乳腺癌新輔助化療后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)病理完全緩解的預(yù)測因素及預(yù)后分析

徐琴 袁軍 錢萍 袁琳娜 馬禎一 張自然

[摘要]?目的?探討乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant?chemotherapy，NAC）后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)病理完全緩解（pathological?complete?response，pCR）相關(guān)的臨床病理因素，并對術(shù)后生存情況進(jìn)行分析。方法?收集在嘉興市中醫(yī)醫(yī)院、嘉興市婦幼保健院、嘉興市第一醫(yī)院就診的116例伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，通過單因素分析患者的臨床病理因素與乳腺癌NAC后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR的關(guān)系，應(yīng)用二元Logistic回歸分析其獨立預(yù)測因素。采用Kaplan-Meier生存曲線分析腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR和non-pCR的術(shù)后無病生存率和總生存率。結(jié)果?116例患者中，有52例NAC后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達(dá)到pCR，占比44.83%。單因素分析顯示，通過比較pCR和non-pCR，發(fā)現(xiàn)年齡、脈管浸潤、乳腺原發(fā)腫瘤pCR、NAC前后Ki67差值、NAC方案、NAC治療效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示年齡、脈管浸潤、乳腺原發(fā)腫瘤pCR是腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR的獨立預(yù)測因素（P<0.05）。腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR與non-pCR患者術(shù)后5年無病生存率（80.40%?vs.?54.60%）和總生存率（90.4%?vs.?70.10%）（P<0.05）。結(jié)論?部分伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者在NAC后淋巴結(jié)能夠達(dá)到pCR。分析臨床病理因素與NAC后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)NAC后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR與年齡≤50歲、無脈管浸潤、乳腺原發(fā)腫瘤pCR有關(guān)。同時發(fā)現(xiàn)，腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR較non-pCR的患者預(yù)后更好。

[關(guān)鍵詞]?乳腺癌；新輔助化療；腋窩淋巴結(jié)；病理完全緩解

[中圖分類號]?R655????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.007

Predictors?and?prognostic?analysis?of?pathological?complete?response?of?axillary?metastatic?lymph?nodes?after?neoadjuvant?chemotherapy?in?breast?cancer

XU?Qin1，?YUAN?Jun2，?QIAN?Ping1，?YUAN?Linna3，?MA?Zhenyi1，?ZHANG?Ziran4

1.Department?of?Pathology，?Jiaxing?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine?affiliated?to?Zhejiang?Chinese?Medicine?University，?Jiaxing?314000，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Pathology，?Jiaxing?Maternity?and?Child?Health?Care?Hospital，?Jiaxing?314000，?Zhejiang，?China;?3.Department?of?Pathology，?The?First?Hospital?of?Jiaxing，?Jiaxing?314000，?Zhejiang，?China;?4.Department?of?Breast?Diseases，?Jiaxing?Maternity?and?Child?Health?Care?Hospital，?Jiaxing?314000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?clinicopathological?factors?associated?with?pathological?complete?response?（pCR）?of?axillary?metastatic?lymph?nodes?in?breast?cancer?patients?after?neoadjuvant?chemotherapy?（NAC），?and?to?analyze?the?postoperative?survival.?Methods?A?total?of?116?patients?with?breast?cancer?with?axillary?lymph?node?metastasis?were?collected?from?Jiaxing?Hospital?of?TCM，?Jiaxing?Maternity?and?Child?Health?Care?Hospital?and?The?First?Hospital?of?Jiaxing.?Univariate?analysis?was?used?to?analyze?the?relationship?between?clinicopathological?factors?and?the?pCR?of?axillary?lymph?node?metastasis?in?breast?cancer?after?NAC.?Binary?Logistic?regression?was?used?to?analyze?the?independent?predictors?of?the?pCR?of?axillary?lymph?node?metastasis?in?breast?cancer?after?NAC.?Kaplan-Meier?survival?curve?was?used?to?analyze?the?disease-free?survival?rate?and?overall?survival?rate?of?patients?with?and?non-pCR?of?axillary?metastatic?lymph?nodes.?Results?Among?116?patients，?52?cases?of?axillary?metastatic?lymph?nodes?achieved?pCR?after?NAC，?accounting?for?44.83%.?Univariate?analysis?showed?that?age，?vascular?invasion，?pCR?of?primary?breast?tumor，?the?difference?of?Ki67?before?and?after?NAC，?NAC?regimen，?and?the?efficacy?of?NAC?were?statistically?significant?between?breast?cancer?patients?with?pCR?and?those?non-pCR?（P<0.05）.?Binary?Logistic?regression?analysis?showed?that?age，?vascular?invasion?and?pCR?of?primary?breast?tumor?were?independent?predictors?of?pCR?of?axillary?metastatic?lymph?nodes?（P<0.05）.?The?5-year?disease-free?survival?rate?（80.40%?vs.?54.60%）?and?overall?survival?rate?（90.4%?vs.?70.10%）?of?patients?with?pCR?and?non-pCR?of?axillary?metastatic?lymph?nodes?were?compared.?Conclusion?Some?breast?cancer?patients?with?axillary?lymph?node?metastasis?can?reach?pCR?in?lymph?nodes?after?NAC.?Analyzing?the?correlation?between?clinical?pathological?factors?and?pCR?of?axillary?metastatic?lymph?nodes?after?NAC，?it?was?found?that?pCR?of?axillary?metastatic?lymph?nodes?after?NAC?is?related?to?age?≤?50?years?old，?no?vascular?infiltration，?and?primary?breast?tumor?pCR.?At?the?same?time，?it?was?found?that?patients?with?axillary?metastatic?lymph?node?pCR?had?a?better?prognosis?than?those?with?non-pCR.

