壓力系統(tǒng)與“長新冠”-睡眠障礙的相關(guān)性研究進(jìn)展

田天，張真，周勝元，高薇薇

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，天津 300250；2 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院治未病科

2019 冠狀病毒病（COVID-19）作為國際關(guān)注的重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件，給人類生命安全和健康造成嚴(yán)重威脅［1-2］。COVID-19 后病癥日益成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)及不容忽視的衛(wèi)生健康問題，并在一定程度上增加了醫(yī)療衛(wèi)生保健系統(tǒng)壓力。國內(nèi)外研究表明，“長新冠”-睡眠障礙問題尤為突出，其發(fā)生機(jī)制仍在進(jìn)一步研究［3-5］。有學(xué)者將COVID-19 大流行概念化為可能激活壓力系統(tǒng)的生活事件［6］，現(xiàn)研究數(shù)據(jù)也印證了COVID-19 作為壓力性生活事件可激活壓力系統(tǒng)而誘發(fā)睡眠障礙［7］。故本文基于現(xiàn)有研究從壓力系統(tǒng)角度對“長新冠”-睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行初步分析，以期為相關(guān)研究提供依據(jù)。

1 “長新冠”-睡眠障礙

WHO 于2020 年9 月在《國際疾病分類》中創(chuàng)建了“新冠后狀態(tài)”相關(guān)代碼［8］，在隨后眾多文獻(xiàn)研究中陸續(xù)出現(xiàn)了COVID-19急性后遺癥［9］、慢性COVID-19綜合征［10］等多種名稱，尚無統(tǒng)一定義。WHO 于2021 年10 月提出“COVID-19 后病癥”這一名稱，并規(guī)范其臨床病例定義，指通常發(fā)生在COVID-19 發(fā)病后3 個(gè)月，癥狀持續(xù)至少2 個(gè)月，并且不能用其他診斷來解釋。以疲勞、呼吸急促、認(rèn)知功能障礙以及其他對日常功能有影響的癥狀為常見癥狀［11］。睡眠障礙實(shí)際上是在面對應(yīng)激事件發(fā)生時(shí)所呈現(xiàn)出的一種機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，源于自主神經(jīng)系統(tǒng)及丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的激活，導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌增加，大腦皮層過度覺醒，使位于下丘腦的腹外側(cè)視前核即使在被完全激活的狀態(tài)下仍無法抑制覺醒系統(tǒng)，造成機(jī)體覺醒-睡眠系統(tǒng)失衡［12-13］。而部分群體在面對應(yīng)激事件等誘發(fā)因素的淡化或消失時(shí)，急性睡眠障礙并未完全緩解，反而轉(zhuǎn)為慢性。

調(diào)查表明，新型冠狀病毒（新冠病毒）感染后患者表現(xiàn)出不同程度的心理應(yīng)激狀態(tài)及軀體化障礙，并呈現(xiàn)群體異質(zhì)性特點(diǎn)，與社會(huì)階層人群、社會(huì)支持水平等多因素相關(guān)［14］，睡眠障礙成為新冠病毒感染后常見的長期持續(xù)癥狀之一。在對70 例疑似或確診新冠病毒感染患者的調(diào)查中，約19%患者在感染期間存在睡眠障礙，而40%患者在感染后28個(gè)月出現(xiàn)持續(xù)癥狀［4］。一項(xiàng)基于全球范圍并納入41項(xiàng)研究的Meta 分析表明，“長新冠”具有全球高患病率，并匯總了其癥狀特異性患病率，其中睡眠問題成為僅次于疲勞、記憶問題與呼吸困難的主要癥狀之一［15］。針對1 192 例于武漢市金銀潭醫(yī)院住院的新冠肺炎患者的一項(xiàng)隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪2 年間，55%出院康復(fù)患者至少出現(xiàn)1 種新冠肺炎長期影響癥狀，如疲勞和睡眠困難［16］。

