原發(fā)性失眠靜息態(tài)功能磁共振成像腦功能連接分析方法的研究進(jìn)展

吳菁，馮慧婕，趙亞雄，李俊峰，2，李亭，2

1 長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院放射科，山西 長(zhǎng)治 046099；2 長(zhǎng)治市腦疾病功能影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

原發(fā)性失眠（PI）是指每周至少3 個(gè)夜間出現(xiàn)入睡困難和（或）難以維持睡眠，持續(xù)3個(gè)月以上，患者因睡眠不足和（或）睡眠質(zhì)量不佳無(wú)法恢復(fù)體力導(dǎo)致生理心理上的不適，從而影響正常的工作社交生活［1］。目前臨床上最常使用的治療方式是藥物治療，但其存在較多的不良反應(yīng)，如日間嗜睡、反跳性失眠、認(rèn)知行為損害等，還易造成患者藥物成癮、肝腎代謝功能損害等。因此，探索PI 的發(fā)病機(jī)制，基于機(jī)制進(jìn)行治療顯得尤為重要?；谘跛揭蕾嚕˙OLD）效應(yīng)的功能磁共振成像技術(shù)（fMRI）被廣泛應(yīng)用于記錄大腦神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)［2］。fMRI是一種通過(guò)非侵入性手段來(lái)檢測(cè)大腦活動(dòng)的技術(shù)，可檢測(cè)腦區(qū)發(fā)生神經(jīng)活動(dòng)時(shí)血氧和血流變化，并通過(guò)測(cè)量血流、血氧和氧消耗的關(guān)系來(lái)間接反映腦神經(jīng)活動(dòng)。在沒(méi)有特定任務(wù)刺激的條件下，獲得大腦處于清醒放松狀態(tài)的自發(fā)波動(dòng)的BOLD 信號(hào)稱靜息態(tài)信號(hào)。研究大腦不同區(qū)域間BOLD 信號(hào)的關(guān)聯(lián)程度可以反映大腦的功能連接。通過(guò)分析功能連接的空間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)能探索大腦網(wǎng)絡(luò)。靜息態(tài)功能連接是對(duì)大腦連通性的研究。了解大腦通信過(guò)程可能有助于理解與大腦區(qū)域間異常通信相關(guān)的特定疾?。?］。基于種子點(diǎn)的功能連接、獨(dú)立成分分析、體素鏡像同倫連接（VMHC）分析可以從整體反應(yīng)空間上分析非鄰近的各功能腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)，基于圖論的腦功能分析方法則通過(guò)分析一系列全局和局部屬性指標(biāo)來(lái)計(jì)算大腦連接組的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，動(dòng)態(tài)功能連接分析可反映時(shí)變的功能連接變化，不同的分析方法是否會(huì)影響PI 患者腦區(qū)生物標(biāo)志物的分布仍值得進(jìn)一步探討。為進(jìn)一步研究PI 患者較為一致的易損腦區(qū)，本文對(duì)腦功能連接分析方法進(jìn)行綜述。

1 基于種子點(diǎn)的相關(guān)分析（SCA）

SCA 是選取一個(gè)較小的種子點(diǎn)或感興趣區(qū)（ROI），并找到該ROI 與整個(gè)大腦中所有其他體素的線性相關(guān)性，從而得到一個(gè)基于ROI 的功能連接圖。SCA 在PI 的神經(jīng)生物學(xué)特征研究最多，選取的ROI 有頂葉［4］、枕葉［5］、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）［6］、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）［7］、前扣帶回（ACC）［8］、杏仁核［9］、腦島［10］及丘腦［11］等。此外，還用一些局部功能連接分析指標(biāo)顯示出的異常區(qū)域作為ROI。如HUANG 等［12］使用顯示PI 的功能連接強(qiáng)度減少的大腦區(qū)域作為ROI，來(lái)探索PI 和健康對(duì)照間的功能連接差異。另外兩項(xiàng)研究通過(guò)SCA來(lái)說(shuō)明顯示VMHC異常的大腦區(qū)域與整個(gè)大腦的功能連接變化［7，13］。LIU 等［14］使用度中心度值異常的區(qū)域作為ROI 執(zhí)行SCA。失眠障礙涉及多個(gè)靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)間的連接異常，主要集中于DMN、突顯網(wǎng)絡(luò)（SN）及執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（ECN）。