[Key?words]?Breast?cancer;?Neoadjuvant?chemotherapy;?Axillary?lymph?node;?Pathological?complete?response

對于伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant?chemotherapy，NAC）已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)的治療模式[1]。通過NAC可使乳腺原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶縮小甚至消退，可以更加準(zhǔn)確地了解患者對化療藥物的敏感性，并根據(jù)化療的效果明確后續(xù)綜合治療方案。目前，對于NAC前伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，在NAC結(jié)束后常規(guī)會進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary?lymph?node?dissection，ALND）。針對伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，ALND在最大程度上降低了腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的同時也給臨床醫(yī)生提供了最準(zhǔn)確的腋窩淋巴結(jié)病理分期。但ALND有相當(dāng)風(fēng)險的并發(fā)癥，如上肢淋巴水腫、上肢活動受限等。乳腺癌患者伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，通過NAC后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可達(dá)到病理完全緩解（pathological?complete?response，pCR）的患者接近40%～50%[2]。隨著NAC后患者腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達(dá)到pCR，再繼續(xù)進(jìn)行ALND，不僅會增加并發(fā)癥發(fā)生率，也會使住院時間延長，醫(yī)療費用增加。前哨淋巴結(jié)活檢可以作為NAC后評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的一種替代手術(shù)方案[3]。

本研究旨在探索與腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR相關(guān)的臨床病理因素及評估腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR患者的預(yù)后生存情況，為將來在特定患者中避免ALND提供循證依據(jù)。

1??資料與方法

1.1??研究對象

本研究回顧性分析2013年11月1日至2022年10月30日嘉興市中醫(yī)醫(yī)院、嘉興市婦幼保健院、嘉興市第一醫(yī)院收治的116例乳腺癌（cT1～4N+M0）患者，年齡29～74歲，平均（51.87±9.04）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①乳腺原發(fā)腫瘤經(jīng)空芯針或者粗針穿刺明確為浸潤性乳腺癌的女性患者；②腋窩淋巴結(jié)腫大可觸及或彩超可探及并經(jīng)穿刺活檢明確為乳腺癌轉(zhuǎn)移；③NAC前未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④均進(jìn)行NAC，治療周期完成后繼續(xù)行根治性手術(shù)；⑤臨床病歷數(shù)據(jù)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①NAC前查體或者彩超探及鎖骨上淋巴結(jié)腫大；②既往乳腺癌病史或伴發(fā)其他惡性腫瘤；③NAC過程中發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④無法耐受NAC，終止治療。化療方案參考當(dāng)年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)和中國臨床腫瘤學(xué)會發(fā)布的乳腺癌臨床實踐指南，結(jié)合患者自身情況制定。NAC的臨床反應(yīng)在每2個化療周期后通過查體和彩超評估。在NAC完成后30d內(nèi)實施乳房全切或保乳手術(shù)，腋窩淋巴結(jié)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)ALND。術(shù)后患者均接受了包括放療、輔助系統(tǒng)治療在內(nèi)的臨床常規(guī)、符合指南的治療方案。