2 壓力系統(tǒng)

壓力系統(tǒng)即應(yīng)激系統(tǒng)，是指在內(nèi)部或外部應(yīng)激源的刺激下，系統(tǒng)被激活后以神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制調(diào)節(jié)的形式使機(jī)體作出一系列生理和行為的適應(yīng)性反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)與維持體內(nèi)平衡。壓力系統(tǒng)作為機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)之一，主要通過中樞成分盲腸位點(diǎn)（LC）/去甲腎上腺素（NE）-自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）與外周成分HPA 軸兩部分協(xié)同發(fā)揮作用。壓力刺激在誘導(dǎo)LC/NE-ANS 促進(jìn)分泌NE、腎上腺素后，下丘腦室旁核所分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、精氨酸加壓素，刺激垂體前葉釋放促腎上腺素皮質(zhì)激素（ACTH），在ACTH 作用下腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素。故上述與壓力系統(tǒng)相關(guān)的級聯(lián)激素相應(yīng)釋放增加，HPA 軸被激活，引起皮質(zhì)醇釋放等生物過程，作出“戰(zhàn)斗”或“逃跑”反應(yīng)［17-18］。

3 壓力系統(tǒng)與“長新冠”-睡眠障礙的關(guān)系

3.1 壓力介質(zhì)與“長新冠”-睡眠障礙 CRH、ACTH、皮質(zhì)醇等主要神經(jīng)介質(zhì)作為壓力介質(zhì)在參與應(yīng)激反應(yīng)的同時(shí)，亦在調(diào)節(jié)覺醒-睡眠周期及晝夜節(jié)律中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。如CRH 主要以CRH-R1受體影響覺醒與睡眠，通過促進(jìn)覺醒增加、非快速眼動(dòng)（NREM）睡眠減少實(shí)現(xiàn)已被證實(shí)，ACTH 亦有類似作用［19-20］。壓力激素皮質(zhì)醇，俗稱“壓力荷爾蒙”，作為HPA 軸的最終產(chǎn)物，對壓力高度敏感，是機(jī)體壓力性生物標(biāo)志物［20］。皮質(zhì)醇覺醒反應(yīng)（CAR）反映HPA 軸活性，在慢性壓力下CAR 減少，HPA 軸功能紊亂［21］，而HPA 軸是嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）的候選靶標(biāo)之一［22］。研究發(fā)現(xiàn)，SARSCoV-2 可引起皮質(zhì)醇亢奮，其誘導(dǎo)的HPA 軸抑制過程持續(xù)時(shí)間不一，加上個(gè)體皮質(zhì)醇敏感度差異，使皮質(zhì)醇產(chǎn)生延遲效應(yīng)，與“HPA 軸損傷可能是SARS 后遲發(fā)性病理并發(fā)癥”觀點(diǎn)一致［21，23-24］。同時(shí)，與SARS相關(guān)冠狀病毒感染可誘發(fā)皮質(zhì)醇長期分泌“不足”，造成垂體和腎上腺的直接或免疫損傷，引起可逆性垂體炎或直接下丘腦效應(yīng)，使HPA 軸長期無法恢復(fù)［24-25］。有觀點(diǎn)認(rèn)為，個(gè)體是否會(huì)罹患急性感染后綜合征可由壓力后持續(xù)皮質(zhì)醇減退癥的程度和持續(xù)時(shí)間決定［23］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）被認(rèn)為是SARS-CoV-2 的功能宿主受體，SARS-CoV-2 高表達(dá)ACE2 受體，通過與杏仁核、海馬體等腦區(qū)表達(dá)的ACE-2受體結(jié)合，感染神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞等腦細(xì)胞，從而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成大腦區(qū)域功能障礙。推測由此可能導(dǎo)致“長新冠”，如睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)［24］。

