基于臨床-病理-超聲特征構(gòu)建評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效的列線圖模型

陳露文,曾慧,雷敏（江西省贛州市腫瘤醫(yī)院,江西 贛州 341000）

乳腺癌（BC）是發(fā)生于女性群體的常見惡性腫瘤疾病，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年新發(fā)BC例數(shù)已超30萬，嚴(yán)重危害我國(guó)女性的身體健康[1]。由于BC腫瘤類型和分期較多，且轉(zhuǎn)移和侵襲能力強(qiáng)，導(dǎo)致了BC預(yù)后差和死亡率高[2]。臨床研究[3]表明，早期乳腺癌臨床治愈率高，且5年生存率高達(dá)99%，但晚期BC患者5年生存率不足30%。超聲應(yīng)用于乳腺癌診斷上具有安全、無創(chuàng)、無輻射、顯像清晰和準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)狀況等特點(diǎn)，也是初步評(píng)估腫塊是否惡性的首選方法之一[4]。開展NAC可以在手術(shù)前對(duì)腫瘤進(jìn)行降期，并獲取腫瘤對(duì)特定藥物的敏感性和抗藥性信息，為后續(xù)治療方案提供方向[5]。有關(guān)研究[6]表明，開展NAC對(duì)BC患者臨床有效性可達(dá)60%-90%，而非NAC僅為58%。但是，NAC也會(huì)導(dǎo)致對(duì)化療藥物不敏感的患者無法準(zhǔn)確評(píng)估，錯(cuò)失最佳救治窗口，從而降低后續(xù)臨床療效。國(guó)內(nèi)有關(guān)超聲特征結(jié)合臨床病理評(píng)估乳腺癌NAC療效，構(gòu)建相應(yīng)療效風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型的文獻(xiàn)較少，所以開展此研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料和分組

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021年版）》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)乳腺超聲檢查。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②相關(guān)資料齊全；③術(shù)前已接受乳腺超聲檢查；④未接受抗腫瘤治療者；⑤在我院行NAC且治療周期均為4-6周；⑥患者和家屬知情并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤、自身免疫缺陷性疾病等；②合并重要臟器（心、肝、腎等）功能不全者；③有免疫抑制劑使用史者；④男性乳腺癌患者。

1.1.4 分組：回顧性分析2021年6月-2023年3月我院100例行NAC的BC患者相關(guān)資料，按照7∶3比例分為建模集和驗(yàn)證集。并根據(jù)經(jīng)過NAC治療后患者療效分為有效組（n=49）和無效組（n=21）。

1.2 資料收集和方法

1.2.1 相關(guān)資料收集 收集資料包括年齡、BMI、月經(jīng)情況、NAC方案、淋巴結(jié)情況、TNM分期、分化程度、組織學(xué)分級(jí)、免疫組化檢查，超聲特征資料等[3]。

1.2.2 NAC療效判定 參考《實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）》[8]，完全緩解：患者病灶完全消失，部分緩解：患者病灶縮小30%以上，疾病穩(wěn)定：患者病灶縮?。?0%或者病灶長(zhǎng)徑增加＜20%，疾病進(jìn)展：出現(xiàn)新病灶或者病灶長(zhǎng)徑增加＞20%。本研究評(píng)估患者NAC療效為：有效=完全緩解+部分緩解；無效=疾病穩(wěn)定+疾病進(jìn)展。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以（n）表示，行χ2檢驗(yàn)；正態(tài)性分布的計(jì)量資料用表示，行t檢驗(yàn)；單因素和多因素回歸分析BC患者NAC療效的獨(dú)立影響因素；采用R軟件構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型；繪制ROC曲線評(píng)估模型的預(yù)測(cè)價(jià)值；使用H-L檢驗(yàn)判斷模型的擬合優(yōu)度。結(jié)果均以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者相關(guān)資料分析 單因素分析結(jié)果提示，患者病灶大小、側(cè)方聲影、血流分級(jí)、腫塊形狀、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、ER、PR和HER-2在組間差異比較中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 有效組和無效組相關(guān)資料比較[n(%),]

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2.2 影響患者NAC療效的多因素Logistic分析 將表1中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行因素賦值，以患者療效為二分類結(jié)局，見表2。將賦值因素代入二元Logistic回歸分析中，其結(jié)果顯示，患者病灶大小、側(cè)方聲影、血流分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、ER、PR和HER-2均為BC患者NAC療效的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表3。

表2 因素賦值表

表3 影響B(tài)C患者NAC療效的多因素Logistic分析

2.3 超聲特征模型、臨床-病理模型及聯(lián)合模型構(gòu)建 超聲特征包含3個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子：病灶大小、側(cè)方聲影、血流分級(jí)（均P＜0.05）；臨床-病理模型包含5個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、ER、PR和HER-2（均P＜0.05）?；谂R床-病理-超聲特征的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子相結(jié)合，采用多因素Logistic回歸分析，構(gòu)建出聯(lián)合模型。運(yùn)用R軟件生成列線圖，見圖1。

