睡眠剝奪致抑郁發(fā)生的神經(jīng)炎癥機制研究進展

趙春麗，魏飛，崔博

1 濱州醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，山東 煙臺 264003；2 軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院環(huán)境醫(yī)學(xué)與作業(yè)醫(yī)學(xué)研究所

睡眠是包括人類在內(nèi)的許多動物的共有特征，規(guī)律的睡眠對于維持免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。然而，不論人類還是動物，都面臨著不同程度的睡眠缺失現(xiàn)象。調(diào)查顯示，全球約27%的人存在睡眠問題［1］。睡眠剝奪是指個體睡眠時間不足，無法滿足其睡眠需求［2］。睡眠剝奪已成為威脅世界公眾健康的突出問題，生活習(xí)慣、工作安排或睡眠障礙等都有可能導(dǎo)致睡眠剝奪的發(fā)生。研究證實，睡眠剝奪會對情緒造成不利影響，早期的睡眠問題高度預(yù)示未來可能出現(xiàn)的情緒和行為問題，特別是與抑郁密切相關(guān)的問題［3］。睡眠剝奪會導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào)，促炎信號增加，誘發(fā)神經(jīng)炎癥。炎癥假說已作為連接睡眠剝奪和抑郁癥的潛在機制。本文對睡眠剝奪致抑郁發(fā)生的神經(jīng)炎癥機制進行綜述。

1 睡眠剝奪與抑郁的關(guān)系

1.1 流行病學(xué)調(diào)查 長期睡眠剝奪或慢性睡眠異常是重度抑郁癥發(fā)生的危險因素。抑郁主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣減低、思維遲緩、飲食和睡眠障礙等癥狀。在工業(yè)化國家，有75%的勞動力從事輪班工作和夜間工作，輪班或夜班工作通常會減少睡眠時間，并擾亂晝夜節(jié)律。研究表明，長期處于睡眠剝奪狀態(tài)的人群更有可能患有精神障礙，如躁郁癥、廣泛性焦慮癥，尤其是抑郁癥［4］。無論從臨床醫(yī)生抑或患者自身的反饋來看，抑郁癥與睡眠問題通常是相互關(guān)聯(lián)的。據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全世界有超過3.5 億人受抑郁癥困擾，預(yù)計到2030 年抑郁癥將成為全球疾病負擔(dān)第一位的疾病［5］。臨床和流行病學(xué)證據(jù)表明，睡眠剝奪和抑郁共病，有睡眠問題的群體比正常睡眠群體患抑郁癥或焦慮癥的風(fēng)險更高［6］。抑郁癥是常見的精神疾病之一，終生患病率約為16%［7］。在許多情況下，抑郁癥的主要癥狀之一便是睡眠不足。睡眠剝奪作為一種壓力源，可以導(dǎo)致不良的情緒后果。據(jù)一項大規(guī)模的社區(qū)隊列研究表明，睡眠不足會增加患重度抑郁癥的風(fēng)險［8］。另一項關(guān)于青少年睡眠剝奪與抑郁之間的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪與青少年人群中抑郁癥增加之間存在性別特異性聯(lián)系，其中年輕女性患抑郁癥的風(fēng)險更高［9］。

1.2 基礎(chǔ)研究 抑郁的病理特征包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層和海馬體體積縮小，小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞結(jié)構(gòu)和功能異常，以及廣泛的炎癥。動物研究的數(shù)據(jù)表明，睡眠剝奪會逐漸引起神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激系統(tǒng)、5-羥色胺能神經(jīng)傳遞、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元可塑性的改變，這與抑郁癥患者的報告非常相似［10］。PENG 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，母鼠在懷孕不同階段的睡眠不足會顯著增加后代的抑郁和焦慮，并嚴(yán)重影響它們的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。這些行為變化可能與海馬體中興奮性突觸傳遞和長時程增強作用的損傷有關(guān)。WANG 等［12］發(fā)現(xiàn)，若將小鼠進行5 d 的快速眼動睡眠剝奪，會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)延遲抑郁樣行為，該表現(xiàn)可能與杏仁核中單胺氧化酶A 表達增加有關(guān)。MA 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，長達7 d 的慢性異相睡眠剝奪后，大鼠會表現(xiàn)出抑郁樣行為，此外，還出現(xiàn)炎癥細胞因子異常和腸道微生物變化。XING等［14］發(fā)現(xiàn)，對大鼠進行為期3 d的睡眠剝奪可誘發(fā)抑郁樣行為，并破壞血腦屏障（BBB）的完整性，促進小膠質(zhì)細胞活化及促炎細胞因子水平升高。