大腦區(qū)域海馬體、杏仁核和前額葉皮層在壓力誘導(dǎo)下進(jìn)行結(jié)構(gòu)重塑，并參與相關(guān)神經(jīng)免疫過程，介導(dǎo)睡眠模式的改變。如杏仁核被認(rèn)為是睡眠的重要調(diào)節(jié)器，主要通過影響快速眼動(dòng)（REM）睡眠調(diào)節(jié)睡眠-覺醒狀態(tài)，杏仁核作為CRH 中樞效應(yīng)的關(guān)鍵區(qū)域之一，涉及中央杏仁核的直接投射及終紋床核（BNST）的橫向分裂，其通過投射到控制睡眠與覺醒的下丘腦、丘腦、腦干靶區(qū)而產(chǎn)生作用［26-27］。其他研究也提示了機(jī)體在受到壓力源刺激后在應(yīng)激狀態(tài)下可影響調(diào)節(jié)神經(jīng)元的可塑性，部分表現(xiàn)在睡眠結(jié)構(gòu)的改變并可相互作用，急慢性應(yīng)激可分別不同程度地改變大腦區(qū)域的功能和結(jié)構(gòu)可塑性過程，進(jìn)而最終影響大腦功能［27］。

3.2 壓力記憶與“長新冠”-睡眠障礙 短期內(nèi)或可控制的急性應(yīng)激，促使壓力激活與喚醒，大腦激活與覺醒維持后可引起REM 睡眠時(shí)間增加、NREM 睡眠減少，該睡眠抑制與覺醒增加可被迅速克服并恢復(fù)［27］。同時(shí)，基于群體異質(zhì)性、個(gè)體差異性因素，正常生理上，低至中度或短期的適度應(yīng)激源刺激，作為機(jī)體可控范圍內(nèi)的壓力源，其所引起的“良性應(yīng)激”實(shí)際是對機(jī)體的良性挑戰(zhàn)，具有一定益處，如可提高應(yīng)對未來挑戰(zhàn)及承受壓力的能力［28-29］；相反，若應(yīng)激源過度、反復(fù)或延長持續(xù)刺激，壓力系統(tǒng)過度及長時(shí)間反應(yīng)，HPA 軸被慢性低激活或過度激活、過度活化，造成機(jī)體多系統(tǒng)間長期失衡，影響代謝、循環(huán)、免疫反應(yīng)、認(rèn)知和行為等生理功能，成為包括睡眠障礙等疾病發(fā)生且長期存在的重要誘發(fā)因素［17-18］。早期生活事件對個(gè)體情緒及壓力反應(yīng)模式可在短期內(nèi)產(chǎn)生適應(yīng)性變化，也會(huì)造成終身影響［26］。SANFORD等［27］結(jié)合嚙齒動(dòng)物和人類模型實(shí)驗(yàn)研究提出，與動(dòng)物有區(qū)別的是人類在壓力源終止后，可能存在一種認(rèn)知和情感式的“壓力”，出于對過去事件的記憶及對未來的擔(dān)憂，人類的大腦趨向于將一個(gè)單一的急性壓力源或過去發(fā)生的生活事件，甚至是未來將要發(fā)生的事件轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)、慢性壓力狀態(tài)，并隨時(shí)間延長使身體產(chǎn)生磨損，稱為“同種異體負(fù)荷”［26］。這種壓力記憶所導(dǎo)致的慢性應(yīng)激、長期激活，可能通過影響喚醒和睡眠的方式造成長期睡眠障礙的發(fā)生。以創(chuàng)傷性事件為壓力源，一項(xiàng)針對創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）患者睡眠模式的研究［30］強(qiáng)調(diào)了REM 睡眠在適應(yīng)性處理創(chuàng)傷記憶與痛苦情緒方面的特殊能力，該研究發(fā)現(xiàn)，PTSD 患者較無PTSD 患者REM 睡眠時(shí)間顯著延長，連續(xù)REM 睡眠平均持續(xù)時(shí)間縮短，且隨訪后發(fā)現(xiàn)，PTSD 嚴(yán)重程度與REM 睡眠周期數(shù)呈顯著的正相關(guān)性。此外，急性PTSD 長期持續(xù)存在而轉(zhuǎn)為慢性PTSD 與連續(xù)REM 睡眠中斷相關(guān)，REM睡眠連續(xù)性中斷且時(shí)間延長，使得REM 睡眠得到增強(qiáng)，意味著碎片化的創(chuàng)傷記憶得到鞏固，PTSD 癥狀如睡眠障礙則受到了長期影響。

