán)重哮喘病史、困難氣道、精神及神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；對本研究使用藥物有過敏史等。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為單純艾司氯胺酮組（E組）29例和艾司氯胺酮聯(lián)合小劑量舒芬太尼組（SE組）27例，剔除手術(shù)開始時發(fā)生體動反應(yīng)的病例數(shù)據(jù)，實(shí)際納入的統(tǒng)計分析的樣本量為E組14例、SE組13例。E組男6例、女8例，年齡（52.57 ± 12.86）個月，身高（104.21 ± 12.71）cm，體質(zhì)量（18.57 ± 5.72）kg；SE 組男4 例、女9 例，年齡（51.92 ± 17.48）個月，身高（103.92 ± 13.54）cm，體質(zhì)量（17.69 ± 4.13）kg。本研究通過山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：KY2021-007-01 號），并已經(jīng)通過臨床試驗(yàn)注冊（注冊號：ChiCTR2100054524）。本研究均征得患兒監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 入組患兒術(shù)前均禁飲2 h，禁食6 h，入日間手術(shù)室后經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧3 L/min，常規(guī)監(jiān)測心率（HR）、血壓（BP）、脈搏氧飽和度（SpO2）及腦電雙頻指數(shù)（BIS）。靶控輸注丙泊酚中/長鏈脂肪乳（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號：H20213012），血漿濃度3～6 μg/mL，待BIS 值40～60 后，E 組單純靜注預(yù)設(shè)劑量的艾司氯胺酮（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：210421BL），首例患兒的起始劑量為0.6 mg/kg；SE 組先靜注舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：01A11091）0.1 μg/kg，再靜注預(yù)設(shè)劑量的艾司氯胺酮，首例患兒起始劑量為0.5 mg/kg。兩組均按照改良Dixon序貫法的研究設(shè)計要求，如果前例患兒手術(shù)即刻有體動反應(yīng)，則后一患兒的艾司氯胺酮劑量增加0.1 mg/kg；若前例患兒手術(shù)即刻無體動反應(yīng)，則后一患兒的艾司氯胺酮劑量減少0.1 mg/kg，預(yù)期納入6～8 個交叉點(diǎn)即可達(dá)到結(jié)束臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。兩組均在艾司氯胺酮靜注3 min 后開始MPR 治療，若手術(shù)期間患兒體動反應(yīng)明顯，則立即暫停手術(shù)，靜脈追加艾司氯胺酮0.2 mg/kg。如麻醉期間患兒SpO2≤90%則給予面罩輔助通氣，若通氣仍無改善或合并呼吸暫停則實(shí)施純氧正壓通氣，嚴(yán)重者可插喉罩或氣管導(dǎo)管后行機(jī)械輔助通氣，術(shù)畢患兒轉(zhuǎn)入麻醉復(fù)蘇室進(jìn)一步觀察。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察MPR 治療開始即刻是否有體動反應(yīng)；患兒BIS 值40～60（T0）、艾司氯胺酮靜注3 min（T1）、手術(shù)開始即刻（T2）、手術(shù)結(jié)束即刻（T3）、蘇醒即刻（T4）的患兒生命體征，并記錄手術(shù)時間、蘇醒時間、術(shù)后不良反應(yīng)（躁動、惡心、嘔吐、復(fù)視、瘙癢等）及術(shù)后2 h患兒家屬和手術(shù)醫(yī)師對麻醉效果評分（評分范圍0～10 分，0 分代表不滿意，10 分代表非常滿意）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS27.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，不同時間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料比較采用Fisher 確切概率法；用Probit 概率回歸法計算各組試驗(yàn)藥物的ED50、ED95，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)中艾司氯胺酮的ED50、ED95比較 本研究每組各確定8 個交叉點(diǎn)，見圖1。E 組滿足手術(shù)所需的艾司氯胺酮ED50：0.74 mg/kg（95%CI：0.66～0.83），ED95：0.92 mg/kg（95%CI：0.83～1.43）。SE組滿足手術(shù)所需的艾司氯胺酮ED50：0.58 mg/kg（95%CI：0.52～0.64），ED95：0.71 mg/kg（95%CI：0.64～1.04）。SE 組所需艾司氯胺酮的ED50、ED95均低于E組（P＜0.05）。

圖1 艾司氯胺酮用于兒童燒傷瘢痕MPR術(shù)中劑量-效應(yīng)評估

2.2 兩組麻醉效果相關(guān)指標(biāo)比較

2.2.1 不同時點(diǎn)生命體征指標(biāo) 見表1。

表1 兩組不同時點(diǎn)生命體征指標(biāo)比較（± s）

表1 兩組不同時點(diǎn)生命體征指標(biāo)比較（± s）

注：與本組T0比較，aP＜0.05；與本組T1比較，bP＜0.05；與本組T3比較，cP＜0.05；與本組T4比較，dP＜0.05；與本組T5比較，eP＜0.05；與SE組同時間點(diǎn)比較，fP＜0.05。