2 睡眠剝奪與神經(jīng)炎癥的關(guān)系

睡眠剝奪可能通過增加促炎細胞因子直接導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，或通過激活小膠質(zhì)細胞和改變星形膠質(zhì)細胞神經(jīng)元信號傳導(dǎo)從而導(dǎo)致谷氨酸興奮性毒性和神經(jīng)元損傷來間接導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。神經(jīng)炎癥引起的免疫系統(tǒng)變化以及涉及情緒調(diào)節(jié)的大腦區(qū)域的改變，在重度抑郁癥的病理生理學(xué)中具有核心作用［15］。睡眠剝奪后，免疫細胞產(chǎn)生大量細胞因子，這些細胞因子通過體液、神經(jīng)和細胞通路與大腦相互作用，形成腦細胞因子網(wǎng)絡(luò)。大腦和外周之間的雙向聯(lián)系使大腦能夠調(diào)節(jié)炎癥活動，而炎癥活動則反過來影響大腦中的神經(jīng)過程并改變睡眠［16］。

睡眠剝奪是一種引起炎癥反應(yīng)和神經(jīng)精神疾病的壓力形式，可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)通路的過度激活，促炎細胞因子活性增加［17］。睡眠剝奪后，機體會累積活性氧、腺苷和神經(jīng)內(nèi)分泌激素等物質(zhì)，這些物質(zhì)可以協(xié)同作用，誘導(dǎo)促炎介質(zhì)的表達，進而引發(fā)炎癥反應(yīng)，進一步擾亂時鐘基因、代謝、免疫和應(yīng)激反應(yīng)基因表達的晝夜節(jié)律性［18］。睡眠剝奪會激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和β-腎上腺素能信號，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥介質(zhì)的釋放并激活核因子κB（NF-κB）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。NF-κB 通過激活炎癥基因來增加炎癥細胞因子［白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等］的表達，這些炎癥細胞因子與抑郁癥的發(fā)生高度相關(guān)［19］。

3 睡眠剝奪通過神經(jīng)炎癥介導(dǎo)抑郁發(fā)生的潛在機制

3.1 激活NF-κB NF-κB 可以誘導(dǎo)多種促炎基因的表達，包括編碼細胞因子和趨化因子的基因，同時還參與炎癥小體調(diào)節(jié)。此外，NF-κB 在調(diào)節(jié)先天免疫細胞和炎癥T 細胞的存活、活化和分化方面扮演著重要角色。因此，NF-κB 活化失調(diào)會導(dǎo)致多種炎癥性疾病的發(fā)生［20］。睡眠剝奪時，導(dǎo)致NF-κB 激活的潛在信號包括腺苷水平升高、氧化應(yīng)激、代謝改變（肥胖和胰島素敏感性降低），生物鐘蛋白異常表達以及交感神經(jīng)活性增加［21］。JHAVERI等［22］針對NFκB 基因敲除小鼠的研究表明，NF-κB 參與了自發(fā)睡眠和睡眠反應(yīng)。NF-κB 進入細胞核并參與調(diào)節(jié)睡眠、晝夜節(jié)律和免疫的分子的轉(zhuǎn)錄，包括IL-1β 和TNF-α。TNF-α 和IL-1β 受體通過配體激活導(dǎo)致NF-κB轉(zhuǎn)錄。NF-κB的激活是通過細胞內(nèi)核因子κB抑制蛋白（I-κB）激酶復(fù)合體的磷酸化過程實現(xiàn)的。I-κB 磷酸化誘導(dǎo)I-κB 泛素化和降解，從而使NF-κB移位到細胞核內(nèi)，促使調(diào)節(jié)睡眠的炎癥因子的轉(zhuǎn)錄［23］。鑒于NF-κB在炎癥性疾病病理生理學(xué)中的作用，其在睡眠剝奪下的激活可能是抑郁發(fā)病的重要途徑之一。

3.2 誘導(dǎo)IL-1β 表達 白細胞介素1家族成員在免疫反應(yīng)、炎癥和睡眠中發(fā)揮重要作用。其中，IL-1β是一種促進神經(jīng)炎癥的細胞因子，在先天免疫反應(yīng)中合成和分泌。睡眠剝奪增加了包括兔子、貓、猴子、小鼠、大鼠和人類在內(nèi)的皮層和其他幾個腦區(qū)IL-1β mRNA和蛋白表達水平［24］。LI等［25］研究發(fā)現(xiàn)，降低海馬體中的IL-1β 表達能夠顯著減輕脂多糖誘導(dǎo)的小鼠記憶缺陷、焦慮和抑郁樣行為，并改善其誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。MUELLER 等［26］發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪持續(xù)超過2 d 會顯著抑制成年大鼠和小鼠海馬區(qū)的細胞增殖和神經(jīng)發(fā)生。神經(jīng)發(fā)生受損可能是睡眠剝奪相關(guān)情緒影響的基礎(chǔ)，抑郁癥與海馬區(qū)功能受損和形態(tài)改變有關(guān)。睡眠剝奪可以通過誘導(dǎo)IL-1β的表達來刺激HPA 軸分泌過多的皮質(zhì)激素，抑制海馬區(qū)細胞增殖和神經(jīng)發(fā)生，進而引起與抑郁癥患者相似的癥狀和病理表現(xiàn)［27］。