1.1 DMN DMN 是個(gè)體在靜息狀態(tài)被發(fā)現(xiàn)的自發(fā)活動(dòng)增加的腦區(qū)，而在個(gè)體活動(dòng)時(shí)，這些腦區(qū)會(huì)變得不活躍。它主要與思維漫游、心理活動(dòng)和記憶檢索有關(guān)，涉及的腦區(qū)包括后扣帶回皮質(zhì)（PCC）、楔前葉、mPFC、頂下小葉以及雙側(cè)顳葉皮質(zhì)［15］。多項(xiàng)研究表明，DMN 多個(gè)亞區(qū)的功能連接值下降［8-9，14］。NIE 等［16］發(fā)現(xiàn)，在PI 中，mPFC 與右內(nèi)側(cè)顳葉和左內(nèi)側(cè)顳葉與左下頂葉的區(qū)域間功能連接減少，但功能連接異常模式與臨床特征無(wú)相關(guān)性。而REGEN等［6］發(fā)現(xiàn)，在靜息清醒狀態(tài)下PI 和健康對(duì)照間DMN連通性無(wú)任何差異。實(shí)際上，睡眠連續(xù)性和結(jié)構(gòu)的客觀紊亂與后壓部皮層、海馬和幾個(gè)DMN 節(jié)點(diǎn)間較高的清醒功能連接有關(guān)。LI等［8］將ACC 作為ROI來(lái)探索伴發(fā)抑郁/不伴發(fā)抑郁的失眠患者與健康對(duì)照的功能連接差異，發(fā)現(xiàn)失眠組DMN 的前部（aDMN）和后部（pDMN）間的功能連接顯著降低，而之前研究表明的抑郁癥個(gè)體aDMN-pDMN 存在功能連接損傷，這表明PI 和抑郁癥的部分病理機(jī)制相似，這一發(fā)現(xiàn)可能揭示了情緒調(diào)節(jié)過(guò)程損傷的相關(guān)病理生理機(jī)制。另一方面，有研究顯示DMN 子區(qū)域間的功能連接增加，而當(dāng)有外部刺激時(shí)該現(xiàn)象消失，當(dāng)靜息狀態(tài)下該種連接被激活［5，17］，這似乎在一定程度上驗(yàn)證了失眠的過(guò)度覺(jué)醒假說(shuō)機(jī)制。從生理上的高喚醒狀態(tài)來(lái)看，失眠患者中DMN 內(nèi)功能連接的增加可能解釋了該疾病的自我參考性質(zhì)，表明敏感性和自我意識(shí)的提高，這可能會(huì)影響入睡過(guò)程。盡管有許多關(guān)于DMN 內(nèi)功能連接變化的研究，但由于各樣本量較小，使用的分析、校正方法不同，失眠研究中可用的數(shù)據(jù)還不足以得出關(guān)于其重要性的明確結(jié)論，未來(lái)應(yīng)使用更先進(jìn)的研究方案來(lái)探索DMN 在失眠過(guò)程中的作用。

1.2 SN SN 主要由邊緣腦區(qū)（如杏仁核、腦島、ACC）組成的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)，廣泛參與認(rèn)知過(guò)程，會(huì)持續(xù)不斷地對(duì)外部世界進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并謹(jǐn)慎決定其他腦網(wǎng)絡(luò)對(duì)于新信息與刺激的反應(yīng)以及維持警覺(jué)性和喚醒［18］。SN 活動(dòng)的增加與壓力和覺(jué)醒水平的增加有關(guān)。WANG 等［10］以腦島為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)左腦島與ACC、丘腦的連接增加與抑郁有關(guān)，左腦島與ACC 的連接增加和焦慮特征有關(guān)。另一項(xiàng)研究［19］也證實(shí)了這一點(diǎn)，該研究調(diào)查了失眠患者的腦島功能連接模式，與沒(méi)有睡眠問(wèn)題的健康對(duì)照相比，失眠組的右腦島與左側(cè)中央后回之間的功能連接增加，且與更多的睡眠障礙和焦慮特征相關(guān)，并與執(zhí)行功能評(píng)估中的隨機(jī)誤差呈負(fù)相關(guān)。然而，由于一些限制，包括樣本量小、缺乏PI 診斷的專業(yè)參與者、缺乏睡眠問(wèn)卷等，故必須謹(jǐn)慎考慮以上研究結(jié)果。腦島是大腦皮層的主要中樞，在認(rèn)知和情緒過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。腦島異?？赡苁遣±硇越箲]的標(biāo)志物，而腦島皮層活動(dòng)在整合情緒和身體狀態(tài)方面起著關(guān)鍵作用。該區(qū)域與其他區(qū)域之間的連接模式受損可能導(dǎo)致認(rèn)知、警覺(jué)性和感知功能障礙，以及主觀痛苦和睡眠困難。已有研究表明，SN 內(nèi)功能連接升高與PI 中的焦慮和抑郁特征相關(guān)［7，13］，支持PI 中情緒亢奮的概念。因此，SN 中功能連接的增加可能是PI 中觀察到的情緒和內(nèi)感受性意識(shí)的部分功能底物，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重失眠。參與這些研究的PI 受試者的焦慮和抑郁水平明顯高于HC，且高于臨床臨界值［10，19］。因此，由于兩組之間的功能連接差異未受焦慮和抑郁水平的控制，不能排除SN中功能連接升高是焦慮和抑郁的直接后果，而不是由于PI。但有研究證實(shí)了腦島在PI 患者焦慮特征與睡眠障礙嚴(yán)重程度間的中介作用［20］，提示睡眠問(wèn)題可能會(huì)影響腦島在情緒過(guò)程中的作用，從而導(dǎo)致焦慮和抑郁。

