鳥苷酸環(huán)化酶激活劑維利西呱在心力衰竭治療中的研究進(jìn)展

聶子凡 李波

心衰是由于多種誘因使心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能發(fā)生異常改變, 致心室收縮和(或)舒張功能障礙, 最終引發(fā)呼吸困難、雙下肢水腫和體力活動受限等相應(yīng)臨床癥狀的綜合征［1］。心衰是各種心源性疾病的晚期或終末階段, 其目前已經(jīng)成為21 世紀(jì)我國發(fā)病率最高的心臟病之一, 有研究統(tǒng)計(jì)年齡≥35 歲的中國成年人口中1.3%(約1370 萬人口)患有心衰［2］；且有統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)心衰和左室功能障礙與老年慢性腎功能不全(chronic kidney disease, CKD)密不可分［3］。心衰的發(fā)病率和該疾病的致死率目前在全球范圍內(nèi)仍逐漸升高, 所以針對心衰的藥物研究是長期的醫(yī)藥熱點(diǎn)。心衰為慢性病,無法根治, 故心衰治療藥物的評價(jià)指標(biāo)集中于減輕心衰患者的臨床癥狀、提高患者生存率以及降低心衰合并癥的發(fā)病率。

早期心衰的治療受限于當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)研究發(fā)展, 采用“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”藥物的聯(lián)合使用, 后續(xù)隨著心衰治療研究的逐漸深入, 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β 受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑及利尿劑等藥物成為了心衰治療的常規(guī)用藥。然而, 通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮抗心衰功效的藥物并不能滿足人們的需要。為了更有效地治療心衰, 同時(shí)提高患者的生存率并逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu), 新型藥物的研究也在不斷深入。一氧化氮(nitric oxide, NO)-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(solubie guanylate cyclase, sGC)-環(huán)磷鳥嘌呤核苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)信號通路被證實(shí)在多種血管疾病病理生理過程中發(fā)揮了重要作用, 此通路的抑制最終導(dǎo)致了內(nèi)皮的損傷、心肌細(xì)胞纖維化以及炎癥的產(chǎn)生等多重病理變化［4］。作用于此信號通路的藥物逐漸被發(fā)掘, sGC 激活劑維利西呱(vericiguat)就是其中之一。維利西呱已于2021 年歐洲心臟協(xié)會(ESC)心衰治療指南中明確納入用于治療慢性心衰患者［5］。維利西呱于2021 年1 月份經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)后在美國上市, 主要用于治療近期心衰失代償經(jīng)靜脈藥物治療后病情穩(wěn)定的射血分?jǐn)?shù)降低(射血分?jǐn)?shù)＜45%)的成人癥狀性慢性心衰患者［6］；2022 年5 月19 日維利西呱獲我國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)在我國國內(nèi)上市。