圖1 BC患者NAC療效風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型

2.4 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建 通過ROC曲線分析顯示，聯(lián)合模型相對(duì)于臨床模型和超聲特征模型具有更高的診斷價(jià)值，見圖2和圖3。建模集ROC聯(lián)合模型的AUC為0.967（95%CI為0.930-1.000），其敏感度為95.2%，特異度為91.8%；驗(yàn)證集聯(lián)合模型AUC為0.955（95%CI為0.913-0.997），其敏感度為92.2%，特異度為89.7%。

圖2 建模集ROC曲線

圖3 驗(yàn)證集ROC曲線

2.5 對(duì)聯(lián)合模型的驗(yàn)證 建模集與驗(yàn)證集分別經(jīng)H-L擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，結(jié)果顯示分別為χ2=5.042，P=0.655（建模集），χ2=4.392，P=0.355（驗(yàn)證集），提示該模型預(yù)測(cè)患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的概率與實(shí)際概率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，擬合度較好，預(yù)測(cè)價(jià)值高。聯(lián)合預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)圖中，校準(zhǔn)曲線貼近標(biāo)準(zhǔn)曲線，提示該模型校準(zhǔn)一致性較好，見圖4和圖5。

圖4 建模集聯(lián)合模型校準(zhǔn)圖

圖5 驗(yàn)證集聯(lián)合模型校準(zhǔn)圖

3 討論

術(shù)前開展新輔助化療可以幫助縮小乳腺腫瘤體積，有利于手術(shù)根除和提高預(yù)后效果[9]。但如果患者接受新輔助化療效果不佳，不僅會(huì)延后手術(shù)時(shí)間，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和惡化，化療藥物帶來的副作用和出現(xiàn)耐藥性也會(huì)影響臨床預(yù)后[10]。因此，若是能在開展NAC前便能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)出NAC療效，既避免了不應(yīng)有的藥物毒性反應(yīng)，也能制定出臨床個(gè)體化治療方案[11]。

本研究結(jié)果提示，存在病灶大，無側(cè)方聲影，血流豐富，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，中低分化程度，以及ER、PR和HER-2為陽性的BC患者行NAC治療難以取得較好療效。筆者分析原因可能存在以下幾點(diǎn)：①體積較大的乳腺腫瘤一般已進(jìn)展至疾病晚期，癌細(xì)胞侵襲淋巴系統(tǒng)或轉(zhuǎn)移其他部位風(fēng)險(xiǎn)更高，患者術(shù)前行NAC恐難以獲益[12]。本研究中資料顯示，無效組平均病灶大小顯著大于有效組，與既往研究[13]相符。②有側(cè)方聲影，腫瘤邊緣形成銳利的界限，提示腫瘤可能是非浸潤(rùn)性的，周圍組織未被侵襲。李鑫焱[14]等學(xué)者的研究表明，側(cè)方聲影是NAC療效的重要預(yù)測(cè)因素（OR=4.892，95%CI:1.306-18.329），與本研究結(jié)果一致。③腫瘤血流豐富說明腫瘤組織具有高度的血管密度和血管增生，不僅增加了腫瘤代謝活性和增殖速度，血液循環(huán)還為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和逃逸提供通道[15]。④淋巴結(jié)之間具有連接和傳導(dǎo)功能，乳腺癌細(xì)胞借助淋巴系統(tǒng)迅速擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，而中低分化程度的腫瘤增殖快，易轉(zhuǎn)移且惡性程度高，因此腫瘤細(xì)胞難以完全清除并加大復(fù)發(fā)的可能性，影響患者療效[16]。⑤ER和PR陽性表達(dá)提示癌細(xì)胞具有依賴激素生長(zhǎng)的特征，應(yīng)采取內(nèi)分泌治療（雌激素阻斷劑或拮抗劑），行NAC療效難以獲益。HER-2陽性提示需采用抑制HER-2通路的靶向藥（曲妥珠單抗）方案。且ER、PR和HER-2表達(dá)陽性的癌細(xì)胞更容易向周邊結(jié)締組織浸潤(rùn)，誘發(fā)周圍纖維結(jié)締組織增生及淋巴細(xì)胞反應(yīng)[17]。

綜上所述，基于患者病灶大小、側(cè)方聲影、血流分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、ER、PR和HER-2構(gòu)建出臨床特征模型與臨床-病理結(jié)合的聯(lián)合模型具備更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，可在開展NAC前便能較為準(zhǔn)確地評(píng)估該方案的適應(yīng)性和療效。