1.3 ECN ECN由一組大腦區(qū)域-背外側(cè)前額皮質(zhì)（dlPFC）、中左腦、中左腦、頂葉、扣帶回（CG）、ACC組成，涉及工作記憶、決策、自上而下的目標(biāo)導(dǎo)向控制過(guò)程［21］，在焦慮癥中處于中心地位［22］。多項(xiàng)研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了連通性降低，ECN 內(nèi)在連通性降低與抑郁、焦慮和失眠后負(fù)面情緒之間的關(guān)系［12-14］。表明ECN 內(nèi)受損的功能連接可能是PI 病因?qū)W的決定性因素。這種連通性受損的模式可能與在這些患者中觀察到的情緒失調(diào)有關(guān)。ECN 內(nèi)的連通性受損可能是PI 中報(bào)告的白天認(rèn)知和記憶障礙的功能基礎(chǔ)。事實(shí)上，在PI中表現(xiàn)出功能連接減少的兩個(gè)ECN 熱點(diǎn)節(jié)點(diǎn)dlPFC 和顳中回，在執(zhí)行功能、決策、工作記憶和注意過(guò)程中起關(guān)鍵作用［23］。這些假設(shè)是推測(cè)性的，因?yàn)檫@些研究從未直接評(píng)估認(rèn)知功能。同時(shí)，這些研究對(duì)結(jié)果校正的統(tǒng)計(jì)選擇保守，因此，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮以上研究結(jié)果。盡管如此，功能連接的結(jié)果與ECN 子區(qū)域間功能連接的減少是認(rèn)知和情緒障礙的功能基礎(chǔ)的觀點(diǎn)大致一致。

總之，從SCA 證據(jù)中可以看出，要得出一個(gè)明確的結(jié)論非常困難。該分析方法在當(dāng)時(shí)只考慮了一個(gè)系統(tǒng)，結(jié)果嚴(yán)格依賴于基于先驗(yàn)假設(shè)的ROI選擇。實(shí)際上，目前大多數(shù)SCA 研究結(jié)果表明，PI 的特征是靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)間彌漫性功能連接變化。

2 圖論分析

圖論分析是基于節(jié)點(diǎn)的分析方法，其涉及兩個(gè)概念表示，節(jié)點(diǎn)（不同的大腦區(qū)域）和邊（不同區(qū)域之間的連接強(qiáng)度）。圖論分析是分析較小空間內(nèi)大量節(jié)點(diǎn)的連接并比較邊的連接的分析方法。小世界網(wǎng)絡(luò)是腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦灾?，它可以被描述為?jié)點(diǎn)在本地高度連接，遠(yuǎn)程連接較少的最優(yōu)網(wǎng)絡(luò)組織。研究發(fā)現(xiàn)，PI 組和HC 組全局拓?fù)涮匦圆町悷o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［24］。然而，另一項(xiàng)研究表明，失眠患者的模塊數(shù)量和層次結(jié)構(gòu)減少，并且網(wǎng)絡(luò)的同類性增加，網(wǎng)絡(luò)模塊化的減少與失眠患者的抑郁情緒間關(guān)系密切。左側(cè)額下回三角區(qū)的節(jié)點(diǎn)效率降低，而右側(cè)梭狀回、額上回、額中回、顳上回、扣帶回等多個(gè)腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)效率升高［25］。但是，這些結(jié)果沒(méi)有經(jīng)過(guò)多重比較校正。此外，MA 等［26］研究認(rèn)為，失眠患者的網(wǎng)絡(luò)密度和整體效率增加，且與白天嗜睡呈正相關(guān)，但局部效率下降與白天嗜睡和失眠嚴(yán)重程度增加有關(guān)，隨后的分析顯示，腦島和前額葉區(qū)域間的功能連接增加。黃偉康等［27］發(fā)現(xiàn)，PI 組較HC 組表現(xiàn)出聚類系數(shù)等網(wǎng)絡(luò)參數(shù)減低，從而反映了大腦網(wǎng)絡(luò)信息整合能力的受損。這些指標(biāo)描述了小世界網(wǎng)絡(luò)，模塊化反映了將大腦網(wǎng)絡(luò)隔離成更小模塊的最佳功能，節(jié)點(diǎn)效率反映了某個(gè)節(jié)點(diǎn)與網(wǎng)絡(luò)中所有其他節(jié)點(diǎn)的信息水平。表明小世界網(wǎng)絡(luò)和節(jié)點(diǎn)中心性指數(shù)的變化存在異質(zhì)性，全球和區(qū)域拓?fù)浜凸δ芙M織存在功能障礙。由于大多數(shù)研究存在方法和統(tǒng)計(jì)缺陷，對(duì)小世界和節(jié)點(diǎn)中心性結(jié)果的解釋也有限。

