Nips 評(píng)分聯(lián)合血清CRP、降鈣素原、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)新生兒化膿性腦膜炎預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

徐晶磊 周靜 吳锫泥

化膿性腦膜炎是由各種化膿性細(xì)菌引起的腦膜炎癥，新生兒化膿性腦膜炎（neonatal purulent meningitis，NPM）常見(jiàn)于出生后第1 個(gè)月內(nèi)[1]。早期診斷及有效干預(yù)是治療NPM 的關(guān)鍵，可有效控制患兒病情發(fā)展，改善病情嚴(yán)重程度。NPM 治療方案的制定取決于患兒的病情嚴(yán)重程度，因而準(zhǔn)確且快速的評(píng)估對(duì)患兒治療有重要意義[2]。頭痛是化膿性腦膜炎的典型癥狀，但由于新生兒表達(dá)能力有限，采用新生兒疼痛量表（neonatal infant pain scale，Nips）可有效輔助臨床醫(yī)師進(jìn)行新生兒疼痛程度評(píng)估[3]。腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)是評(píng)估NPM 病情程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但其檢測(cè)耗時(shí)較長(zhǎng)，時(shí)效性較差，C 反應(yīng)蛋白（c-reactive protein，CRP）、降鈣素原是臨床常用于評(píng)估感染性疾病嚴(yán)重程度的即時(shí)指標(biāo)[4-5]，具有較高的靈敏度。本研究探討Nips 評(píng)分聯(lián)合CRP、降鈣素原、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)NPM 預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2015 年1 月至2021 年1 月寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的NPM 患兒70 例，以中樞神經(jīng)感染程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)將0～26 分作為輕癥感染組，27～39 分為重癥感染組[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合化膜性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有先天性傳染疾病；先天性血液系統(tǒng)障礙；先天畸形；合并其他嚴(yán)重炎癥。輕癥感染組45 例，其中男25 例，女20 例，8～10（9.32±0.24）d，胎齡37～38.5（37.65±0.26）周，出生體重2 360～3 493.3（2 926.67±263.54）g。重癥感染組25 例，其中男17 例，女8 例，8～10（9.41±0.27）d，胎齡37～38.2（37.67±0.25）周，出生體重2 358.6～3 475（2 916.85±259.62）g。兩組患兒一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：2023 研第039 號(hào)），患兒家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 Nips 評(píng)分方法 收集兩組患兒治療前及治療后3 d 的Nips 評(píng)分。Nips 包含面部表情（0～1分）、哭鬧（0～2 分）、呼吸形態(tài)（0～1 分）、手臂（0～1分）、腿（0～1 分）、覺(jué)醒狀態(tài)（0～1 分）等6 個(gè)方面[8]。分?jǐn)?shù)越高，說(shuō)明患兒疼痛越劇烈。

1.2.2 治療方法 兩組患兒均行對(duì)癥支持治療及抗生素治療。對(duì)癥支持治療包括呼吸支持、維持水電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持、控制驚厥發(fā)作、防治低血糖等。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室體液標(biāo)本細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗(yàn)，經(jīng)驗(yàn)性選擇合理抗生素進(jìn)行治療。

1.2.3 病原菌分布及藥敏檢測(cè) 記錄NPM 患兒總體病原菌分布及藥敏結(jié)果。參考臨床檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)流程，無(wú)菌采集兩組患兒腦脊液，接種于沙氏培養(yǎng)基進(jìn)行真菌培養(yǎng)[9]。采用法國(guó)生物梅里埃有限公司VITEK-32全自動(dòng)微生物分析儀進(jìn)行菌種分離鑒定，若同一患兒送檢樣本檢出同種細(xì)菌，分析時(shí)應(yīng)刪除重復(fù)株。藥敏試驗(yàn)采用紙片瓊脂擴(kuò)散法，參考美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室第31 版標(biāo)準(zhǔn)作結(jié)果判定[10]。