1 維利西呱作用機(jī)制

近年來, 隨著心衰相關(guān)發(fā)病機(jī)制信號通路的研究逐漸深入, NO-sGC-cGMP 通路被確定是調(diào)節(jié)多個組織和器官穩(wěn)態(tài)的主要信號通路之一；NO 信號的減弱會引發(fā)各種病理變化, 特別是在循環(huán)和呼吸系統(tǒng)中,同時(shí)也會在其他器官如腎、肝或腦中發(fā)生。越來越多的證據(jù)表明, cGMP 不僅能調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的生理功能, 還能調(diào)節(jié)其他多種細(xì)胞類型, 如成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血小板或神經(jīng)元細(xì)胞等。因此, 恢復(fù)cGMP 的濃度可能在各種疾病中具有廣泛的治療潛力［7,8］。在非病理情況下的心血管系統(tǒng), 此通路激活cGMP 最終促進(jìn)了水鈉的排泄、血管的擴(kuò)張, 同時(shí)減輕了心臟前后負(fù)荷并拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用［9］。維利西呱是一種新型的sGC 激活劑, 它通過增多sGC 的產(chǎn)生同時(shí)提高sGC 對NO 的敏感性, 明顯提升心血管系統(tǒng)中cGMP 含量；極大的增強(qiáng)了NO-sGC-cGMP 通路的表達(dá)［10］。維利西呱治療恢復(fù)了心衰患者原本受損的NO-sGC-cGMP 通路, 從而產(chǎn)生多種藥理作用, 包括改善心臟和血管功能, 減少促纖維化和炎癥通路［11］。通過增加cGMP, 維利西呱還被推測可誘導(dǎo)血管舒張, 改善血管張力和調(diào)節(jié)心肌功能障礙。心衰患者的病死率與腎小球?yàn)V過率的下降有密切關(guān)系, CKD 的重要病理過程是內(nèi)皮炎癥導(dǎo)致腎單位功能發(fā)生障礙, 腎小球?yàn)V過率降低, NO-sGC-cGMP 途徑受損導(dǎo)致腎單位傳入和傳出小動脈失去正常功能, 導(dǎo)致腎單位壞死、纖維化,從而加重腎小球?yàn)V過率下降［12］, 導(dǎo)致心衰患者病死率升高。維利西呱提高sGC 濃度, 催化更多的第二信使cGMP 的合成, cGMP 與心肌細(xì)胞及腎單位內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)相互作用后, 不僅改善了患者心衰癥狀, 同時(shí)保護(hù)了患者腎單位, 抑制了心衰及腎衰的進(jìn)一步加重。心功能不全和腎功能不全是常見且相互影響的并存疾病, 維利西呱有望改善心衰患者的心肌和內(nèi)皮功能, 使其在治療心衰的同時(shí)保護(hù)了腎功能。

2 維利西呱治療心衰的相關(guān)研究

2.1 針對維利西呱進(jìn)行的的基礎(chǔ)研究 Follmann 等［10］使用過量表達(dá)sGC 的大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究, 進(jìn)行重組細(xì)胞系等相關(guān)實(shí)驗(yàn)后結(jié)果顯示, 維利西呱給藥濃度越高,導(dǎo)致大鼠體內(nèi)sGC 的升高越明顯, 此藥物在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)導(dǎo)致sGC 升高的這種效應(yīng)可被sGC 抑制劑完全阻斷。此實(shí)驗(yàn)證明了維利西呱具有強(qiáng)效的sGC 激動劑的特征。且本實(shí)驗(yàn)的大鼠后續(xù)通過取材檢測其心臟相關(guān)指標(biāo)得出結(jié)論, 通過對比維利西呱與合成的sGC 激動劑在適宜濃度下的效果, 維利西呱以濃度依賴的特征降低了大鼠的冠狀動脈灌注壓。本實(shí)驗(yàn)并且通過在高血壓、心衰和腎臟疾病等疾病的大鼠動物模型中進(jìn)行其他體內(nèi)研究表明, 維利西呱劑量依賴的抗纖維化和器官保護(hù)特性與sGC 刺激物的作用模式一致。這些研究結(jié)果表明, 維利西呱能在高血壓、心衰和腎臟疾病中發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、改善心功能、降低病死率等效能, 證實(shí)其對治療與心衰及相關(guān)并發(fā)癥具有有益作用［10］。