3 獨(dú)立成分分析

PANG 等［28］采用了獨(dú)立成分分析，這是一種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的探索性方法，能夠發(fā)現(xiàn)不同的多個(gè)靜息狀態(tài)的網(wǎng)絡(luò)，其優(yōu)點(diǎn)是不依賴于先驗(yàn)的ROI 定義來(lái)揭示隱藏因素。與健康對(duì)照組相比，失眠癥患者在任務(wù)負(fù)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)（mPFC、楔前區(qū)、顳下回、小腦和頂上回）內(nèi)部以及兩個(gè)內(nèi)在反相關(guān)網(wǎng)絡(luò)（mPFC 和顳中回；輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和小腦）間的負(fù)相關(guān)性更大。失眠患者的DMN 內(nèi)部以及小腦與DMN（主要包括mPFC 和后扣帶回皮層）間的正相關(guān)性也有所下降。PI 患者的主觀睡眠評(píng)分和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表評(píng)分之間的正相關(guān)性降低，任務(wù)負(fù)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表評(píng)分之間的負(fù)相關(guān)性升高。

ICA可以在個(gè)體水平上進(jìn)行，但群體水平的ICA更適合于評(píng)估群體差異［29］。DONG 等［22］發(fā)現(xiàn)，在PI中，背側(cè)注意網(wǎng)與額頂網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接顯著增加，且與持續(xù)注意力的下降有關(guān)，而aDMN/pDMN間的功能連接下降。LI 等［30］比較了10 個(gè)靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的PI 和健康對(duì)照組的功能連接，假設(shè)兩組之間存在顯著差異，與DONG等［22］的研究結(jié)果相反，PI中右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接減少以及額頂網(wǎng)絡(luò)與右側(cè)顳中葉、枕側(cè)皮質(zhì)之間功能連接減少，分別與PI 持續(xù)時(shí)間和焦慮呈正相關(guān)。程永欣等［31］用ICA 法分析PI患者腦網(wǎng)絡(luò)的變化，發(fā)現(xiàn)DMN、SN、左右側(cè)中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)四個(gè)網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)雙回歸分析發(fā)現(xiàn)PI組的SN與一些腦區(qū)的功能連接增強(qiáng)，這些腦區(qū)包括額下回、額中回、角回、后扣帶回和頂上小葉；PI 患者左側(cè)中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)與顳下回和顳中回之間功能連接減弱；而在DMN 和右側(cè)中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)上未發(fā)現(xiàn)顯著差異。此外現(xiàn)顳下回降低的功能連接與焦慮自評(píng)量表分?jǐn)?shù)顯著正相關(guān)，后扣帶回增加的功能連接與匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)分?jǐn)?shù)顯著正相關(guān)。

由于方法的局限性導(dǎo)致現(xiàn)有ICA 法的研究證據(jù)是異質(zhì)和矛盾的，ICA 的結(jié)果可能會(huì)根據(jù)單次分析中提取的成分而變化。

