參芪扶正注射液輔助卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效

劉晶晶，易良杰

作者單位：516000 廣東省惠州市，廣州中醫(yī)藥大學(xué)惠州醫(yī)院腫瘤科

肺癌是全球發(fā)病率排名第二、死亡率排名第一的惡性腫瘤［1］，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是常見的肺癌類型，約占肺癌患者的85%［2］，由于其高侵襲性和缺乏有效的早期篩查標(biāo)志物，70%的NSCLC患者確診時(shí)已處于晚期［3］?？ㄈ鹄閱慰棺鳛橐环N程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）抑制劑，其聯(lián)合化療能有效改善中晚期NSCLC患者免疫功能，降低其血清腫瘤標(biāo)志物水平，且近期治療效果確切［4］。中醫(yī)學(xué)對腫瘤有獨(dú)特的認(rèn)識和治療優(yōu)勢，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤為正氣虛弱、邪毒趁虛而入所致，治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)扶正祛邪［5］。參芪扶正注射液是一種純中藥注射制劑，其主要成分為黨參和黃芪，具有健脾益氣功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，參芪扶正注射液可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，減輕化療相關(guān)血細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)等毒副作用，在腫瘤輔助治療中具有重要作用［6］，但其較少用于PD-1抑制劑聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的輔助治療。鑒于此，本研究旨在觀察參芪扶正注射液輔助卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021年4月—2023年4月廣州中醫(yī)藥大學(xué)惠州醫(yī)院收治的96例晚期NSCLC患者為研究對象，均經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）TNM分期為ⅢB～Ⅳ期；（2）近6個(gè)月內(nèi)未接受抗腫瘤治療；（3）至少有一處可評價(jià)臨床療效的病灶；（4）東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cancer Cooperation Group，ECOG）評分0～2分；（5）未伴有表皮生長因子受體基因突變或間變性淋巴瘤激酶基因融合者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他類型肺癌者；（2）原發(fā)腦腫瘤或中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移瘤者；（3）嚴(yán)重感染、無法控制的高血壓和糖尿病及嚴(yán)重心臟病者；（4）妊娠期或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組48例。兩組患者年齡、性別、病理類型、TNM分期、胸腔積液發(fā)生率、肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率及ECOG評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究獲得廣州中醫(yī)藥大學(xué)惠州醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治療方法

1.2.1 對照組

對照組患者采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療，具體如下：注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20190027）200 mg靜脈滴注，每3周1次，21 d為1個(gè)周期，連續(xù)治療4個(gè)周期?；熞痪€方案：第1天給予注射用培美曲塞二鈉（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20060672）500 mg/m2靜脈滴注，第1、2天均給予卡鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20010743）75 mg/m2靜脈滴注。

1.2.2 觀察組

觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上接受參芪扶正注射液輔助治療，具體如下：參芪扶正注射液（麗珠集團(tuán)利民制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z19990065）250 ml靜脈滴注，1次/d，化療前3 d開始使用，與化療一線方案同步結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 主要觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：治療后參考《實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版》［7］評價(jià)兩組患者臨床療效，完全緩解：全部癌灶直徑縮小至10 mm以內(nèi)；部分緩解：全部癌灶直徑縮小＞30%；疾病穩(wěn)定：介于完全緩解和部分緩解之間；疾病進(jìn)展：全部癌灶直徑增大＞20%或出現(xiàn)一個(gè)或以上新發(fā)病灶。疾病控制率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)，客觀緩解率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)。（2）Ⅲ～Ⅳ級毒副作用：參考《抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO標(biāo)準(zhǔn)）》評價(jià)兩組患者Ⅲ～Ⅳ級毒副作用發(fā)生情況［8］，毒副作用主要包括貧血、惡心、嘔吐、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）、脫發(fā)等。

1.3.2 次要觀察指標(biāo)