組別E組T0 T1 T2 T3 T4 SE組T0 T1 T2 T3 T4 n 呼吸（次/分）HR（次/分）平均動脈壓（mmHg）SpO2（%）BIS值14 23.57 ± 1.56e 22.93 ± 1.69e 23.64 ± 1.65e 23.86 ± 1.41e 25.21 ± 1.42abcd 98.64 ± 7.26bcde 108.40 ± 8.84acde 112.81 ± 8.45abdef 102.29 ± 6.96abce 104.71 ± 6.74abcd 68.57 ± 5.61bcde 74.21 ± 4.90acdef 76.50 ± 3.94abdef 72.00 ± 3.68abcef 79.43 ± 5.57abcdf 98.86 ± 0.95 98.71 ± 0.99 98.36 ± 1.01 98.57 ± 1.09 98.43 ± 1.09 53.71 ± 3.83e 52.50 ± 4.52e 53.57 ± 5.23e 53.14 ± 2.83e 94.50 ± 2.41abcd 13 54.23 ± 3.40e 54.31 ± 3.88e 52.85 ± 3.78e 51.08 ± 2.84e 93.46 ± 2.73abcd 23.38 ± 2.36e 23.00 ± 2.20e 23.62 ± 2.18e 23.85 ± 2.08e 25.85 ± 2.38abcd 97.00 ± 9.78bcde 101.46 ± 11.25a 102.45 ± 11.02a 101.92 ± 9.65a 102.77 ± 9.23a 66.31 ± 5.25bcde 70.08 ± 4.91a 70.23 ± 4.46a 69.08 ± 3.33a 71.54 ± 4.33a 98.69 ± 1.03 98.31 ± 1.03 98.85 ± 0.90 98.77 ± 0.93 98.54 ± 1.13

2.2.2 手術(shù)時間、蘇醒時間和滿意度評分 見表2。

表2 兩組患兒手術(shù)時間、蘇醒時間和滿意度比較（± s）

表2 兩組患兒手術(shù)時間、蘇醒時間和滿意度比較（± s）

組別E組SE組P n 14 13手術(shù)時間（min）10.07 ± 3.56 11.69 ± 2.36＞0.05蘇醒時間（min）22.29 ± 5.23 16.69 ± 4.13＜0.05手術(shù)醫(yī)師滿意度評分（分）7.43 ± 1.02 8.85 ± 0.90＜0.05患兒家屬滿意度評分（分）6.71 ± 1.33 8.46 ± 1.20＜0.05

2.2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較 E 組14 例中發(fā)生躁動2 例、做夢3 例、復(fù)視2 例、瘙癢3 例；SE 組13 例中發(fā)生躁動1 例、瘙癢2 例；SE 組總不良反應(yīng)例數(shù)明顯低于E 組（P＜0.05）；兩組患兒術(shù)中脈搏氧飽和度均在97%以上，無呼吸抑制發(fā)生，術(shù)后均無惡心、嘔吐發(fā)生。

3 討論

依據(jù)MPR特點(diǎn)及文獻(xiàn)［6］報道，以丙泊酚中/長鏈脂肪乳鎮(zhèn)靜為基礎(chǔ)，艾司氯胺酮與舒芬太尼聯(lián)合應(yīng)用的全憑靜脈麻醉方案更適合于兒童瘢痕MPR，甚至可改善患兒的術(shù)后抑郁評分，減輕瘢痕所帶來的負(fù)面心理影響。本研究結(jié)果顯示，在丙泊酚中/長鏈脂肪乳靶控輸注背景下，相比艾司氯胺酮單藥用于小兒MPR 的靜脈麻醉，艾司氯胺酮聯(lián)合小劑量舒芬太尼可降低艾司氯胺酮的ED50及ED95，能降低手術(shù)刺激對HR、BP的影響，縮短蘇醒時間，降低術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，從而提高患兒圍手術(shù)期的舒適性及安全性，達(dá)到快速康復(fù)和保護(hù)患兒心理健康的目的。