1.2??方法

根據(jù)患者NAC后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是否達(dá)到pCR分為pCR組（52例）和non-pCR組（64例）。收集臨床病理因素信息包括：患者手術(shù)時的年齡、手術(shù)時間、Ki67、人表皮生長因子受體-2（human?epidermal?growth?factor?receptor?2，HER-2）表達(dá)、雌激素受體（estrogen?receptor，ER）表達(dá)、孕激素受體（progesterone?receptor，PR）表達(dá)、分子分型、NAC前后Ki67差值、NAC方案、NAC治療效果、月經(jīng)狀態(tài)、體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）、乳腺原發(fā)腫瘤pCR、乳腺病灶分布、腫瘤直徑、組織學(xué)分級、脈管浸潤。對所收集資料進(jìn)行回顧性分析，以篩選出腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR的獨立預(yù)測因素。

1.3??NAC臨床治療效果評估

乳腺原發(fā)腫瘤臨床治療效果根據(jù)實體瘤治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1版）進(jìn)行評估，結(jié)果分為4種：完全緩解（complete?response，CR）為乳腺中沒有可觸及的病灶；部分緩解（partial?response，PR）為病灶的大小至少減少30%；疾病進(jìn)展（progressive?disease，PD）為病灶大小增加20%；當(dāng)既不符合PR也不符合PD標(biāo)準(zhǔn)時，則表示疾病穩(wěn)定（stable?disease，SD）。

1.4??病理免疫組化指標(biāo)

根據(jù)ER、PR、HER-2和Ki67表達(dá)，將分子亞型分為Luminal?A/Luminal?B（HER-2陰性）、HER-2陽性、三陰性乳腺癌。乳腺原發(fā)腫瘤pCR定義為乳腺原發(fā)腫瘤處無浸潤性癌成分。腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的pCR定義為腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)經(jīng)病理檢測未見癌殘留。

1.5??術(shù)后隨訪

所有入組患者術(shù)后均進(jìn)行門診或電話隨訪，術(shù)后前2年每3個月進(jìn)行1次門診彩超復(fù)查。隨訪至2022年11月30日或患者死亡。觀察終點為無病生存時間（disease?free?survival，DFS）及總生存時間（overall?survival，OS）。DFS為術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、其他原發(fā)性惡性腫瘤或最后一次隨訪時間，OS為術(shù)后至死亡的時間或最后一次隨訪時間。

1.6??統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS?26.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，采用Graphpad?Prism8.0軟件繪制圖形。單因素分析中計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述。采用χ2檢驗比較臨床病理因素與NAC后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)狀態(tài)的關(guān)系。其中有序等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗。計量資料首先考察其正態(tài)性。如服從正態(tài)分布，選擇獨立樣本t檢驗，并以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表式；如不服從正態(tài)分布，選擇兩個獨立樣本的非參數(shù)檢驗，并選擇中位數(shù)（四分位數(shù)）的表達(dá)形式。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行二元Logistic回歸分析以發(fā)現(xiàn)NAC后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)狀態(tài)的獨立預(yù)測因素。采用生存分析中Kaplan-Meier法估計DFS和OS，組間比較用Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR預(yù)測因素的單因素分析

入組116例患者中，腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR組有52例，腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)non-pCR組有64例。入組患者臨床病理因素中的BMI、月經(jīng)狀態(tài)、組織學(xué)分級、病灶個數(shù)、腫瘤直徑、Ki67指數(shù)、分子分型與腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR分組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；而年齡、脈管浸潤、乳腺原發(fā)腫瘤pCR、NAC前后Ki67差值、NAC方案、NAC治療效果與腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR分組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2??腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pPCR可疑預(yù)測因素二元Logistic回歸分析

基于以上單因素篩查發(fā)現(xiàn)的可疑預(yù)測因素，繼續(xù)進(jìn)行二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，NAC前后Ki67差值、化療方案、化療治療效果不是腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pPCR的獨立預(yù)測因素（P>0.05）；≤50歲、無脈管浸潤、乳腺原發(fā)腫瘤pCR是腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pPCR的獨立預(yù)測因素（P<0.05）。見表2。