（1）T淋巴細(xì)胞亞群：治療前后分別采集兩組患者靜脈血2 ml并置于肝素抗凝試管中混勻，加入CD45-FITC/CD4-RD1/CD8-ECD/CD3-PC5（美國BD公司生產(chǎn)）10 μl，避光室溫靜置30 min，加入氯化銨2 ml溶血15 min，采用DxFlEX流式細(xì)胞儀（美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)）檢測CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比。（2）血清細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、趨化因子CXCL12水平：治療前后分別采集兩組患者靜脈血3 ml并注入干燥試管中，室溫靜置，待血液凝固后取上層液并離心（3 000 r/min，離心半徑10 cm，離心時(shí)間5 min），留取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清CYFRA21-1、趨化因子CXCL12水平，其中CYFRA21-1試劑盒購自武漢吉立德生物科技有限公司、趨化因子CXCL12試劑盒購自上海臻科生物科技有限公司，所用儀器為SPECTROstar Nano酶標(biāo)儀（德國BMG LABTECH公司生產(chǎn)）。（3）生活質(zhì)量：治療前后分別采用中文版肺癌患者生活質(zhì)量測定量表（Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung Cancer，F(xiàn)ACT-L）［9］評估兩組患者生活質(zhì)量，該量表包括生理、社會(huì)/家庭、與醫(yī)生關(guān)系、情感、功能、附加關(guān)注6個(gè)維度共44個(gè)條目，總分144分，得分越高提示患者生活質(zhì)量越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組患者疾病控制率為81.2%（39/48）、客觀緩解率為62.5%（30/48），分別高于對照組的41.7%（20/48）、31.2%（15/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為15.875、9.412，P值分別為＜0.001、0.002），見表2。

表2 兩組患者臨床療效〔n（%）〕Table 2 Clinical efficacy of the two groups

2.2 Ⅲ～Ⅳ級毒副作用

觀察組患者Ⅲ～Ⅳ級毒副作用發(fā)生率為2 5.0%（12/48），低于對照組的45.8%（22/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.554，P=0.033），見表3。

表3 兩組患者Ⅲ～Ⅳ級毒副作用發(fā)生情況〔n（%）〕Table 3 Incidence of toxic and side effects of grade Ⅲ-Ⅳ of the two groups

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群

治療前，兩組患者CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、C D8+T 淋巴細(xì)胞百分比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CD8+T淋巴細(xì)胞百分比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比分別高于本組治療前，且觀察組患者高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s，%）Table 4 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s，%）Table 4 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05。

CD3組別 例數(shù)+ T淋巴細(xì)胞百分比 CD4+ T淋巴細(xì)胞百分比 CD8+ T淋巴細(xì)胞百分比治療前治療后 治療前治療后治療前治療后對照組 48 59.3±6.8 63.2±10.1a 25.1±3.6 28.2±4.5a 26.3±3.9 27.2±4.5觀察組 48 59.4±7.0 65.9±12.5a 25.4±3.9 30.1±5.1a 26.8±3.3 27.2±4.5 t值0.0712.0830.3922.1150.6780.223 P值0.9440.0400.6960.0370.4990.824

2.4 血清CYFRA21-1、趨化因子CXCL12水平及中文版FACT-L評分

治療前，兩組患者血清CYFRA21-1、趨化因子CXCL12水平及中文版F A C T-L 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CYFRA21-1、趨化因子CXCL12水平及中文版FACT-L評分分別低于本組治療前，且觀察組患者低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后血清CYFRA21-1、趨化因子CXCL12水平及中文版FACT-L評分比較（±s）Table 5 Comparison of serum CYFRA21-1，chemokine CXCL12 levels and Chinese version FACT-L scores between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清CYFRA21-1、趨化因子CXCL12水平及中文版FACT-L評分比較（±s）Table 5 Comparison of serum CYFRA21-1，chemokine CXCL12 levels and Chinese version FACT-L scores between the two groups before and after treatment

注：CYFRA21-1=細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1，F(xiàn)ACT-L=肺癌患者生活質(zhì)量測定量表；a表示與本組治療前比較，P＜0.05。

中文版FACT-L評分（分）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組 48 20.4±5.2 12.0±2.8a 10.4±2.6 5.1±1.8a 76.2±10.6 50.2±6.4a觀察組 48 20.7±5.0 9.4±2.2a10.6±2.2 3.0±1.0a 75.9±11.2 45.1±4.4a t值0.2885.0590.4077.0660.1264.558 P值0.774＜0.0010.685＜0.0010.900＜0.001組別 例數(shù)CYFRA21-1（μg/L）趨化因子CXCL12（mg/L）