本研究采用Dixon序貫法測定藥物ED50，此方法所需樣本量少且簡單易行［7-8］。本研究結(jié)果顯示，SE組ED50、ED95明顯低于E 組，表明小劑量舒芬太尼可降低艾司氯胺酮的ED50及ED95，這可能與兩藥不同鎮(zhèn)痛機(jī)制有關(guān)。艾司氯胺酮主要通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體發(fā)揮強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，部分通過激動μ 阿片受體、γ-氨基丁酸受體、抑制乙酰膽堿的釋放等發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［9-10］，而舒芬太尼主要通過激動μ阿片受體發(fā)揮強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用。本研究中SE 組先靜脈注射小劑量的舒芬太尼，預(yù)先搶占激活μ 阿片受體，而后艾司氯胺酮的聯(lián)用進(jìn)一步放大對μ 阿片受體的激活作用，以雙重機(jī)制展現(xiàn)了更安全有效的鎮(zhèn)痛模式［11］。RUGG 等［12］在對14 個基地12 年的數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮聯(lián)合阿片類藥物是最常見的、安全有效的緊急止痛方案。文獻(xiàn)報道，在全麻誘導(dǎo)和維持［13］、術(shù)后鎮(zhèn)痛［14］、ICU 持續(xù)鎮(zhèn)痛［15］中，艾司氯胺酮與阿片類藥物的聯(lián)合應(yīng)用使其各自的劑量減少，同時降低術(shù)后6、12個月的疼痛評分［16］。

本研究中兩組給予艾司氯胺酮后HR、BP 較T0時刻均升高，但升高幅度低于文獻(xiàn)［17］。這可能與以下因素相關(guān)：本研究中使用小劑量（0.5 mg/kg 左右）、低濃度（1 mg/mL）、緩慢（30 s）靜注艾司氯胺酮，與文獻(xiàn)［17］報道中的大劑量（1.4～2.4 mg/kg）、短時間（10 s）靜注的給藥方式不同。研究表明艾司氯胺酮所產(chǎn)生的不良反應(yīng)通常與給藥劑量和推注速率相關(guān)；丙泊酚中/長鏈脂肪乳抑制交感神經(jīng)活性、減弱迷走神經(jīng)對心臟的負(fù)性作用，部分抵消了艾司氯胺酮的擬交感神經(jīng)作用［18］。本研究中，T2時SE 組HR 低于E 組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而SE 組內(nèi)4 個時刻的HR、BP 組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示SE 組術(shù)中生命體征更趨平穩(wěn)。原因可能為兩藥聯(lián)合增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的同時，舒芬太尼對心血管的負(fù)性調(diào)節(jié)部分抵消了手術(shù)應(yīng)激的影響［19］。艾司氯胺酮本身對呼吸抑制輕微，但與舒芬太尼聯(lián)用對呼吸的影響存在劑量依賴性，有研究發(fā)現(xiàn)，小劑量艾司氯胺酮可單獨(dú)通過刺激通氣性二氧化碳的敏感性逆轉(zhuǎn)中樞性呼吸抑制［20-21］。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒均未發(fā)生呼吸抑制，且SpO2維持在97%以上，進(jìn)一步印證了本研究方案的安全性及可行性。此外，本研究發(fā)現(xiàn)SE 組蘇醒時間較E 組縮短，這可能與SE組艾司氯胺酮用量少，其次級代謝產(chǎn)物去甲氯胺酮的含量減少有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，SE 組總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于E 組，這可能與以下因素相關(guān)，聯(lián)合用藥使SE 組的艾司氯胺酮劑量減小，從而使其不良反應(yīng)相應(yīng)減輕；舒芬太尼的應(yīng)用可降低術(shù)后譫妄發(fā)生率，具備更低的術(shù)后鎮(zhèn)痛評分和更高的舒適性［20］。據(jù)報道，阿片類藥物的聯(lián)用可顯著降低艾司氯胺酮不良反應(yīng)的發(fā)生率［22-23］。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患兒瘙癢發(fā)生率均較高，這可能與皮膚燒傷修復(fù)過程中瘢痕組織過度增生、MPR 本身輕微創(chuàng)傷相關(guān)。有研究顯示，燒傷后瘢痕患者瘙癢發(fā)生率為87%～93%，MPR創(chuàng)面的局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致過量的炎癥因子釋放，從而活化肥大細(xì)胞促進(jìn)組胺大量釋放，從而導(dǎo)致瘙癢的發(fā)生［24］。

綜上所述，在丙泊酚中/長鏈脂肪乳TCI 的背景下艾司氯胺酮聯(lián)合小劑量的舒芬太尼時可降低MPR 術(shù)中艾司氯胺酮的ED50和ED95，同時血流動力學(xué)更穩(wěn)定、蘇醒質(zhì)量更高、術(shù)后不良反應(yīng)更少、患兒家屬及手術(shù)醫(yī)師滿意度高，是兒童瘢痕MPR 手術(shù)理想的麻醉用藥方案。