2.2 針對維利西呱進(jìn)行的臨床研究 2013 年開始的SOCRATES-PRESERVED 研究中共納入了632 例射血分?jǐn)?shù)正常的心衰(HFpEF) 患者［13］, 將他們隨機(jī)分組進(jìn)行對照研究, 將實(shí)驗(yàn)開始12 周后患者的N 末端B 型利鈉肽前體(NT-proBNP) 和超聲心動圖左心房容積(LAV)水平較正常人水平的改變程度作為主要事件終點(diǎn), 并通過堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷 (KCCQ)和歐洲五維度健康量表(EQ-5D)評估患者后續(xù)的生活質(zhì)量, 此實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果表明維利西呱藥效良好, 相比于安慰劑組, 大多數(shù)HFpEF 患者在12 周時(shí)NT-proBNP和 LAV 未產(chǎn)生有效改變［13］, 使HFpEF 患者的生活質(zhì)量得到改善。SOCRATES-PRESERVED 研究為后續(xù)的VICTORIA 研究［14］即維利西呱Ⅲ期臨床研究打下基礎(chǔ)。VICTORIA 研究于2016 年啟動, 發(fā)布于JACC:Heart Failure 雜志, 研究評估了維利西呱對NT-proBNP連續(xù)變化的影響, 以及NT-proBNP 變化與主要終點(diǎn)(心血管死亡或心衰住院)之間的關(guān)系, 探討了維利西呱的療效與NT-proBNP 變化之間的關(guān)聯(lián)。此研究納入5050 例左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜45%并在6 個月內(nèi)心衰失代償后住院治療患者, 這些患者和(或)3 個月內(nèi)靜脈予以利尿劑且體內(nèi)利鈉肽水平較正常有所升高。這些患者中有4805 例進(jìn)行了隨機(jī)分組, 并在研究的第16、32、48 和96 周時(shí)分別測量NT-proBNP。研究重點(diǎn)評估了第16 周時(shí)NT-proBNP 變化與主要終點(diǎn)(心血管死亡或心衰住院)之間的關(guān)系。通過聯(lián)合建模和多種分析方法, 與治療組進(jìn)行對比, 評估NT-proBNP 的變化和主要終點(diǎn)之間的關(guān)系。結(jié)果顯示,維利西呱的應(yīng)用與主要終點(diǎn)存在明顯的治療交互作用,其中NT-proBNP 最高四分位數(shù)(＞5314 pg/ml)部分的患者獲益較少。隨后對作為連續(xù)變量的NP 數(shù)據(jù)的評估表明, NT-proBNP 水平4000 pg/ml 時(shí), 維利西呱對主要終點(diǎn)的兩個組成部分的獲益均得到放大, NT-proBNP水平＜8000 pg/ml 的86%研究人群中, 這種復(fù)合終點(diǎn)的降低得到了擴(kuò)展。兩個治療組的NT-proBNP 水平都出現(xiàn)了明顯和持續(xù)的下降。第16 周后, 與安慰劑相比,維利西呱NT-proBNP 水平下降更多。研究結(jié)論：在HFrEF 惡化的患者中, 與安慰劑相比, 維利西呱明顯降低了NT-proBNP 水平；這種變化與主要終點(diǎn)輕度相對改善有關(guān)。VICTORIA 研究肯定了維利西呱在治療心衰失代償期高風(fēng)險(xiǎn)患者中的應(yīng)用。