COVID-19作為壓力性生活事件，通過激活壓力系統(tǒng)參與睡眠障礙的發(fā)生［7］。COVID-19 在大流行甚至“二輪流行”開始后，其所帶來的客觀（疫情持續(xù)時(shí)間等）與主觀（經(jīng)濟(jì)及健康擔(dān)憂等）上的不確定性，已經(jīng)以慢性或重復(fù)壓力的形式，使機(jī)體對壓力記憶作出應(yīng)對慢性應(yīng)激、長期激活狀態(tài)下的功能性反應(yīng)，HPA 軸活性改變，睡眠結(jié)構(gòu)出現(xiàn)潛在長期的變化，呈現(xiàn)失眠等睡眠障礙。同時(shí)此慢性壓力也被認(rèn)為會(huì)增加疾病的易感性［20］，擴(kuò)大睡眠障礙的罹患群體。

3.3 壓力個(gè)體差異性與“長新冠”-睡眠障礙 壓力系統(tǒng)激活后的多系統(tǒng)壓力反應(yīng)存在著不同程度的個(gè)體差異性，與壓力相關(guān)的睡眠障礙受壓力源的特定特征、個(gè)體壓力特征等多種條件的影響，且作為應(yīng)激誘導(dǎo)因素以各種方式對覺醒-睡眠周期產(chǎn)生顯著影響［20］，可在一定程度上解釋“長新冠“-睡眠障礙在持續(xù)時(shí)間、程度、表現(xiàn)形式等方面所呈現(xiàn)的群體異質(zhì)性及個(gè)體差異性特點(diǎn)。壓力源的特定特征即經(jīng)歷初始壓力的情境變量，包括壓力源的性質(zhì)、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、可預(yù)測性或可控性等壓力應(yīng)激參數(shù)，個(gè)體壓力特征包括個(gè)體復(fù)原力、相對彈性及脆弱性、壓力環(huán)境是否允許適應(yīng)性學(xué)習(xí)和反應(yīng)等個(gè)人應(yīng)對挑戰(zhàn)與適應(yīng)壓力的調(diào)節(jié)能力、壓力易感性與敏感性的個(gè)體差異等［27，29］。此表現(xiàn)的個(gè)體差異可能與HPA 軸的激活程度有關(guān)［20］。社會(huì)沖突作為最有力的壓力源之一，影響兒茶酚胺、皮質(zhì)酮等應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)的分泌，可能代表一種強(qiáng)烈的覺醒形式，深刻影響睡眠模式，且即使在壓力源消失后影響也可持續(xù)存在。一般情況下，在面對可預(yù)測性、可控的壓力源時(shí)，機(jī)體可作出暫時(shí)性可調(diào)節(jié)的適應(yīng)性反應(yīng)，反之未知的、無法控制的、長期持續(xù)的壓力源，再疊加個(gè)體在“易感”“敏感”即壓力下高睡眠反應(yīng)性、弱抗壓調(diào)節(jié)能力、惡劣壓力環(huán)境如持續(xù)惡化的壓力事件等因素的差異，機(jī)體作出應(yīng)激反應(yīng)失調(diào)的持續(xù)性神經(jīng)生物學(xué)過程、具有程度上個(gè)體特征性的行為反應(yīng)，且有別于一般過度覺醒。