4 VMHC分析

VMHC 是一種基于靜息態(tài)fMRI 的現(xiàn)代技術(shù)，可測(cè)量?jī)蓚€(gè)半球相應(yīng)區(qū)域的半球間功能連接強(qiáng)度，反映了大腦半球之間的信息交換和整合過(guò)程，并可評(píng)估半球間功能協(xié)同的程度。有研究采用了VMHC，與無(wú)失眠癥狀的健康對(duì)照組相比，有失眠癥狀的健康對(duì)照組在雙側(cè)丘腦、島葉后部、梭狀回和中間扣帶回報(bào)告了更高的VMHC 值［6，16-17，32］。與健康對(duì)照組比較，PI組中ACC、PCC、楔前葉、初級(jí)視覺(jué)皮層、中央前回和視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)（即中央后回）內(nèi)出現(xiàn)了較高的VMHC值，并與積極情緒狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)［6，16-17］。然而，在枕中回、顳中回、DMN和ECN內(nèi)觀察到VMHC值降低［6，16］。值得注意的是，在DAI 等［7］的研究中，使用高斯隨機(jī)場(chǎng)校正VMHC值后組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果表明，在PI 組不僅大腦半球間對(duì)應(yīng)腦區(qū)之間的功能連接會(huì)存在連接異常，還可能出現(xiàn)大量靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)空間組織的半球間功能協(xié)調(diào)紊亂。

5 動(dòng)態(tài)功能連接分析

動(dòng)態(tài)功能連接捕捉了短時(shí)間尺度上的時(shí)變連接，能夠反映腦復(fù)雜功能組織間的變化和聯(lián)系［33］，在神經(jīng)精神疾病識(shí)別方面可以提供更多豐富的信息。動(dòng)態(tài)功能連接分析可以比靜態(tài)功能連接分析提取出更多的在時(shí)間尺度上各腦區(qū)信息交換的動(dòng)態(tài)變化特征。更重要的是，這些動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)特征不是僅由非神經(jīng)活動(dòng)的噪聲擾動(dòng)引起的，而是和許多生理參數(shù)、心理狀態(tài)、甚至病理特征顯著相關(guān)的［34］。因此，動(dòng)態(tài)時(shí)變的功能連接特征可以更進(jìn)一步地用以挖掘疾病和大腦功能連接之間的關(guān)聯(lián)，從而可以更深入揭示疾病的神經(jīng)機(jī)制并提供新的神經(jīng)標(biāo)記物。只有兩項(xiàng)研究應(yīng)用了動(dòng)態(tài)功能連接分析［20-21］。WEI 等［35］經(jīng)過(guò)多重比較校正后，失眠癥患者和對(duì)照組在平均網(wǎng)絡(luò)間功能連接強(qiáng)度方面無(wú)顯著差異。然而，失眠癥患者的前突出網(wǎng)絡(luò)和左ECN 間的功能連接變異性更少。表明失眠癥患者在休息狀態(tài)下，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)間的互動(dòng)靈活性降低。LONG 等［36］研究了睡眠剝奪后老年組和年輕組丘腦的動(dòng)態(tài)連接變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年輕組左側(cè)丘腦和左側(cè)上頂葉皮層之間的功能連接變異性降低，且失眠嚴(yán)重程度指數(shù)與左側(cè)丘腦與左側(cè)上頂葉皮層功能連接的變異性（剝奪后減去剝奪前）呈負(fù)線性相關(guān)。目前應(yīng)用動(dòng)態(tài)功能連接分析方法的失眠研究較少，由于動(dòng)態(tài)功能連接的優(yōu)勢(shì)性，未來(lái)的失眠功能連接研究或許可以著重于這個(gè)分析方法。

PI的各種靜息態(tài)磁共振功能成像分析研究對(duì)于闡述PI 的神經(jīng)生理機(jī)制有一定作用，但目前尚不能總結(jié)出統(tǒng)一結(jié)論。這些研究對(duì)失眠病因機(jī)制進(jìn)行深入分析，顯示其在特定大腦區(qū)域、大腦網(wǎng)絡(luò)的連接異常，這可能是開(kāi)發(fā)失眠新治療靶點(diǎn)的依據(jù)。功能連接研究表明，PI癥狀與過(guò)度覺(jué)醒、顯著性、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和自我參考過(guò)程相關(guān)的大腦區(qū)域的半球內(nèi)和半球間異常相互作用有關(guān)。研究結(jié)果支持了這一假設(shè)，即PI 的特征是大腦功能連接組的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)被破壞，可能導(dǎo)致睡眠、認(rèn)知、情感和記憶的功能下降。未來(lái)應(yīng)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠桨?，通過(guò)縱向觀察、更大的樣本量、嚴(yán)苛的結(jié)果校正方法、客觀睡眠評(píng)估（如使用腦電圖等測(cè)量）來(lái)探討功能連接改變的意義。