3 討論

PD-1抑制劑可直接或間接地促使T淋巴細(xì)胞活化、增殖，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤、抑制腫瘤進(jìn)展能力，研究表明，與單獨(dú)化療相比，PD-1抑制劑一線或二線單獨(dú)治療及聯(lián)合化療均可提高晚期NSCLC患者的生存率［10］。卡瑞利珠單抗是一種PD-1抑制劑，于2019年5月在我國首次獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，之后其在各種癌癥治療中得到廣泛應(yīng)用，其聯(lián)合卡鉑和培美曲塞或卡鉑和紫杉醇已先后被批準(zhǔn)作為晚期NSCLC治療的新標(biāo)準(zhǔn)［11］。盡管PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的效果良好，但部分患者治療反應(yīng)性低下，此外藥物相關(guān)毒性作用也影響其治療效果和治療進(jìn)程［12］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，NSCLC屬于“肺積”“咳嗽”“息賁”“喘息”“痰飲”“胸痛”“勞咳”等范疇，《雜病源注犀燭·積聚癥瘕痃癖痞源流》中記載：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰為食為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結(jié)成形而有塊。”《醫(yī)宗必讀·積聚篇》亦云：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！笨梢娬撌荖SCLC的發(fā)病基礎(chǔ)，正氣不足，臟腑氣血陰陽失衡，邪氣乘虛而入，留滯阻于胸中，阻遏肺氣，肺失宣降，津液輸布不利，導(dǎo)致津聚為痰，痰瘀互結(jié)形成腫塊，腫塊久積醞毒，終成毒瘤。另外，正氣虛還可導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低、抗癌能力下降，加速癌細(xì)胞擴(kuò)散。李愛杰等［13］研究結(jié)果顯示，NSCLC患者外周血CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞水平均明顯下降，且與患者預(yù)后不良有關(guān)。因此，扶持正氣、去除邪氣有助于調(diào)節(jié)NSCLC患者內(nèi)環(huán)境，提高機(jī)體抗病能力，增強(qiáng)患者體質(zhì)和免疫功能，進(jìn)而增強(qiáng)患者抗腫瘤能力。

參芪扶正注射液是一種補(bǔ)氣的中成藥，其可治療肺脾氣虛導(dǎo)致的神疲乏力、少氣懶言、自汗眩暈，臨床主要用于癌癥的輔助治療。研究顯示，參芪扶正注射液聯(lián)合培美曲塞鈉、順鉑可降低晚期肺癌患者腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平，減輕其化療毒副作用，進(jìn)而延長其生存時(shí)間［14］；參芪扶正注射液聯(lián)合化療可改善中晚期胃癌患者免疫功能［15］。本研究采用參芪扶正注射液輔助卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示，觀察組患者疾病控制率、客觀緩解率分別高于對照組，Ⅲ～Ⅳ級毒副作用發(fā)生率低于對照組；治療后，兩組患者CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比分別高于本組治療前，且觀察組患者高于對照組，提示參芪扶正注射液輔助卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療可提高晚期NSCLC患者的臨床療效，降低其毒副作用發(fā)生率，改善其免疫功能。分析原因?yàn)椋簠④畏稣⑸湟嚎梢种茞盒阅[瘤細(xì)胞增殖［16］，促進(jìn)半胱氨酸蛋白酶3、半胱氨酸蛋白酶9等腫瘤細(xì)胞凋亡基因表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［17］，下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移［18］，因此在晚期NSCLC治療中增加參芪扶正注射液可增強(qiáng)免疫治療以及化療藥物的抗腫瘤作用，其協(xié)同免疫和化療藥物可增強(qiáng)抗腫瘤作用、減輕毒副作用［19］。

CYFRA21-1是在肺組織中豐富表達(dá)的細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，在惡性上皮細(xì)胞中蛋白酶被激活可加速細(xì)胞降解，使大量細(xì)胞角蛋白片段釋放入血，故血清CYFRA21-1水平被作為診斷肺癌［20］及預(yù)測肺癌患者免疫治療反應(yīng)性的標(biāo)志物［21］。趨化因子CXCL12又稱為基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1，其與受體趨化因子CXCR4結(jié)合可上調(diào)β-catenin和過氧化物酶體增殖激活受體表達(dá)水平，促使上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)肺癌細(xì)胞侵襲性［22］；此外，其還可介導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)NSCLC進(jìn)展［23］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清CYFRA21-1、趨化因子CXCL12水平分別低于本組治療前，且觀察組低于對照組，提示參芪扶正注射液輔助卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療可降低晚期NSCLC患者腫瘤標(biāo)志物水平。本研究結(jié)果還顯示，治療后，兩組患者中文版FACT-L評分分別低于本組治療前，且觀察組患者低于對照組，提示參芪扶正注射液輔助卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療可提高晚期NSCLC患者生活質(zhì)量，分析原因可能與患者臨床療效提高、毒副作用減少有關(guān)。

4 結(jié)論

綜上所述，參芪扶正注射液輔助卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療可提高晚期NSCLC患者臨床療效，減少Ⅲ～Ⅳ級毒副作用，改善患者免疫功能和生活質(zhì)量，降低患者腫瘤標(biāo)志物水平。但本研究為單中心研究、樣本量較小、觀察時(shí)間較短，故所得結(jié)論仍有待多中心、大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：劉晶晶進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；易良杰負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。