3.3 促進TNF-α 表達 TNF-α 是腫瘤壞死因子家族中被廣泛研究的成員之一，具有完善的睡眠調(diào)節(jié)功能。TNF-α 是一種多功能細胞因子，由大多數(shù)有核細胞產(chǎn)生，包括神經(jīng)元細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。TNF-α 不僅參與機體的炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)，還能調(diào)控細胞增殖和分化等過程［28］。TNF-α作為一種重要的促炎介質(zhì)，在機體免疫-炎癥協(xié)調(diào)的信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。在大鼠皮層、海馬體和下丘腦中的TNF-α 蛋白水平在光照開始時較高，此外，TNF-α 可以抑制晝夜節(jié)律運動輸出周期故障基因-腦和肌肉芳香烴受體核轉(zhuǎn)運樣蛋白1基因誘導(dǎo)的時鐘基因啟動子的激活，這表明晝夜節(jié)律可以通過TNF-α進行調(diào)節(jié)［29］。在嚙齒動物中，急性睡眠剝奪或長期睡眠限制會增加皮層、海馬體和腦干中TNF-α的表達［30］。CHENG 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α 可增加伴有抑郁行為的BBB 的通透性。BBB 功能障礙會加速炎癥介質(zhì)和外周免疫細胞滲透至中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致行為異常和情緒障礙。采用不同抗炎或免疫調(diào)節(jié)藥物治療可改善抑郁患者的癥狀。臨床試驗已證實了抗TNF-α 化合物在抑郁治療方面的有效性，選擇性TNF-α拮抗劑如英夫利昔單抗和依那西普在特定亞組患者中顯示出良好的抗抑郁作用［32］。

3.4 促進炎癥小體活化 NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥小體是神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵因素，它能夠激活半胱氨酸蛋白酶1（Caspase-1）產(chǎn)生炎癥因子，如IL-1β。LI 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，每天6 h持續(xù)3 周的睡眠剝奪會促進NLRP3 炎癥小體的激活，并增加星形膠質(zhì)細胞中IL-1β 和白介素18 的分泌，這兩種促炎細胞因子參與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)。在重度抑郁癥患者和抑郁癥嚙齒動物模型中，NLRP3、Caspase-1和IL-1β的水平會增加。此外，抑制NLRP3炎癥小體可以改善抑郁癥小鼠模型的抑郁樣行為［34］。MCC950 作為NLRP3炎癥小體的有效特異性抑制劑，可以通過靶向作用于NLRP3 來逆轉(zhuǎn)睡眠剝奪誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細胞活化［35］。慢性睡眠剝奪通過選擇性下調(diào)星形膠質(zhì)細胞5-羥色胺受體2B，刺激嘌呤能離子通道型受體7 增加NLRP3 炎癥小體活化，進而導(dǎo)致抑郁樣行為?？挂钟羲幏魍】梢栽黾有盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3 的活性，同時抑制NLRP3 炎癥小體的激活，避免睡眠剝奪所引發(fā)的神經(jīng)毒性［36］。

綜上所述，睡眠剝奪能夠激活各種炎癥介質(zhì)，誘發(fā)神經(jīng)炎癥，進而影響機體的情緒，這可能是導(dǎo)致抑郁發(fā)生與發(fā)展的重要機制之一。因此，深入研究神經(jīng)炎癥相關(guān)機制對抑郁的防治至關(guān)重要。為降低炎癥反應(yīng)，可以采用相應(yīng)的抗炎藥物來抑制炎癥介質(zhì)的激活。這可能是未來應(yīng)對因睡眠剝奪導(dǎo)致免疫功能受損進而出現(xiàn)抑郁的方法之一。此外，需要重點關(guān)注疾病預(yù)防，強調(diào)正確的睡眠認知，并制定合理的睡眠指導(dǎo)方針以規(guī)范睡眠時間，從而降低抑郁的發(fā)病風(fēng)險。