3.4 恐懼記憶與“長新冠”-睡眠障礙 壓力刺激下恐懼條件反射是機(jī)體基礎(chǔ)性的適應(yīng)性反應(yīng)，可產(chǎn)生生理性及行為性的即時(shí)性反應(yīng)，當(dāng)誘發(fā)恐懼的壓力源或恐懼行為消失時(shí)，條件恐懼亦容易隨之逐漸消失。而當(dāng)恐懼不恰當(dāng)參與、恐懼消退延遲或失敗時(shí)，即使恐懼行為受到抑制，恐懼記憶仍存在，以多種不同方式對多個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，且其不斷或周期性的長期重復(fù)出現(xiàn)可造成如睡眠障礙等機(jī)體癥狀的持續(xù)發(fā)生。對于壓力事件的恐懼條件反射記憶與壓力事件其本身在睡眠變化上所產(chǎn)生的反應(yīng)具有大致相同的效力［27］?，F(xiàn)已有將恐懼條件反射作為理解記憶在壓力相關(guān)精神病理學(xué)中作用的關(guān)鍵研究模型［20］。如COVID-19大流行后，盡管部分人已在罹患新冠病毒感染后痊愈，但疾病所帶來的潛在“壓力”仍使得恐懼記憶保留，即使存在潛在記憶不穩(wěn)定的個(gè)體差異，部分群體恐懼記憶逐漸減弱，但仍有群在面對疫情政策不斷調(diào)整、二次感染、甚至“二輪流行”等大環(huán)境的變化時(shí)，恐懼記憶不斷得到鞏固、應(yīng)激系統(tǒng)持續(xù)被激活喚醒、機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)長期失調(diào)，出現(xiàn)抑制睡眠并刺激覺醒的睡眠長期中斷等適應(yīng)不良表現(xiàn)。

3.5 睡眠-覺醒調(diào)節(jié)與睡眠剝奪 睡眠-覺醒調(diào)節(jié)遵循雙過程模型理論［31］，即晝夜節(jié)律系統(tǒng)與睡眠穩(wěn)態(tài)的雙向協(xié)同作用參與睡眠調(diào)節(jié)。晝夜節(jié)律系統(tǒng)即生物鐘，主要由位于下丘腦前部的視交叉上核（SCN）作為中央晝夜節(jié)律調(diào)控點(diǎn)，通過發(fā)送神經(jīng)體液信號如褪黑激素等驅(qū)動(dòng)體內(nèi)外周組織的外周時(shí)鐘，SCN 調(diào)動(dòng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)振蕩器協(xié)調(diào)保持了內(nèi)源性晝夜節(jié)律性。而同時(shí)，生物鐘需受到環(huán)境線索的驅(qū)動(dòng)，以接收來自光感受器的輸入為前提執(zhí)行生物功能，SCN 通過視網(wǎng)膜下丘腦束（RHT）接受視網(wǎng)膜神經(jīng)支配以向中樞及外周振蕩器傳達(dá)時(shí)間信息，使體內(nèi)生物鐘與外界晝夜節(jié)律相同步，從而輸出睡眠、覺醒、進(jìn)食等神經(jīng)行為和生理節(jié)律的信號。

現(xiàn)代壓力源如夜間輪班、時(shí)差等致使睡眠剝奪（SD）發(fā)生率顯著上升，SD 包括完全睡眠剝奪（TSD）與部分睡眠剝奪（PSD）。類外界因素影響與SCN 的同步性，干擾生物鐘晝夜節(jié)律。使晝夜節(jié)律系統(tǒng)與睡眠穩(wěn)態(tài)間失衡。部分群體經(jīng)歷長期PSD，增加了睡眠障礙的罹患風(fēng)險(xiǎn)，尤其在COVID-19 影響下，醫(yī)護(hù)人員等特殊崗位群體面臨極端PSD，造成睡眠障礙愈加顯著。另外，SD 實(shí)際可作為一種直接性壓力，使機(jī)體在面臨如COVID-19 外界壓力時(shí)實(shí)現(xiàn)了壓力疊加，更容易超出機(jī)體調(diào)節(jié)能力并放大機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，如弱化睡眠覺醒時(shí)相調(diào)節(jié)作用，改變生物鐘基因，晝夜節(jié)律及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)紊亂。