1.2.4 血清學(xué)及腦脊液相關(guān)指標(biāo)檢查 以兩組患兒清晨空腹靜脈血為檢測(cè)標(biāo)本，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)治療前及治療后3 d 的血清CRP、降鈣素原水平。采用美國(guó)貝克曼au2700 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)治療前及治療后3 d 的腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.2.5 預(yù)后評(píng)估 采用門診隨訪方式，每2 周隨訪1 次，隨訪1 年，截至2022 年1 月。將血常規(guī)、降鈣素原、腦脊液檢測(cè)均正常，且于后期隨訪中未見(jiàn)其他異常的52 例患兒判定為預(yù)后良好，納入預(yù)后良好組。將血常規(guī)、降鈣素原、腦脊液檢測(cè)好轉(zhuǎn)或正常，但后期隨訪中可見(jiàn)發(fā)育遲緩、聽(tīng)視力異常、腦癱、癲癇的18 例患兒判定為預(yù)后不良，納入預(yù)后不良組。比較預(yù)后良好組和預(yù)后不良組患兒治療前、治療3 d Nips 評(píng)分、血清學(xué)及腦脊液相關(guān)指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用ROC 曲線分析Nips 評(píng)分、血清CRP、降鈣素原、腦脊液指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NPM 預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NPM 患兒病原菌分布及藥敏結(jié)果 （1）病原菌分布：NPM 患兒經(jīng)血液病原菌檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)26 株菌株，其中革蘭陽(yáng)性菌14 株（53.85%），包括金黃色葡萄球菌9 株，屎腸球菌4 株，B 族鏈球菌1 株；革蘭陰性菌12 株（46.15%），包括流感嗜血桿菌2株，大腸埃希菌10 株。（2）藥敏結(jié)果：金黃色葡萄球菌對(duì)頭孢他啶耐藥率為77.78%（7/9），對(duì)阿米卡星耐藥率為88.89%（8/9），無(wú)一例患兒對(duì)環(huán)丙沙星耐藥。大腸埃希菌對(duì)氨芐西林、阿洛西林、頭孢他啶耐藥率較高，分別為8 株（80.00%）、7 株（70.00%）、10 株（100.00%），對(duì)亞胺培南、氧氟沙星、環(huán)丙沙星耐藥率較低，分別為4 株（40.00%）、3 株（30.00%）。

2.2 兩組患兒治療前后Nips 評(píng)分、血清學(xué)及腦脊液相關(guān)指標(biāo)比較 重癥感染組治療前后Nips 評(píng)分、血清CRP、降鈣素原水平、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于輕癥感染組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患兒治療后血清CRP、降鈣素原水平、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒治療前后Nips 評(píng)分、血清CRP、降鈣素原水平及腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

2.3 Nips 評(píng)分、血清CRP、降鈣素原水平、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)NPM 病情程度的評(píng)估價(jià)值 Nips 評(píng)分、血清CRP、降鈣素原水平、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)評(píng)估NPM 病情程度均有一定價(jià)值（均P＜0.05），4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的AUC、靈敏度均高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，但特異度較低，見(jiàn)圖1、表2。

圖1 Nips 評(píng)分、血清CRP、降鈣素原水平、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NPM 病情的評(píng)估價(jià)值

表2 Nips 評(píng)分、血清CRP、降鈣素原水平及腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)NPM 病情的評(píng)估價(jià)值

2.4 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組治療前后Nips 評(píng)分、血清學(xué)及腦脊液相關(guān)指標(biāo)比較 經(jīng)隨訪，70 例NPM 患兒納入預(yù)后良好組52 例，納入預(yù)后不良組18 例。預(yù)后良好組和預(yù)后不良組治療后的Nips 評(píng)分、血清CRP、降鈣素原水平及腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。預(yù)后良好組治療后的Nips 評(píng)分、血清CRP、降鈣素原及腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于預(yù)后不良組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見(jiàn)表3。

表3 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組治療前后Nips 評(píng)分、血清學(xué)及腦脊液相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 Nips 評(píng)分、血清CRP、降鈣素原水平及腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)NPM 預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 Nips 評(píng)分、血清CRP、降鈣素原水平、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)均對(duì)NPM 預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值（均P＜0.01）。4 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NPM 預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的AUC、靈敏度均高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，但特異度較低，見(jiàn)表4、圖2。

圖2 Nips 評(píng)分、血清CRP、降鈣素原水平及腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)NPM 預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

表4 Nips 評(píng)分、血清CRP、降鈣素原水平及腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)NPM 預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