2.3??腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pPCR分組患者DFS和OS比較

到隨訪截至?xí)r116例患者中，腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pPCR患者中，6例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中4例隨訪期間死亡；腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)non-pCR患者中，21例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中1例原發(fā)胃癌，15例隨訪期間死亡；其余隨訪患者目前均存活。DFS和OS為2～101個月，DFS中位隨訪時間28.5個月，OS中位隨訪時間32.5個月。腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR與non-pCR患者術(shù)后5年DFS率（80.40%?vs.?54.60%）和OS率（90.4%?vs.?70.10%）比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見圖1。

3??討論

伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者在NAC后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達(dá)到PCR再繼續(xù)進(jìn)行ALND的必要性日益受到質(zhì)疑。不過，術(shù)前準(zhǔn)確評估NAC后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)狀態(tài)也并非易事。在本研究的研究中腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在NAC后獲得pCR率為44.83%，與相關(guān)研究的結(jié)果相似[2]。本研究發(fā)現(xiàn)乳腺原發(fā)腫瘤pCR與腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR密切相關(guān)。二元Logistic回歸分析表明乳腺原發(fā)腫瘤pCR是腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR的獨立預(yù)測因素。乳腺原發(fā)腫瘤pCR伴腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR是乳腺原發(fā)腫瘤non-pCR的4.949倍（P=0.009，95%CI：1.479～16.559）。Samiei等[4]研究發(fā)現(xiàn)在cN1患者中經(jīng)過NAC后乳腺原發(fā)腫瘤pCR組中有45%的患者腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達(dá)到pCR，乳腺原發(fā)腫瘤non-pCR組中僅有9.4%腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達(dá)到pCR。腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR也與乳腺癌分子分型相關(guān)，研究表明Luminal?A/Luminal?B（HER-2陰性）乳腺癌腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR率低于三陰性乳腺癌和HER-2陽性乳腺癌[5]。

Iwamoto等[6]在研究中也證實ER陰性的患者NAC后更容易實現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)pCR。在本研究中發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌NAC后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR率為46.67%，HER-2陽性乳腺癌NAC后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR率為50%，Luminal?A/?Luminal?B（HER-2陰性）乳腺癌NAC后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR率僅為38.64%。Luminal型乳腺癌的腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR率要低于其他亞型，這與Luminal型乳腺癌ER誘導(dǎo)的增值效應(yīng)有關(guān)[7]。但分子分型在單因素分析中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與本研究收集的病例數(shù)較少、分組差異等因素存在一定的關(guān)聯(lián)。本研究發(fā)現(xiàn)，≤50歲患者獲得腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR是>50歲患者的3.262倍（95%CI：1.174～9.062，P=0.023），因為年輕患者對化療毒不良反應(yīng)有更強的耐受力，會采用足夠的化療劑量，能順利完成NAC治療有一定的關(guān)系。

在本研究中還發(fā)現(xiàn)NAC后無脈管浸潤是腋窩淋巴結(jié)pCR的獨立預(yù)測因素，NAC后無脈管浸潤獲得腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR是有脈管浸潤的6.940倍（95%CI：2.441～19.732，P<0.001）。腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)能否能達(dá)到pCR，與患者的預(yù)后生存具有一定的相關(guān)性，腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達(dá)到pCR的患者術(shù)后DFS和OS明顯延長[8-9]。在本研究中腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR較non-pCR患者預(yù)后生存更好。

ALND作為伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者NAC后標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療方法，然而有研究表明，NAC后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達(dá)到pCR的乳腺癌患者，其DFS和OS都無法從ALND中獲益，ALND也會導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的概率升高[10-11]。這表明，NAC后腋窩病理分期應(yīng)作為一種診斷工具，而不是作為提高生存率的治療措施，即伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者在NAC后常規(guī)進(jìn)行ALND，對部分腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達(dá)到pCR的乳腺癌患者存在過度治療的問題。隨著NAC方案的逐步完善，腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR率的提高，將會進(jìn)一步改善患者的預(yù)后，同時腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR的患者可以選擇避免ALND[12-14]。本研究認(rèn)為需要建立可靠的術(shù)前腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)評估模型，結(jié)合與腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)pCR相關(guān)的臨床病理因素評估腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達(dá)到pCR的概率[15]。本研究的研究也有一定的局限性，本研究是小樣本的回顧性分析，收集的病例數(shù)較少，后續(xù)還需要納入更多的病例數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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