2.3 針對維利西呱進(jìn)行的網(wǎng)狀Meta 分析 賈曉艷等［15］采用網(wǎng)狀Meta 分析的方法比較了多種近年來新型口服型sGC 激動劑治療心衰的療效和安全性。搜集了可溶性sGC 激動劑治療心衰相關(guān)的隨機(jī)對照研究(RCT), 分析設(shè)定的檢索時(shí)限為建庫至2021 年5 月, 最終納入8 項(xiàng) RCT 均為雙盲、隨機(jī)、多中心的臨床研究,其中3 項(xiàng)RCT 中的藥物為利奧西呱, 4 項(xiàng)為維利西呱,1 項(xiàng)為普拉西呱。將上述3 種藥物的11 個劑量組及1 個安慰劑組共12 項(xiàng)干預(yù)措施納入分析, 其中有2 項(xiàng)雙臂研究(設(shè)置2 個干預(yù)組), 2 項(xiàng)3 臂研究, 2 項(xiàng)4 臂研究, 2 項(xiàng)5 臂研究, 最終分析結(jié)果如下。心血管死亡和因心衰住院復(fù)合事件率：與安慰劑相比, 3 種sGC激動劑對降低心衰患者的心血管死亡率和因心衰住院復(fù)合事件率的影響均無顯著差異(P＞0.05), 但與其他兩種藥物相比, 維利西呱10 mg/d 降低心血管死亡率的能力較強(qiáng)。心血管死亡率：在降低心血管死亡率方面維利西呱 5 mg/d 最有效。安全性指標(biāo)：與安慰劑相比,3 種sGC 激動劑的11 種劑量不同的使用方法在嚴(yán)重不良事件、急性腎損傷和癥狀性低血壓等發(fā)生率方面均無顯著差異(P＞0.05), 說明3 種sGC 激動劑安全性均良好［15］。此網(wǎng)狀Meta 分析的結(jié)果顯示, 綜合考慮了降低心血管死亡和因心衰住院復(fù)合事件率、因心衰住院率、心血管死亡率以及全因死亡率方面后, 最滿足以上條件的是維利西呱10 mg/d。維利西呱 10 mg/d 不僅在降低心衰患者因心衰住院率方面有良好的療效, 且安全性和耐受性良好, 與其他劑量和劑型的sGC 激動劑相比較, 僅維利西呱10 mg/d 能降低心衰的主要心血管事件發(fā)生率［16］。

3 維利西呱治療心衰合并慢性腎衰的相關(guān)研究

在心衰患者的多個臟器中, 血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥導(dǎo)致其功能障礙, NO 生物利用度降低和cGMP 缺乏,最終進(jìn)一步損害冠狀動脈灌注和腎臟微循環(huán), 形成CKD［16］。在Stasch 等［17］的研究中, 采用了維利西呱作為sGC 刺激劑, 在實(shí)驗(yàn)性CKD 模型中維利西呱顯示了對腎靶器官損傷的保護(hù)作用。值得注意的是, 維利西呱在CKD 模型中的作用幾乎獨(dú)立于CKD 的潛在原因。研究者使用維利西呱作用于腎單位數(shù)量減少、惡性高血壓、免疫誘導(dǎo)的腎小球腎炎, 并在最終作用于糖尿病腎病的模型。刺激sGC 和隨后產(chǎn)生的cGMP 是維持腎功能的一個重要的共同途徑, 獨(dú)立于CKD 的初始潛在原因, 維利西呱的治療使用被證明具有廣泛的抗纖維化和抗蛋白尿作用。此外, 在CKD 和心腎綜合征等不同類型病理生理的體內(nèi)模型中, sGC 激活劑也能夠保護(hù)和改善生理腎功能?？傊? 在基于腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷的指導(dǎo)方針基礎(chǔ)上, sGC 激活劑維利西呱可能為CKD 患者提供治療益處［18］。此外, 在VICTORIA 研究中［18］, 對比維利西呱組和安慰劑組分別作用于腎功能不全的患者后, 最終研究發(fā)現(xiàn)在腎小球?yàn)V過率＞30 ml/min 的CKD 患者中, 維利西呱組的終點(diǎn)事件(心衰合并腎衰死亡)人數(shù)比例明顯低于安慰劑組。這些研究均證實(shí)了維利西呱治療心衰合并腎衰的功效, 維利西呱的腎臟獲益目前已得到初步的證實(shí), 同時(shí)維利西呱治療腎衰較常規(guī)藥物降低了患者高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn), 隨著相關(guān)研究不斷深入, 維利西呱在腎衰的應(yīng)用將有廣闊前景。