NPM 是新生兒時(shí)期發(fā)生的一種感染性疾病，其發(fā)病率高且預(yù)后較差，常有智力發(fā)育遲緩、癲癇、失聰?shù)群筮z癥的發(fā)生，對(duì)患兒家庭及社會(huì)整體健康發(fā)展均有較大的不良影響[11-12]。雖然對(duì)重癥新生兒的治療水平已大幅提高，但作為一種破壞性極強(qiáng)的疾病，NPM 對(duì)發(fā)育大腦造成的損傷易導(dǎo)致幸存患兒仍有較高神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥及其他終生損傷的風(fēng)險(xiǎn)[13]。及時(shí)對(duì)癥支持治療及抗菌治療是緩解患兒癥狀，改善患兒預(yù)后的關(guān)鍵，因而準(zhǔn)確評(píng)估病情對(duì)臨床有效治療意義重大。腦脊液檢測(cè)因抽取操作相對(duì)困難，易引起感染等并發(fā)癥，且其檢測(cè)時(shí)效具有滯后性，在臨床評(píng)估病情時(shí)應(yīng)用價(jià)值受限。既往有諸多學(xué)者證實(shí)了各類血液炎性指標(biāo)對(duì)化膿性腦膜炎的臨床評(píng)估價(jià)值[14-15]。本研究在此前研究的基礎(chǔ)上，聯(lián)合Nips 評(píng)分，分析Nips 評(píng)分聯(lián)合血清降鈣素原、CRP 及腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)NPM 病情評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。

降鈣素原是由甲狀腺分泌的一種糖蛋白物質(zhì)，正常情況下在機(jī)體血清中的水平較低，在機(jī)體發(fā)生感染時(shí)其水平可在短時(shí)間內(nèi)急劇升高，能在一定時(shí)間內(nèi)保持在高水平，說(shuō)明在機(jī)體受到細(xì)菌或真菌感染時(shí)，降鈣素原水平可有特異性改變，與炎癥反應(yīng)程度有關(guān)[16-17]。李祥麗等[18]的研究也提出降鈣素原在化膿性腦膜炎的早期診斷及病情變化評(píng)估中具有較好的臨床價(jià)值。CRP 是一種急性時(shí)相蛋白，在機(jī)體受到創(chuàng)傷或感染時(shí)，水平急劇上升，其水平變化可隨著機(jī)體感染程度而改變[19]。本研究結(jié)果顯示，輕癥感染組患兒血清降鈣素原、CRP 水平均低于重癥感染組患兒，提示兩者與NPM 病情發(fā)展有較大聯(lián)系。ROC曲線分析中顯示，血清CRP、降鈣素原在評(píng)估NPM病情中具有較好的價(jià)值。

Nips 評(píng)分是臨床用于評(píng)估嬰兒、幼兒或語(yǔ)言功能不佳的兒童疼痛程度的工具，通過(guò)其面部表情、肢體活動(dòng)等來(lái)進(jìn)行疼痛的評(píng)估，在臨床新生兒疼痛管理中應(yīng)用廣泛[20]。本研究結(jié)果顯示，重癥感染患兒治療前和治療后Nips 評(píng)分均高于輕癥感染患兒，提示NPM 疼痛程度與病情程度關(guān)系密切，分析原因可能與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度有關(guān)。ROC 曲線顯示，Nips 評(píng)分在NPM 病情中具有較好的價(jià)值。因考慮到患兒的治療存在個(gè)體差異，因而治療前的指標(biāo)水平對(duì)NPM預(yù)后評(píng)估價(jià)值有限。本研究結(jié)果顯示，治療后，預(yù)后良好組患兒的Nips 評(píng)分、降鈣素原、CRP 水平及腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于預(yù)后不良組，提示上述4 項(xiàng)指標(biāo)與病情的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。ROC 曲線分析顯示，4 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)靈敏度高于單獨(dú)檢測(cè)，提示Nips評(píng)分、降鈣素原、CRP 及腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NPM 患兒預(yù)后具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究結(jié)果還顯示，70 例NPM 患兒經(jīng)血液病原菌檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)26 株菌株，菌株培養(yǎng)率較低，因而目前臨床醫(yī)師常以經(jīng)驗(yàn)性藥物治療為主。菌株檢出以大腸埃希菌檢出率最高，與李晶等[21]的研究相似，可能與母體傳播有關(guān)，藥敏結(jié)果顯示大腸埃希菌對(duì)左氧諾氟沙星、亞胺培南、阿米卡星等藥物耐藥率較低，因而大腸埃希菌感染的患兒可采用以上抗菌藥物進(jìn)行治療。長(zhǎng)期使用抗菌藥物對(duì)新生兒腸道菌群的建立有礙且易引發(fā)耐藥性，增加后續(xù)治療難度，因此臨床醫(yī)師在對(duì)NPM 患兒進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)及病原菌檢測(cè)來(lái)制定治療方案，以最大程度緩解患兒臨床癥狀，控制病情發(fā)展，改善患兒預(yù)后。

綜上所述，Nips 評(píng)分、血清CRP、降鈣素原水平、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)均具有評(píng)估NPM 患兒病情程度及預(yù)后的價(jià)值，4 項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度較高，可輔助臨床篩查。