3.6 心理因素與“長新冠”-睡眠障礙 有觀點(diǎn)認(rèn)為壓力相關(guān)的睡眠障礙往往具有更多的心理性質(zhì)，可能與由于實(shí)際應(yīng)激源的重新呈現(xiàn)造成生理和神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的改變有關(guān)［28］。現(xiàn)已有研究對HPA 軸功能障礙與精神疾病的相關(guān)性、HPT 軸功能障礙與某些心身綜合征的相關(guān)性進(jìn)行探討［32］。心理應(yīng)激源可通過引起急性ACTH 和皮質(zhì)醇的輕微變化而對HPA 軸產(chǎn)生刺激。個(gè)體壓力特征在除個(gè)人應(yīng)對挑戰(zhàn)與適應(yīng)壓力的調(diào)節(jié)能力等之外，個(gè)體心理生理再活動(dòng)也更重要地影響REM 與NREM 睡眠［27］。焦慮、抑郁等心理問題可直接影響睡眠，另有研究亦證明心理健康狀況與睡眠障礙間具有雙向相關(guān)性［33］。睡眠對人類情緒穩(wěn)態(tài)與調(diào)節(jié)具有保護(hù)作用，睡眠缺失會(huì)破壞甚至惡化情緒信息的編碼和情緒記憶的鞏固過程［34］。BALLESIO 等［6］發(fā)現(xiàn)在控制基線睡眠障礙的前提下，第一波大流行期間的壓力癥狀預(yù)示了8～10個(gè)月后自我報(bào)告的睡眠障礙，成功測試到感知壓力與睡眠障礙間的縱向關(guān)聯(lián)；也間接表明了心理健康狀況與睡眠障礙之間的關(guān)聯(lián)。

COVID-19作為慢性壓力事件，實(shí)際上是對機(jī)體心理抗壓能力、心理彈性的挑戰(zhàn)，急性心理應(yīng)激反應(yīng)不可避免地受到基于心理韌性、負(fù)性情緒、自我效能感等心理因素的調(diào)節(jié)，個(gè)人認(rèn)知行為受到影響，不同程度的睡眠壓力造成睡眠反應(yīng)性的個(gè)體差異，尤其對于基礎(chǔ)罹患睡眠障礙人群在進(jìn)入到失眠-擔(dān)憂惡性循環(huán)后，長期應(yīng)激失調(diào)以及過度覺醒狀態(tài)更易轉(zhuǎn)為慢性睡眠障礙。

綜上所述，COVID-19 作為壓力性生活事件，以慢性壓力的形式，持續(xù)對壓力系統(tǒng)進(jìn)行激活，導(dǎo)致壓力系統(tǒng)長期處于慢性激活狀態(tài)，失去協(xié)調(diào)維持機(jī)體內(nèi)平衡的能力，影響機(jī)體晝夜節(jié)律系統(tǒng)與睡眠穩(wěn)態(tài)，睡眠-覺醒調(diào)節(jié)紊亂。與此同時(shí)，在強(qiáng)壓力源刺激、長期應(yīng)激下壓力記憶與恐懼記憶得到加強(qiáng)鞏固，應(yīng)激系統(tǒng)長期被喚醒，心理因素對睡眠壓力的附加，個(gè)體睡眠反應(yīng)性的個(gè)體差異，加上SARS-CoV-2感染后壓力系統(tǒng)可能作出有別于其他壓力的長期效應(yīng)，導(dǎo)致“長新冠”-睡眠障礙的發(fā)生，長期困擾并嚴(yán)重影響公眾日常生活，成為不可忽視的公共衛(wèi)生問題。