4 維利西呱的應(yīng)用展望

心衰是一項(xiàng)重大的全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn), 它不僅引發(fā)高發(fā)病率和死亡率, 而且還對各國造成重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)估計(jì), 只有50%的患者能在最初診斷后存活5 年以上。正如2013 年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會指南中所闡述的那樣, “未來的研究將需要關(guān)注新的藥物療法, 特別是針對住院的心衰”［19］。維利西呱是一種更有效的sGC 刺激劑, 優(yōu)化至口服1 次/d, 用于慢性心衰的治療。維利西呱除了其血管擴(kuò)張?zhí)匦酝? 臨床前模型中的低劑量sGC 刺激也被證明具有直接的抗纖維化作用, 在沒有任何血流動力學(xué)影響的情況下改善心肌重塑。與其他sGC 刺激劑對比的臨床前和臨床研究表明, 維利西呱非常適合作為慢性心衰藥物開發(fā),基于其直接的血管舒張?zhí)匦? 以及其靶向心肌順應(yīng)性、舒張功能、內(nèi)皮功能以改善心衰患者的血管調(diào)節(jié)、心室-動脈耦合和心臟儲備［20］。

正如前文試驗(yàn)結(jié)果所述, 臨床研究支持維利西呱作為射血分?jǐn)?shù)下降或近期惡化的心衰患者附加治療的有效性和安全性。基線NT-proBNP＜ 8000 pg/ml 的患者能從增加使用維利西呱中獲益最大。最近更新的ESC心衰指南支持在有指導(dǎo)方針的藥物治療后(guidelinedirected medical therapy, GDMT)心衰惡化的射血分?jǐn)?shù)下降心衰患者中使用維利西呱。對于心衰惡化的患者,盡管處于最佳GDMT, 或不能耐受傳統(tǒng)GDMT 的患者,也可考慮使用維利西呱。最新的網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果也證實(shí)了, 維利西呱10 mg/d 在降低心衰患者因心衰住院率方面有良好的療效, 其他劑量和劑型的sGC 激動劑不能降低心衰的主要心血管事件發(fā)生率［15］, 這為維利西呱的臨床合理使用提供了科學(xué)的數(shù)據(jù)分析支持。維利西呱于2021 年1 月獲得FDA 批準(zhǔn), 用于降低有癥狀的慢性心衰和射血分?jǐn)?shù)＜45%的成年人在門診需要靜脈利尿劑或因心衰住院后發(fā)生心衰住院或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。維利西呱克服了目前治療的許多問題, 如療效逐漸下降, 藥物劑量依賴的耐受性, 以及由于缺乏特異性而產(chǎn)生的脫靶效應(yīng), 并且維利西呱不會增加電解質(zhì)紊亂或腎損害的風(fēng)險(xiǎn), 這被認(rèn)為是一個主要的優(yōu)勢［21］。在VICTORIA 研究中［18］, 維利西呱組心衰合并腎衰死亡比例明顯低于安慰劑組, 這也為慢性心衰合并腎衰的治療提供了研究支持。

維利西呱已進(jìn)入最新版的ESC 和美國心臟協(xié)會(ACC)心衰治療的指南, 目前2022 年中國慢性心衰加重患者的綜合管理專家共識也引入了維立西呱, 在共識中規(guī)定了維利西呱使用的相關(guān)內(nèi)容。目前維利西呱適應(yīng)證：維利西呱適用于治療慢性心衰患者［紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級或LVEF＜45%］,在因心衰住院或靜脈應(yīng)用利尿劑治療后, 用以降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。維利西呱具體使用劑量：起始劑量為2.5 mg/d、第2 周將劑量上調(diào)至5 mg/d、第4 周將劑量上調(diào)至10 mg/d, 此后每4 周對患者血壓與臨床癥狀進(jìn)行評估調(diào)整用量。目前維利西呱在我國的臨床應(yīng)用中還不夠廣泛, 許多研究尚受納入研究數(shù)量的限制, 上述結(jié)論需進(jìn)一步開展更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的研究加以驗(yàn)證。隨著更多維利西呱應(yīng)用研究展開, 維利西呱在我國未來的臨床使用中會更加系統(tǒng)和科學(xué), 在心衰及其合并癥的治療中為患者提供更多的選擇。